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真菌性角膜炎

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就診指南

• 相關(guān)癥狀： 　　1.起病緩慢，病程長，常在傷后數(shù)天內(nèi)出現(xiàn)角膜潰瘍，病程可持續(xù)達(dá)2～3個月，刺激癥狀較輕。 　　2.角膜潰瘍因致病菌種不同，其形態(tài)不一致，早期潰瘍?yōu)闇\在性，表層有點(diǎn)狀結(jié)節(jié)樣浸潤，呈灰白色或乳白色混濁;形狀不規(guī)則，表面粗糙不平，有干性感，與健康角膜界限清楚，壞死組織無粘性，易取掉，深在型潰瘍，除自覺癥狀較重外，表現(xiàn)形似“匐行性角膜潰瘍”，潰瘍面平而粗糙，呈“舌苔”或“牙膏”狀，高起于角膜表面，基質(zhì)有菌絲繁殖，浸潤較為致密，因菌絲伸入潰瘍四周而形成偽足，或在潰瘍外圍呈現(xiàn)出所謂“衛(wèi)星”病灶，有時在潰瘍邊界處可出現(xiàn)淺溝，在潰瘍向深部發(fā)展時，壞死組織脫落，角膜穿孔，或出現(xiàn)“露水”現(xiàn)象，可推測前房已消失，有時在壞死的角膜中，夾雜有虹膜組織，表示潰瘍已穿孔，相對于細(xì)菌感染性角膜炎，真菌性角膜炎發(fā)病和進(jìn)展緩慢，早期的臨床特征多表現(xiàn)為角膜上相對靜止的病灶，但目前臨床上濫用抗生素，抗病毒及糖皮質(zhì)激素類藥物后，典型病程的真菌性角膜炎已少見，而常見到的真菌性角膜炎的浸潤，潰瘍發(fā)展已較快，有的1周內(nèi)可感染到全角膜，所以不能以病程作為一個主要臨床指標(biāo)來判斷是否為真菌感染。 　　真菌性角膜炎典型的角膜病變有： 　　(1)菌絲苔被 　　表現(xiàn)為角膜感染病灶呈灰白色輕度隆起，外觀干燥，無光澤，有的為羊脂狀，與下方炎癥組織粘連緊密。 　　(2)偽足 　　在感染角膜病灶周圍有偽足，像樹枝狀浸潤。 　　(3)衛(wèi)星灶 　　為角膜大感染灶周圍，出現(xiàn)與病灶之間沒有聯(lián)系的小的圓形感染灶。 　　(4)免疫環(huán) 　　常表現(xiàn)為感染灶周圍的環(huán)形浸潤，此環(huán)與感染灶之間有一模糊的透明帶。 　　(5)內(nèi)皮斑 　　約有50%患者可見到角膜內(nèi)皮面有圓形塊狀斑，常見于病灶下方或周圍。 　　(6)前房積膿 　　判斷角膜感染深度的一個重要指標(biāo)，有前房積膿時說明感染已達(dá)角膜基質(zhì)層，有的甚至是部分菌絲已穿透后彈力層，前房的膿液在角膜穿孔前，只有15%～30%膿中有菌絲，大部分為反應(yīng)性積膿，當(dāng)出現(xiàn)角膜穿孔，前房膿液中高達(dá)90%有真菌菌絲存在，早期積膿呈白色，發(fā)展至嚴(yán)重階段時，則呈淡黃色，質(zhì)地粘稠不易移動，很難分清潰瘍，膿腫或積膿，膿液內(nèi)常含真菌，角膜后沉降物常為棕灰色粉沫狀，顆粒狀或淡黃色漿糊狀 　　根據(jù)對不同感染真菌性動物模型的研究，不同感染真菌在角膜的感染方式不同，也存在不同的臨床表現(xiàn)，如白色念珠菌性角膜炎早期顯示淺層角膜病變，輕度隆起，病情發(fā)展緩慢，病變區(qū)呈灰白色，可見偽足和衛(wèi)星灶，病變周圍有明顯的細(xì)胞浸潤，鐮刀菌性角膜炎顯示毛玻璃樣增厚，呈現(xiàn)表面隆起的干燥的灰白色病灶，病灶周圍浸潤不明顯，曲霉菌性角膜炎時角膜病灶顯示徽章樣改變，周邊病變濃密而中央稍淡，病情發(fā)展迅速，3天時即出現(xiàn)前房積膿。
• 發(fā)病部位： 眼
• 相關(guān)疾?。?/span> 真菌性角膜炎可以并發(fā)哪些疾??？ 一般進(jìn)行手術(shù)后會出現(xiàn)并發(fā)癥，如 細(xì)菌性角膜潰瘍、前房出血、感染復(fù)發(fā)等。眼內(nèi)炎、青光眼以至眼球萎縮。
• 多發(fā)檢查： 真菌性角膜炎應(yīng)該做哪些檢查？ 診斷比較困難，必須與細(xì)菌性角膜潰瘍進(jìn)行鑒別。有農(nóng)業(yè)性眼外傷史，典型的臨床表現(xiàn)，是診斷的主要依據(jù)。再者，疑為真菌感染時，應(yīng)作角膜病變處刮片。將取下的壞死組織放于玻片上，滴5%氫氧化鉀一滴，覆蓋破片，立即鏡檢，尋找真菌菌絲。有條件時應(yīng)進(jìn)行真菌培養(yǎng)。 1.刮片檢查 (1)取材：表面麻醉(最好應(yīng)用0.5%丙氧苯卡因，因該藥較其他表面麻醉劑的抑菌作用輕)后，用圓刃刀片從病灶深部或邊緣刮取組織。 (2)染色法：常用的方法有革蘭染色法、Giemsa染色法及KOH濕片法，有時也可采用特殊真菌染色法(Gomori mefhenamine)，其染色的陽性率分別為55%、66%、33%及85%。革蘭染色最為簡單，真菌呈革蘭陽性(深紫色)，其他組織為陰性(紅色)。KOH濕片法是利用KOH溶解刮片中的非真菌雜質(zhì)而顯示菌絲，有報道同時加入亮綠、甲綠或墨水染色(10%氫氧化鉀和墨汁以9∶1的比率混合而成的混合液)能增加對比度，光鏡下可見真菌細(xì)胞壁有墨水或綠色小顆粒附著，而膠原纖維及炎性細(xì)胞則未著染，對比強(qiáng)烈，容易識別。缺點(diǎn)為易出現(xiàn)假陽性或假陰性。最近有人采用caleofluor-white染色(CFW染色)，此染色劑能與真菌細(xì)胞壁的殼多糖和纖維素緊密結(jié)合，在熒光顯微鏡下真菌顯示強(qiáng)烈的深綠色。 2.真菌培養(yǎng) 刮片檢查簡單而迅速，但只能確定是真菌，而不能鑒別真菌菌種及進(jìn)行藥敏試驗(yàn)，因此，還必須進(jìn)行真菌培養(yǎng)。常用的培養(yǎng)方法及培養(yǎng)溫度如下。 (1)血瓊脂(blood agar)，25℃及37℃下培養(yǎng)。 (2)sabouraud葡萄糖瓊脂，25℃及37℃下培養(yǎng)。 (3)馬鈴薯葡萄糖瓊脂，25℃及37℃下培養(yǎng)。 多數(shù)酵母菌易在血瓊脂中生長，絲狀菌易在sabouraud瓊脂和馬鈴薯葡萄糖瓊脂生長(注意鐮刀菌在37℃時，2～3天即可生長，而其他真菌在37℃時，則需要1周以上時間才能生長)。 3.聚合酶鏈反應(yīng)技術(shù)(polymerase chain reaction，PCR) 國外已有將臨床分離出的真菌進(jìn)行體外培養(yǎng)，并應(yīng)用PCR技術(shù)進(jìn)行分型診斷，認(rèn)為PCR技術(shù)對于角膜真菌的快速診斷有良好的應(yīng)用前景，但需要解決假陽性結(jié)果的問題。 4.應(yīng)用幾丁質(zhì)鑒別真菌 Lamps(1995)指出幾丁質(zhì)是在真菌和節(jié)肢動物中含有的多糖結(jié)構(gòu)，而在哺乳動物中缺乏。真菌細(xì)胞壁的幾丁質(zhì)成分隨著菌種的不同而不同，因此具有很高的特異性，不同熒光標(biāo)記的凝集素可以與不同幾丁質(zhì)特異性結(jié)合，發(fā)出特異熒光，以快速診斷并鑒別菌種。國外目前認(rèn)為此技術(shù)為快速特異的真菌診斷手段，國內(nèi)尚未見報道。 1.角膜活檢 當(dāng)刮片和培養(yǎng)均為陰性結(jié)果，臨床仍然懷疑真菌感染時除應(yīng)反復(fù)多次進(jìn)行檢查外，還應(yīng)做角膜活檢。用尖刀片切取病灶組織，或用穿透性角膜移植術(shù)鉆取的病灶組織，石蠟包埋固定后作病理切片，然后染色鏡檢。光鏡檢查的染色法有：PAS染色，HE(蘇木精-伊紅)染色及抗酸染色等;熒光顯微鏡檢查有吖啶橙(acridine orange)染色及CFW染色。組織學(xué)上所見： (1)“菌絲苔被”是由大量中性粒細(xì)胞浸潤、角膜基質(zhì)層的凝固性壞死及膠原纖維腫脹所構(gòu)成，很少見到完整的真菌。 (2)菌絲苔被病灶周圍有大量菌絲，菌絲沿角膜板層平行蔓延，也可垂直穿通角膜小板向前向后生長，并穿過后彈力膜到達(dá)前房或后房引起炎癥反應(yīng)。 (3)“羽毛狀邊緣”是圓形細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤，并非是真菌的菌絲。 2.共焦顯微鏡(confocal microscope) 共焦顯微鏡是20世紀(jì)90年代中期新興的一種活體非創(chuàng)傷性的角膜疾病檢查方法，可以從細(xì)胞水平觀察角膜的不同層次結(jié)構(gòu)。已應(yīng)用于HSK和棘阿米巴角膜炎的診斷。Winchester(1997)應(yīng)用共焦顯微鏡觀察曲霉菌性角膜炎，角膜中可見高清晰度的菌絲直徑6μm，長60～40μm。在時間、敏感性、安全性方面，共焦顯微鏡都明顯優(yōu)于以往任何一種診斷方法。
• 治療方法： 真菌性角膜炎治療前的注意事項 (一)治療 1.藥物治療 (1)兩性霉素B(Amphotericin B)：是從鏈絲菌培養(yǎng)液中分離得到的多烯類抗真菌藥物。多烯類是目前抗真菌(絲狀菌、酵母菌)活性最高的藥物。多烯類藥物與真菌細(xì)胞膜中的麥角固醇結(jié)合，使細(xì)胞膜通透性和電解質(zhì)平衡改變，導(dǎo)致真菌停止生長。由于哺乳動物細(xì)胞(如紅細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞等)的細(xì)胞膜含固醇，故全身應(yīng)用時可導(dǎo)致溶血和腎臟等器官的毒性反應(yīng)。 兩性霉素B在臨床上應(yīng)用已久，靜脈注射后血中的兩性霉素約90%以上與血漿蛋白結(jié)合，因此不能透過血-房水屏障，且全身應(yīng)用毒副作用大。眼用制劑在角膜內(nèi)穿透性差，對深部角膜感染合并前房積膿者效果不佳。Kaushik首次報道兩性霉素B 7.5～10μg前房內(nèi)注射治療嚴(yán)重黃曲霉菌性角膜炎合并前房積膿，1～3次注射后感染治愈，且未見角膜及晶狀體毒性反應(yīng)。 兩性霉素B滴眼在感染嚴(yán)重時，每小時1次，晚上用兩性霉素B眼膏。臨床常用0.1%溶液滴眼，每1～2小時1次，2%眼膏夜間應(yīng)用也能取得較好效果。 (2)新型三唑類(Triazoles)藥物：三唑類藥物通過與細(xì)胞內(nèi)的細(xì)胞色素P 450結(jié)合，抑制真菌細(xì)胞膜上麥角固醇的生物合成，從而損害真菌細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)和功能，同時使細(xì)胞內(nèi)過氧化物大量堆積，造成真菌死亡。 氟康唑是一種臨床上廣泛應(yīng)用的廣譜、高效、安全的三唑類藥物，動物和臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)口服氟康唑?qū)ρ鄄磕钪榫㈦[球菌、曲霉菌及球孢子菌感染有效。常用的有氟康唑液100ml，靜脈滴注2次/d，滴眼劑(或眼膏)為1%濃度，重癥感染為每15分鐘1次，結(jié)膜下注射0.5ml。氟康唑眼部應(yīng)用刺激小，連續(xù)滴眼2個月，未見明顯毒副作用。 伊曲康唑(斯匹仁諾，Itraconazole)為粉藍(lán)色膠囊，內(nèi)含100mg伊曲康唑。真菌性角膜炎的應(yīng)用為200mg，1次/d，總療程不超過3周。最常見副作用有肝功能損害及胃腸道反應(yīng)。 (3)那他霉素(Natamycin)：那他霉素是從鏈絲菌培養(yǎng)液中分離的四烯類抗真菌藥物，為廣譜抗真菌抗生素，對曲霉素菌、念珠菌、鐮刀菌等均有效，抗真菌的原理與兩性霉素B相同。由于那他霉素難溶于水，臨床常用混懸液，但此液對角膜結(jié)膜通透性極差，因此，滴眼液僅用于治療淺表的角膜感染灶。 目前臨床上常用的為5%混懸液或10%眼膏。一般不用于眼內(nèi)注射，該藥對視網(wǎng)膜有嚴(yán)重的毒性作用。 (4)免疫抑制藥：研究發(fā)現(xiàn)許多真菌的天然代謝產(chǎn)物具有對其他真菌的毒性作用，從而抑制共生真菌的競爭生長。環(huán)孢霉素A(cyclosporine A，CSA)，F(xiàn)K506和西羅莫司(雷帕霉素)，它們除可作為免疫抑制藥抑制T細(xì)胞激活的信號傳導(dǎo)途徑，還能作為毒素抑制與其競爭的真菌的生長。 由于全身性真菌感染多與機(jī)體免疫功能低下有關(guān)，一般認(rèn)為真菌感染病人應(yīng)用免疫抑制藥會加重病情。動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)小鼠系統(tǒng)性白念菌感染時應(yīng)用環(huán)磷酰胺會損害機(jī)體防御機(jī)制而加重感染，但應(yīng)用CSA和FK506并不加重感染，可能因?yàn)镃SA和FK506在抑制機(jī)體免疫功能的同時抑制了真菌的生長。大部分眼部真菌感染尤其是絲狀菌感染多與眼部植物性外傷有關(guān)，機(jī)體免疫狀態(tài)并不起作用，對這些感染局部應(yīng)用CSA和FK506有可能起到良好的治療效果，具體療效有待于進(jìn)一步活體實(shí)驗(yàn)證實(shí)。 (5)其他：氯己定葡萄糖酸鹽已廣泛應(yīng)用于臨床近40年，對許多革蘭陽性、陰性細(xì)菌、阿米巴原蟲、沙眼衣原體等具有抑制作用。1996年Martin通過體外、體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)0.2%氯己定溶液具有良好的抗真菌作用。隨后臨床隨機(jī)對照觀察顯示0.2%氯己定溶液治療輕、中度真菌性角膜炎效果優(yōu)于0.25%和0.5%那特真眼水，尤其對鐮刀菌感染有效，對曲霉菌感染效果較差。眼局部耐受性良好，未見組織毒副作用，而且價格低廉，易得。尤其對于病原菌尚不明確或可疑混合感染的患者，可將氯己定溶液作為一線藥物選擇。 (6)聯(lián)合用藥：細(xì)菌感染時藥物的選擇及聯(lián)合用藥方案已研究得較為深入。對抗真菌藥物聯(lián)合應(yīng)用的研究多限于體外實(shí)驗(yàn)和動物實(shí)驗(yàn)，人體試驗(yàn)觀察極少。目前較為確定的是5-氟胞嘧啶與兩性霉素B或氟康唑聯(lián)合應(yīng)用有協(xié)同作用，能減少藥物用量，降低毒副作用，并延緩5-氟胞嘧啶耐藥性的產(chǎn)生。分析為后兩者破壞真菌細(xì)胞膜，從而利于前者穿透進(jìn)入真菌細(xì)胞發(fā)揮作用。利福平和兩性霉素B合用亦有協(xié)同作用。伊曲康唑與兩性霉素B或5-氟胞嘧啶合用治療念珠菌、曲霉菌和隱球菌感染有協(xié)同作用，伊曲康唑與氟康唑合用與單用伊曲康唑效果相同。 體外及動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)氟康唑與兩性霉素B聯(lián)用時效果較單用兩性霉素B明顯降低，對兩性霉素B敏感的酵母菌如事先應(yīng)用氟康唑會導(dǎo)致對兩性霉素B耐藥，可能為氟康唑抑制真菌細(xì)胞膜中的麥角固醇合成，從而減少兩性霉素B的作用位點(diǎn)。兩種多烯類藥物如兩性霉素B和那他霉素合用時會增加藥物毒性而藥效并不提高。 2.手術(shù)治療 (1)板層角膜移植術(shù)：所有真菌性角膜炎，除非合并穿孔或有穿孔趨勢者，都應(yīng)先聯(lián)合多種抗真菌藥物進(jìn)行治療，并可輔以1～2次局部清創(chuàng)處理，然后根據(jù)治療的轉(zhuǎn)歸、病灶的大小、部位、深度及視力等因素決定是否需行角膜移植手術(shù)并選擇手術(shù)的方式。選擇部分板層角膜移植手術(shù)的適應(yīng)證為： ①藥物治療1周以上無效，同時不合并前房積膿的中、淺層潰瘍。 ②對藥物治療有效，其中選擇經(jīng)治療后前房積膿消失，病灶位于角膜基質(zhì)的中、淺層，視力嚴(yán)重下降至0.1以下者，尤其適宜于潰瘍直徑較大或偏中心的中、淺層角膜潰瘍(圖1，2)。 (2)穿透性角膜移植：真菌性角膜炎的穿透性角膜移植手術(shù)時機(jī)尚沒有一個統(tǒng)一而明確的標(biāo)準(zhǔn)，術(shù)者多是根據(jù)當(dāng)時的病情和結(jié)合自己的經(jīng)驗(yàn)做出的。行穿透性角膜移植術(shù)基本掌握以下原則：①局部和全身聯(lián)合應(yīng)用抗真菌藥物治療48～72h無明顯療效。②角膜潰瘍直徑>6mm，病變深度達(dá)深基質(zhì)層，視力低于0.1，局部藥物治療療效不明顯或前房積膿不斷增加者，或潰瘍面有擴(kuò)大趨勢者。③角膜潰瘍到達(dá)后彈力層或穿孔者(圖3，4)。 ①術(shù)前處理：所有患者入院后均先予局部應(yīng)用氟康唑、兩性霉素B眼水頻繁點(diǎn)眼和相應(yīng)眼膏睡前包眼，口服伊曲康唑等抗真菌藥物治療，有前房積膿者加上氟康唑注射液靜滴，并用阿托品散瞳。對分泌物多而創(chuàng)面壞死者，行病灶清創(chuàng)1～2次，除去表層分泌物及菌絲苔被，清創(chuàng)后將抗真菌眼膏涂于病灶表面并包眼。 ②術(shù)后處理：術(shù)后3天內(nèi)每天結(jié)膜下注射氟康唑1mg，每晚用抗真菌眼膏及抗生素眼膏包眼，包雙眼至植片上皮修復(fù)后開始點(diǎn)抗真菌眼水，繼續(xù)每天口服伊曲康唑，療程包括術(shù)前治療在內(nèi)不超過3周。術(shù)后2周無復(fù)發(fā)則可停用局部抗真菌藥物，繼續(xù)滴抗生素眼水并加用糖皮質(zhì)激素和其他抗免疫排斥藥物。 ③術(shù)后隨訪：要求患者于術(shù)后每周隨診，1個月后改為每月復(fù)診1次，復(fù)診時注意記錄視力及矯正視力、眼壓、植片透明性、層間愈合情況等，3個月后可根據(jù)角膜曲率及驗(yàn)光結(jié)果選擇性拆線以調(diào)整散光。對大植片及偏中心移植，植床有新生血管長入者，予局部拆線，滴糖皮質(zhì)激素眼水和1%CSA眼水等處理。 (二)預(yù)后 本病若能早期診斷，早期給予合理的治療，對于輕、中癥病例可取得滿意效果。但往往由于誤診、誤治，錯過時機(jī)，導(dǎo)致角膜基質(zhì)壞死、前房積膿、眼內(nèi)炎及青光眼發(fā)生，嚴(yán)重者喪失眼球。本病的預(yù)后和轉(zhuǎn)歸如圖5所示 。
• 相關(guān)手術(shù)： 真菌性角膜炎容易與哪些疾病混淆？ 重癥的FK，特別是鐮刀菌性角膜炎，由于發(fā)病急驟，常合并有前房積膿及角膜穿孔，經(jīng)常被誤診為銅綠假單胞菌性角膜潰瘍，主要鑒別是前者具有典型的菌絲苔被病灶，后者潰瘍呈淡綠色，表面濕潤而有光澤(由黏性壞死組織及分泌物構(gòu)成)，邊緣光滑，與正常角膜之間有浸潤水腫區(qū)。此外，本病與單純皰疹病毒引起的壞死性角膜炎(necrotic keratitis)和棘阿米巴性角膜炎晚期盤狀基質(zhì)膿腫的臨床表現(xiàn)非常酷似，可以通過病史及實(shí)驗(yàn)室診斷加以鑒別。 通常還需要和細(xì)菌性角膜炎、病毒性角膜炎鑒別。
• 是否傳染： 否
• 預(yù)防： 真菌性角膜炎應(yīng)該如何預(yù)防？ 眼角膜外傷及藥物的濫用是真菌性角膜炎發(fā)病的主要相關(guān)因素;避免眼角膜外傷，禁止濫用抗生素及皮質(zhì)類固醇等激素類藥物，對于長期局部需要應(yīng)用激素的患者應(yīng)做好監(jiān)測，是預(yù)防本病的關(guān)鍵.。

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