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硬皮病
硬皮病
就診指南
- 相關(guān)癥狀：
硬皮病有哪些表現(xiàn)及如何診斷？
【臨床表現(xiàn)】
1.皮膚表現(xiàn) 早期手、指腫脹，也可累及前臂、足、下肢和面部，但下肢受累較少。腫脹期可持續(xù)幾星期、幾個月，甚至更長時間。水腫為可凹性或不可凹性，可伴有紅斑。皮膚病變由肢體遠端起始向近端進展。皮膚逐漸變硬、增厚，最后緊貼于皮下組織(硬化期)。
皮膚病變可分為水腫、硬化和萎縮3期。
(1)水腫期(edematous phase)：表現(xiàn)為皮膚變厚、繃緊、皺紋消失，呈非凹陷性或可凹陷性水腫，顏色蒼白或淡黃，皮溫偏低，出汗減少，皮表可出現(xiàn)小的皸裂，指尖脂肪墊消失。在局限型皮膚病變患者早期水腫出現(xiàn)在手指、手背和面部，以后向上肢、頸、肩等處蔓延，彌漫型者則往往由軀干部先發(fā)病，然后向周圍擴展。此期可持續(xù)數(shù)月。
(2)硬化期(indurative phase)：皮膚增厚變硬，發(fā)生纖維化，手指、手背發(fā)亮繃緊，早期皮膚可發(fā)紅，表面有蠟樣光澤，不出汗，毛發(fā)稀少，皮膚不易捏起。面部皮膚受累時可出現(xiàn)面部繃緊，表情固定，唇變薄，口周出現(xiàn)放射性溝紋，張口困難，鼻端變尖，手指漸變細，末節(jié)手指變尖變短?？沙霈F(xiàn)潰瘍?？僧a(chǎn)生手指屈伸受限。胸部緊束感，患處皮膚可發(fā)生色素沉著和色素減退，毛發(fā)稀少，皮膚改變可局限于手指、足趾、手、足和面部，可向前臂擴展，亦可從胸背部開始，向周圍擴展，累及上臂、肩、腹和腿。通常在發(fā)病3年內(nèi)皮損范圍和嚴(yán)重程度達高峰。
(3)萎縮期(atrophic phase)：皮膚萎縮變薄如羊皮紙樣，有時皮下組織及肌肉亦可發(fā)生萎縮及硬化，皮紋消失，毛發(fā)脫落，皮膚光滑而細薄，緊貼于骨骼，指端及關(guān)節(jié)處易發(fā)生頑固性潰瘍，亦可出現(xiàn)毛細血管擴張，以及皮下組織鈣化。
以上為硬皮病的典型皮膚損害及過程，除Sine硬皮病無皮膚表現(xiàn)外，其他各型均可出現(xiàn)，這三期之間并沒有明顯界限，而是漸進的皮膚病變過程。
皮膚受累的測量方法：
對受累皮膚的范圍和程度進行定期檢測，將有助于確定疾病的分期和判斷皮膚病變的進程。改良的Rodnan皮膚厚度積分法是一種簡化半定量皮膚評分法。具體方法是：檢查者分別捏起以下17個部位的皮膚：面部、前胸、腹部，左、右上臂、左、右前臂、左、右手、左、右手指、左、右大腿、左、右小腿、左、右足。對每一個部位按評分標(biāo)準(zhǔn)進行評分：皮膚厚度正常為0分;皮膚輕度增厚為1分;皮膚明顯增厚為2分;皮膚極度增厚為3分。然后再將這17個部位的積分累加。此法比較準(zhǔn)確可靠，可用于臨床估測病情及進行觀察研究。
2.雷諾現(xiàn)象
(1)硬皮病的血管病變：幾乎所有硬皮病患者均有雷諾現(xiàn)象，提示血管病變是硬皮病發(fā)病的基礎(chǔ)。當(dāng)病人遇冷或情緒激動時，會出現(xiàn)手足指(趾)皮膚毛細血管前動脈和動靜脈分流的關(guān)閉引起皮膚蒼白、繼而發(fā)紺的變化。刺激結(jié)束(轉(zhuǎn)暖)后，血管痙攣解除，皮膚轉(zhuǎn)為潮紅，伴麻木、燒灼、刺痛感，通常需10～15min，指(趾)變?yōu)檎ｎ伾虺拾郀睢?
(2)原發(fā)性雷諾現(xiàn)象(primary Raynauds phenomenon)：雷諾現(xiàn)象分為兩類：原發(fā)性(特發(fā)性)雷諾現(xiàn)象，也叫雷諾病(Raynauds disease)和繼發(fā)性雷諾現(xiàn)象(secondary Raynauds phenomenon)。前者病因不明，后者則繼發(fā)于某些疾病或已知原因的血管痙攣。
對普通人群的調(diào)查顯示4%～15%的人有雷諾現(xiàn)象的表現(xiàn)，他們中多數(shù)人無血管結(jié)構(gòu)的改變或組織缺血性損害(原發(fā)性雷諾現(xiàn)象)。有雷諾現(xiàn)象的病人50%為原發(fā)性。典型的原發(fā)性雷諾現(xiàn)象開始于青少年，20～40歲多見，女性多于男性。原發(fā)性雷諾現(xiàn)象患者在其他方面基本正常，癥狀出現(xiàn)在指(趾)，呈對稱分布。
對醫(yī)生而言，重要的問題是要確定雷諾現(xiàn)象是原發(fā)的還是硬皮病的首發(fā)癥狀，兩者的鑒別見表2。如有雷諾現(xiàn)象者不具有指凹陷、潰瘍、壞疽，甲皺毛細血管和血沉正常，抗核抗體陰性，則很少可能為硬皮病。如甲皺毛細血管袢增大和(或)減少和消失，提示患者有結(jié)締組織病如硬皮病。
(3)雷諾現(xiàn)象與硬皮?。河财げ〔∪?0%有明顯雷諾現(xiàn)象，雷諾現(xiàn)象的出現(xiàn)是血管痙攣和指動脈結(jié)構(gòu)異常的表現(xiàn)。與正常人比，硬皮病病人有營養(yǎng)不良，以及在低溫環(huán)境下經(jīng)溫度調(diào)節(jié)流向皮膚血流的反應(yīng)過度。同樣在環(huán)境轉(zhuǎn)暖時，解除血管收縮，恢復(fù)局部血流的反應(yīng)亦延遲。
3.肌肉、關(guān)節(jié)及骨病變
(1)肌肉病變：硬皮病患者常表現(xiàn)明顯的肌痛、肌無力，這可以是硬皮病最早出現(xiàn)的非特異性癥狀。晚期還可出現(xiàn)肌肉萎縮。一方面是由于皮膚增厚變硬限制關(guān)節(jié)的運動功能，造成肌肉失用性萎縮。彌漫型硬皮病這種情況可發(fā)生于任何關(guān)節(jié)，但手指、腕、肘關(guān)節(jié)較多見。另一方面也與從肌腱向肌肉蔓延的纖維化有關(guān)。還有的是繼發(fā)于藥物治療，如皮質(zhì)類固醇和青霉胺的使用。當(dāng)硬皮病與多發(fā)性肌炎或皮肌炎重疊時病人可有明顯近端肌無力，血清肌酸磷酸激酶(CPK)持續(xù)增高。肌電圖顯示多相電位增加，波幅和時限降低，無插入性應(yīng)激性和纖維顫動。肌肉組織活檢呈炎性改變，炎細胞浸潤、肌纖維變性、萎縮或纖維化。
(2)關(guān)節(jié)炎：關(guān)節(jié)炎多發(fā)生在手指、腕、膝、踝等四肢關(guān)節(jié)，關(guān)節(jié)痛亦可以是硬皮病早期出現(xiàn)的非特異性癥狀。病人常有較明顯的關(guān)節(jié)疼痛和晨僵，疼痛可從關(guān)節(jié)沿肌腱涉及上臂及小腿部肌肉。腕、踝、肘、膝關(guān)節(jié)活動時疼痛加重，并可出現(xiàn)較粗糙的摩擦音，這是因腱鞘和鄰近組織的纖維化及炎癥所致。這種摩擦音多見于彌漫型硬皮病，提示預(yù)后不佳。約29%的病人可出現(xiàn)侵蝕性關(guān)節(jié)病變。
(3)骨病變：X線骨骼檢查可發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松，骨硬化，骨破壞，骨萎縮，肢端、指叢骨吸收造成指骨變細變短，軟組織鈣化。關(guān)節(jié)間隙變窄、骨侵蝕及關(guān)節(jié)強直較少見。
4.消化系統(tǒng)病變 80%～90%的硬皮病患者可出現(xiàn)消化系統(tǒng)受累。也可是硬皮病的首發(fā)癥狀。
(1)口咽部：開口受限，口腔黏膜干燥、硬化，舌乳頭消失，舌肌萎縮，舌不能伸出口外，牙周疾患導(dǎo)致患者咀嚼困難，牙齒脫落及營養(yǎng)不良。一般上咽部功能不受影響，除非紋狀的咽肌受累，出現(xiàn)肌炎或神經(jīng)肌肉病變。此時，食物經(jīng)口進入食道將有咽下困難，患者吞咽液體食物時出現(xiàn)嗆咳，經(jīng)鼻反流，頭、肩前屈均可提示原發(fā)性肌病或神經(jīng)疾患。
(2)食管：80%～90%患者有食管功能異常，常見癥狀是吞咽困難、食物反流及營養(yǎng)不良。吞咽困難常表現(xiàn)為患者吞咽固體食物后感覺食物在食管某一部位有粘住感，飲水后方可緩解。病人食管蠕動減弱可出現(xiàn)飽脹感以及食物急性嵌塞。
由于病人遠端食管的原發(fā)性及繼發(fā)性蠕動減弱或消失，食管下段括約肌壓力下降，出現(xiàn)反流性食管炎。病人可有胸骨后燒灼痛、惡心，進餐后或平臥時反流癥狀加重，在局限型及彌漫型皮膚病變性硬皮病均可出現(xiàn)食管反流及食管炎。
由于固體食物在胃內(nèi)滯留而延遲排空加重了食管反流并導(dǎo)致飽脹、惡心、嘔吐。為避免出現(xiàn)這些癥狀患者經(jīng)常減少進食，導(dǎo)致體重下降，營養(yǎng)不良。
食管疾患的并發(fā)癥包括：食物誤吸入肺引起吸入性肺炎，不明原因的咳嗽、聲嘶、不典型胸痛、局部念珠菌感染等。
只有當(dāng)患者有食管蠕動減弱、胃酸排空延遲時，才會出現(xiàn)食管炎，此時可行鋇餐檢查、內(nèi)鏡檢查、食管測壓檢查以助確定病變的性質(zhì)和程度。鋇餐檢查可見食管蠕動減弱或消失、食管擴張，下1/3可見狹窄。內(nèi)鏡檢查顯示黏膜有不同程度糜爛和變薄，組織病理檢查顯示食管平滑肌萎縮，由纖維組織所代替，黏膜下層和黏膜固有層纖維化。食管測壓檢查可顯示食管收縮力減弱。
一般有食管病變者常伴有明顯的雷諾現(xiàn)象。
(3)胃：較少受累，但患者易有飽脹感，胃竇部血管擴張可以是硬皮病患者胃腸道出血的原因之一。
(4)小腸：由于腸壁纖維化和平滑肌萎縮，導(dǎo)致小腸蠕動異常。通常表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的輕度腹痛、腹瀉、體重減輕和營養(yǎng)不良。營養(yǎng)不良和腹瀉是由于腸內(nèi)容物滯留，細菌過度繁殖而引起的吸收障礙所致。嚴(yán)重時患者可出現(xiàn)慢性假性梗阻，表現(xiàn)為腹痛、腹脹和嘔吐。
在進展性腸病變的患者偶見腸囊性積氣，此時腸內(nèi)氣體可脹入腸壁，偶可脹入腹腔,表現(xiàn)很像腸管破裂。
(5)結(jié)腸：結(jié)腸各段均可受累。硬皮病患者結(jié)腸張力下降，少有腹瀉，常見便秘、下腹脹及便嵌塞。由于硬皮病患者腸壁肌萎縮，其特有的無癥狀性廣口憩室常發(fā)生在橫結(jié)腸和降結(jié)腸部位，若肛門括約肌受累，可出現(xiàn)直腸脫垂和大便失禁。
(6)肝臟：肝臟病變并不常見，但原發(fā)性膽汁性肝硬化的出現(xiàn)往往都與CREST綜合征有關(guān)。
總之，引起硬皮病消化系統(tǒng)病變的主要原因是神經(jīng)支配的改變、平滑肌的萎縮和黏膜下層的纖維化。硬皮病腸道的最早損害是神經(jīng)支配的缺陷。這種缺陷類似于繼發(fā)于微血管病的神經(jīng)組織缺血性損害。晚期胃腸道平滑肌萎縮和黏膜下層及肌層的纖維化成為主要的病理變化。這種神經(jīng)缺陷和纖維化共同導(dǎo)致消化道不可逆性功能障礙。
5.肺病變 硬皮病患者肺受累很常見，與心臟受累常相伴出現(xiàn)，是患者的主要死因。最早的癥狀是活動后氣短;后期表現(xiàn)為無痰性干咳。胸痛通常不是由硬皮病性肺病變所引起，而是與骨骼肌肉痛、反流性食管炎、胸膜炎或心包炎有關(guān)。硬皮病患者同時存在肺間質(zhì)纖維化和肺動脈血管病變，但以一種病理改變?yōu)橹?，肺間質(zhì)纖維化在抗Sc1-70抗體陽性的彌漫型硬皮病患者表現(xiàn)比較明顯，且較嚴(yán)重，而肺血管病變及肺動脈高壓是CREST綜合征患者的主要肺部表現(xiàn)。硬皮病患者病程中亦可出現(xiàn)繼發(fā)于食管病變而導(dǎo)致的吸入性肺炎，由呼吸肌無力而導(dǎo)致的呼吸衰竭、肺出血、胸膜反應(yīng)、氣胸、肺動脈高壓所致右心衰竭等。
用特異和敏感的方法檢測約80%的患者有肺功能異常。絕大部分肺病變并沒有明顯的臨床癥狀，直到肺纖維化加重，出現(xiàn)肺動脈高壓時才表現(xiàn)出癥狀。此時肺功能檢測顯示限制性通氣障礙，可有肺容積減小[如，用力肺活量(FVC)減少]或一氧化碳彌散量下降，后者可反映氣體交換功能受損，由肺間質(zhì)纖維化或肺血管病變引起,如果其下降低于預(yù)定值的40%，或有一氧化碳彌散量快速下降和(或)肺容量快速下降則提示預(yù)后不良。
由嗜中性肺泡炎所致的肺間質(zhì)纖維化可經(jīng)CT和(或)支氣管肺泡灌洗法來檢測。X線胸片檢查相對不敏感，但如有異常可顯示：雙側(cè)肺間質(zhì)紋理增強，肺實質(zhì)下葉有網(wǎng)狀一結(jié)節(jié)狀改變。當(dāng)存在活動性肺泡炎，經(jīng)高分辨CT檢查，可有“毛玻璃”樣改變。支氣管肺泡灌洗液檢查顯示細胞增多?；颊呖杀憩F(xiàn)為明顯的呼吸困難和一氧化碳彌散量降低肺動脈血管病變出現(xiàn)肺動脈高壓是硬皮病控制中最棘手的問題，在出現(xiàn)嚴(yán)重的不可逆的肺動脈高壓前，臨床常很難發(fā)現(xiàn)。利用二維超聲心動圖進行非創(chuàng)性檢測有助于早期發(fā)現(xiàn)肺動脈高壓的存在。
6.心臟病變 可表現(xiàn)為心肌炎、心包炎或心內(nèi)膜炎，各種心臟病的明顯臨床征象均提示預(yù)后不良。
硬皮病心臟受累的主要癥狀包括活動后氣短、心悸、胸部不適以及心包炎、充血性心力衰竭、肺動脈高壓和心律失常所引起的相應(yīng)臨床表現(xiàn)，心臟表現(xiàn)的出現(xiàn)與抗Scl-70抗體或抗RNA多聚酶抗體的存在有關(guān)。
硬皮病病人可因肺部損害導(dǎo)致肺源性心臟病，引起右心衰竭。無肺纖維化表現(xiàn)的單純性肺動脈高壓癥不多見，幾乎僅見于CREST綜合征。
用各種檢查方法可以估測心臟情況，但需要注意很多心臟癥狀是由硬皮病的肺部病變所引起，因此需注意心室舒張功能及肺動脈高壓是否存在。活動后呼吸困難多繼發(fā)于硬皮病的肺損害。心悸、胸痛或暈厥可由心律失?；蛐陌膊∷?。超聲心動圖或心電監(jiān)護對診斷很有幫助。有心絞痛者可行血管造影檢查以確定有否冠狀動脈硬化。心電圖檢查可顯示心臟傳導(dǎo)異常及心律失常，若結(jié)合24h心電監(jiān)護檢查則更有價值。最常見的心律失常是室性期前收縮(期前收縮)。房性期前收縮(期前收縮)、室上性心動過速、房室或室內(nèi)傳導(dǎo)異常并不多見。彌漫型硬皮病晚期可出現(xiàn)左心室射血分?jǐn)?shù)下降，在病人運動后用放射性核素掃描檢查，40%～50%的病人可有異常，15%的病人休息時亦表現(xiàn)異常。超聲心動檢查發(fā)現(xiàn)病人左、右心室功能均有異常，特別是左心室舒張功能異常比較常見。原因不明的運動后氣短可能就是舒張功能異常的早期表現(xiàn)。
尸檢發(fā)現(xiàn)，30%～70%的硬皮病病人有纖維蛋白或纖維粘連性心包炎。30%～40%的病人有小量或大量心包積液。
7.腎臟病變 75%的病人可出現(xiàn)腎臟受累，臨床主要表現(xiàn)為高血壓、蛋白尿和氮質(zhì)血癥。硬皮病病人最嚴(yán)重的腎臟受損表現(xiàn)是迅速出現(xiàn)的高血壓和(或)快速進展的腎功能衰竭，即硬皮病腎臟危象 (scleroderma renal crisis，SRC)。
(1)高血壓：在硬皮病病程中有25%的病人出現(xiàn)高血壓，這是腎臟受累的表現(xiàn)之一。高血壓常以舒張壓升高為主。高血壓的出現(xiàn)常提示預(yù)后不良。
(2)蛋白尿：病人常有間歇性蛋白尿和(或)顯微鏡下血尿。少數(shù)病人表現(xiàn)為大量蛋白尿或腎病綜合征，有時蛋白尿和高血壓及氮質(zhì)血癥可合并出現(xiàn)，這類病人預(yù)后差。
(3)氮質(zhì)血癥：1/4以上病人可出現(xiàn)血尿素氮增高，肌酐清除率下降。出現(xiàn)急性腎功能衰竭時，血尿素氮的升高可比血肌酐升高更為明顯，提示腎血流量不足。如同時伴有惡性高血壓，病人可表現(xiàn)為少尿性腎衰。硬皮病病人腎功能衰竭并非完全不可逆，經(jīng)透析及適當(dāng)?shù)乃幬镏委熀螅糠植∪四I功能可以恢復(fù)。導(dǎo)致腎功能衰竭的常見誘因為心衰、感染、脫水、手術(shù)等應(yīng)激情況。出現(xiàn)腎功能衰竭的病人預(yù)后較差。
(4)硬皮病腎臟危象：10%的硬皮病病人可出現(xiàn)腎臟危象，其中80%的腎臟危象出現(xiàn)在發(fā)病的頭4年內(nèi)。一般發(fā)生在冬季。有腎臟危象的病人可有突發(fā)的典型的惡性高血壓，表現(xiàn)為頭痛、視力下降、抽搐、癲癇發(fā)作、意識模糊甚至昏迷等神經(jīng)系統(tǒng)改變，以及充血性心力衰竭和快速進行性腎功能衰竭。病人常以舒張壓增高為主，可出現(xiàn)高血壓腦病。伴有視盤水腫、眼底出血和滲出，血漿腎素活性增高。病人亦可出現(xiàn)微血管病性溶血性貧血和血小板減少，此種情況多見于血壓正常的腎臟危象病人。出現(xiàn)腎臟危象者常在幾周內(nèi)迅速演變?yōu)樯倌蛐阅I衰。據(jù)報道其發(fā)生率為10%～40%，其中大部分病人從出現(xiàn)惡性高血壓到死亡僅不到3個月時間。而局限型硬皮病伴抗著絲點抗體陽性者多不發(fā)生腎臟危象。
硬皮病病人出現(xiàn)腎臟危象的危險因素包括：彌漫性皮膚病變、新出現(xiàn)的不明原因的貧血、存在抗RNA多聚酶Ⅲ抗體。有人提出大劑量糖皮質(zhì)激素的使用及小劑量環(huán)孢霉素A的應(yīng)用可促進腎臟危象的出現(xiàn)。而非惡性高血壓、尿檢查異常、血漿腎素水平增高、抗著絲點抗體及抗拓撲異構(gòu)酶抗體陽性并非硬皮病腎臟危象的預(yù)測指標(biāo)。
8.其他臨床表現(xiàn)
(1)抑郁：50%的硬皮病病人有抑郁表現(xiàn)。其表現(xiàn)的程度與病人的性格特點及所受到的關(guān)心照顧情況有關(guān)，而與病情無關(guān)。
(2)性功能減退：在硬皮病病人比較常見。特別是在男性病人通常繼發(fā)于神經(jīng)血管病變。
(3)眼干、口干：這是硬皮病病人常有的表現(xiàn)。小唾液腺活檢顯示有纖維化改變，而不伴有舍格倫綜合征所特有的淋巴細胞浸潤，在絕大多數(shù)病人也沒有檢出抗SSA (Ro) 抗體及抗SSB(La)抗體。說明硬皮病病人的黏膜干燥在發(fā)生機制上與舍格倫綜合征不同。
(4)神經(jīng)系統(tǒng)病變：硬皮病無中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)。但可累及周圍神經(jīng)，如出現(xiàn)三叉神經(jīng)病、腕管綜合征等。神經(jīng)功能異常往往繼發(fā)于微血管病變。如雷諾現(xiàn)象就與增加了腎上腺素能神經(jīng)反應(yīng)性有關(guān)。胃腸道表現(xiàn)亦與膽堿能神經(jīng)功能受損有關(guān)。表明硬皮病病人有自主神經(jīng)功能失調(diào)。
(5)甲狀腺功能低下：25%的病人有甲狀腺功能減退，這與甲狀腺纖維化或自身免疫性甲狀腺炎有關(guān)。病人血清中可有抗甲狀腺抗體，病理表現(xiàn)為淋巴細胞浸潤。
(6)妊娠：硬皮病病人常有月經(jīng)不正常，因此受孕率低于正常。出現(xiàn)自發(fā)性流產(chǎn)、早產(chǎn)及低體重兒的比率均高于正常人群。但這并不意味著硬皮病病人在病程中不能妊娠，通常妊娠不會加重系統(tǒng)性硬化病的病情，但妊娠可加重反流性食管炎和心臟癥狀。
9.硬皮病和惡性腫瘤 硬皮病病人發(fā)生惡性腫瘤是同年齡組普通人群的2.1倍。老年病人及抗拓撲異構(gòu)酶抗體陽性的病人癌癥發(fā)生率增高。病人可在有肺纖維化病變的基礎(chǔ)上并發(fā)肺癌，亦有并發(fā)乳腺癌的報道。
10.CREST綜合征 這是系統(tǒng)性硬化病的一種特殊癥狀亞型，主要表現(xiàn)為皮下鈣質(zhì)沉積、雷諾現(xiàn)象、食管蠕動異常、指(趾)硬化和皮膚毛細血管擴張。皮下鈣質(zhì)沉積可見于40%的病人，比較有特征性的沉積位置是雙手，特別是手指，還有骨性突起部位，如肘的鷹嘴區(qū)，以及關(guān)節(jié)周圍組織，如腱鞘和滑囊等，實際上任何部位均可出現(xiàn)。沉積的鈣形成不規(guī)則形、無壓痛的硬塊，直徑從幾毫米到幾厘米不等。上覆的皮膚可正常、可發(fā)炎或形成潰瘍，自破潰處的皮膚排出似白堊樣物，破潰的皮膚容易感染。本綜合征病人均有明顯的雷諾現(xiàn)象，出現(xiàn)率達100%。病人食管蠕動功能減弱，可出現(xiàn)與系統(tǒng)性硬化病食管受累相同的臨床癥狀。指(趾)硬化，從遠端開始逐漸向近端擴展，局部皮膚增厚，形成臘腸樣改變，有時伴有指(趾)遠端骨質(zhì)吸收。皮膚毛細血管擴張可出現(xiàn)于手部、甲周、顏面、頸、胸、背部。本征進展緩慢，內(nèi)臟受累較輕，預(yù)后較好。但此類患者可出現(xiàn)肺間質(zhì)病變及肺動脈高壓，亦可并發(fā)原發(fā)性膽汁性肝硬化。
【診斷】
1.硬皮病最常見的首發(fā)癥狀是雷諾現(xiàn)象、疲勞和骨骼肌痛。這些癥狀可持續(xù)數(shù)月，難以確診，這類病人常被診為“未分化結(jié)締組織病”(UCTD)。但如這類病人伴有以下特點則對硬皮病的診斷有早期提示作用：雷諾現(xiàn)象出現(xiàn)于年齡較大的病人、雷諾現(xiàn)象較嚴(yán)重、甲皺毛細血管檢查異常，硬皮病相關(guān)抗核抗體陽性(如抗拓撲異構(gòu)酶或抗著絲點抗體)。通常提示硬皮病診斷的第一個線索是皮膚增厚，常從手指和手的腫脹開始。系統(tǒng)性硬化病的診斷主要依據(jù)硬皮、雷諾現(xiàn)象、內(nèi)臟受累及特異性抗核抗體的出現(xiàn)。
目前采用美國風(fēng)濕病學(xué)會1980年制定的硬皮病分類標(biāo)準(zhǔn)，見表3。該標(biāo)準(zhǔn)的敏感性為91%，特異性為99%。凡具備以下1個主要標(biāo)準(zhǔn)或2個次要標(biāo)準(zhǔn)者可以診斷為系統(tǒng)性硬化病。
主要標(biāo)準(zhǔn)：近端硬皮如手指、掌指或跖趾關(guān)節(jié)近端皮膚的對稱性增厚、繃緊和硬化。
這類變化可累及四肢、面部、頸部和軀干(胸部和腹部)。
次要標(biāo)準(zhǔn)：
(1)硬指：上述皮膚改變僅限于手指。
(2)手指凹陷性瘢痕或指墊變?。喝毖碌闹讣獍枷莼蛑笁|組織喪失。
(3)雙肺基底部纖維化：無原發(fā)性肺疾患者雙肺底部出現(xiàn)網(wǎng)狀、線形或結(jié)節(jié)狀密度增高影，亦可呈彌漫斑點狀或蜂窩狀。
2.CREST綜合征 具有5大特征性表現(xiàn)：皮下鈣質(zhì)沉積、雷諾現(xiàn)象、食管蠕動異常、指(趾)硬化和皮膚毛細血管擴張。具備其中3條或3條以上的特征性表現(xiàn)，再加上抗著絲點抗體陽性?？梢源_定診斷。
- 相關(guān)疾?。?/span>
硬皮病可以并發(fā)哪些疾??？
易出現(xiàn)以下并發(fā)癥：
(一)關(guān)節(jié)損壞;
(二)胃腸道平滑肌的損壞;
(三)營養(yǎng)不良;
(四)心肌形成纖維組織，這可能導(dǎo)致永久性損害和/或功能退化;
(五)腎臟損壞和/或腎功能障礙;
(六)甲狀腺形成纖維組織。
- 多發(fā)檢查：
硬皮病應(yīng)該做哪些檢查？
1.一般檢查 部分病人可有貧血、血紅蛋白降低。貧血最常見的原因是與慢性炎癥有關(guān)的增生低下性貧血，亦可因胃腸道受累導(dǎo)致鐵、葉酸或維生素B12吸收障礙而繼發(fā)缺鐵性貧血或巨幼紅細胞性貧血。微血管病性溶血性貧血常與腎臟受累有關(guān)，由存在于腎小動脈內(nèi)的纖維蛋白(fibrin)所引起。病人可有血嗜酸性粒細胞增多，血小板升高。有腎臟受累時出現(xiàn)蛋白尿、血尿、白細胞尿和各種管型、血肌酐、尿素氮升高，肌酐清除率下降。尿17羥、17酮皮質(zhì)醇測定值偏低。
病人可有血沉增快，但C-反應(yīng)蛋白一般正常。血清白蛋白降低、球蛋白增高，可有多克隆恩γ球蛋白血癥，IgG、IgA、IgM升高，冷球蛋白升高。血中纖維蛋白原含量增高。病人受累或未受累的皮膚感覺時值測定均較正常明顯延長，可達正常的5～12倍。
2.免疫學(xué)檢查 以人類喉癌細胞(Hep-2)作底物來檢測抗核抗體，約95%的病人可為陽性。熒光核型可為斑點型、核仁型和抗著絲點型(anticentromere)。其中斑點型和核仁型對硬皮病，特別是彌漫型硬皮病的診斷較有意義?？购巳士贵w對硬皮病的診斷相對特異，可見于20%～30%的病人，已證實與硬皮病有關(guān)的抗核仁抗體為抗RNA多聚酶Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ抗體，可見于5%～40%的彌漫型硬皮病，病人心、腎受累出現(xiàn)率較高。抗著絲點型抗體可見于50%～90%的CREST綜合征，60%～80%的局限型硬皮病以及10%的彌漫型硬皮病病人，偶見有雷諾現(xiàn)象的病人，很少見于其他結(jié)締組織病?？怪z點抗體被認為是CREST綜合征的標(biāo)記抗體，該抗體陽性的病人易出現(xiàn)皮膚毛細血管擴張和皮下鈣質(zhì)沉積，比該抗體陰性者出現(xiàn)肺部疾患少，且它的滴度不隨時間和病程而變化，對CREST綜合征的早期診斷和硬皮病的分類均有幫助。
對硬皮病診斷有高度特異性的抗核抗體是抗拓撲異構(gòu)酶Ⅰ抗體，最初叫做Scl-70抗體(70kD)，識別核酶DNA拓撲異構(gòu)酶Ⅰ。出現(xiàn)于20%～40%的彌漫型硬皮病病人，被稱作硬皮病的標(biāo)記抗體，該抗體與彌漫性皮膚受累、肺間質(zhì)性病變和其他內(nèi)臟器官受累有關(guān)。很少見于其他疾病，亦不與抗著絲點抗體同時出現(xiàn)。
抗Th RNP(ribonucleoprotein)抗體可出現(xiàn)于14%的局限型硬皮病?？筆M-Sel抗體，以前稱作抗PM-1抗體，可見于25%有局限型硬皮病與多發(fā)性肌炎重疊特征的病人?？筓3 RNP即抗原纖維素(anti-fibrillarin)抗體對硬皮病的診斷也很特異，而且與骨骼肌、腸道受累以及肺動脈高壓有關(guān)?？筓1 RNP可見于5%～10%的硬皮病病人以及95%～100%的有硬皮病特征的混合結(jié)締組織病病人，抗SSA和(或)抗SSB抗體存在于有硬皮病與舍格倫綜合征重疊的病人。抗Sm抗體和抗dsDNA抗體陰性，抗心磷脂抗體IgG型陰性或IgM型低滴度陽性。30%可出現(xiàn)類風(fēng)濕因子陽性，但效價較低，7%可出現(xiàn)狼瘡細胞。
50%的病人可有循環(huán)免疫復(fù)合物增高，補體C3、C4降低。免疫調(diào)節(jié)T細胞檢測發(fā)現(xiàn)：輔助T細胞(Th，CD4 )數(shù)量增多，抑制T細胞(Ts，CD8 )數(shù)量減少。體外測試淋巴細胞轉(zhuǎn)化率下降。
3.皮膚毛細血管鏡檢查及血液流變學(xué)檢查 在系統(tǒng)性硬化病患者甲根皺襞處，顯示多數(shù)毛細血管袢模糊，血管袢數(shù)顯著減少，而異常血管袢增多，伴有水腫和滲出，血管支明顯擴張和彎曲，血流遲緩，有的伴有出血點。有報道認為系統(tǒng)性硬化病的甲皺微循環(huán)變化與內(nèi)臟器官受累的嚴(yán)重程度相一致，因此可以間接反映內(nèi)臟器官受累情況。
系統(tǒng)性硬化病患者有血液流變學(xué)檢測異常，表現(xiàn)為全血比黏度、血漿比粘度及全血還原粘度增高，紅細胞電泳時間延長。
血流圖檢查顯示，肢端血流速度減慢，血流量減少，血管彈性差。
4.組織病理檢查 纖維化和微血管閉塞是系統(tǒng)性硬化病病人所有受累組織和器官的特征性病理改變。
(1)皮膚病理檢查：早期，真皮間質(zhì)水腫，膠原纖維束腫脹，膠原纖維間和真皮層小血管周圍有淋巴細胞浸潤,以T細胞為主。晚期，真皮和皮下組織膠原纖維增生，真皮明顯增厚，膠原腫脹、纖維化，彈性纖維破壞，血管壁增厚，管腔狹窄，甚至閉塞。以后，出現(xiàn)表皮、皮膚附屬器及皮脂腺萎縮，汗腺減少，真皮深層和皮下組織鈣鹽沉著。
(2)腎臟病理檢查：光鏡下可見特征性的小弓形動脈和小葉間動脈受累，表現(xiàn)為內(nèi)膜增厚伴內(nèi)皮細胞增生，呈“洋蔥皮”樣改變，嚴(yán)重時可部分或完全阻塞血管腔。腎小球常呈缺血性改變，出現(xiàn)毛細血管腔萎縮、血管壁增厚、皺折、甚至壞死。腎小管萎縮、腎間質(zhì)纖維化。
免疫熒光檢查，發(fā)現(xiàn)血管壁存在纖維蛋白原，有免疫球蛋白，主要是IgM以及補體C3沉積。
電鏡顯示腎小球輕度系膜增生和上皮細胞足突融合，小動脈內(nèi)皮下顆粒狀沉淀，腎小球基底膜分裂、增厚、皺折，小葉間動脈內(nèi)膜纖維蛋白原沉積。
5.X線檢查 兩肺紋理增強，或有小的囊狀改變，亦可在下葉出現(xiàn)網(wǎng)狀-結(jié)節(jié)狀改變。食管、胃腸道蠕動減弱或消失，下端狹窄，近側(cè)增寬，小腸蠕動亦減少，近側(cè)小腸擴張，結(jié)腸袋可呈球形改變。指端骨質(zhì)吸收，軟組織內(nèi)有鈣鹽沉積。
- 治療方法：
硬皮病治療前的注意事項
(一)治療
1.西醫(yī)治療 治療一直是一個棘手的問題，因為其病譜廣，臨床表現(xiàn)和嚴(yán)重程度及病程各異，評價治療手段對疾病的影響較困難，最近將病變量化后才找到客觀的評價方法，這些指標(biāo)包括測量“皮膚的厚度”、“肺功能”、“心臟收縮功能”和“腎功能”。
(1)治療原則：
①早期診斷、早期治療，有利于防止疾病進展，原則是擴血管、抗纖維化、免疫抑制與免疫調(diào)節(jié)，但無特效藥物。
②對硬皮病的治療主要針對血管異常、免疫異常和纖維化病變?nèi)齻€方面來進行。
(2)對血管病變的治療：由于雷諾現(xiàn)象常常是硬皮病的先兆表現(xiàn)，因此應(yīng)首先治療血管異常。對雷諾現(xiàn)象的治療要達到控制或減少因寒冷和情緒波動引起的血管痙攣發(fā)作，并預(yù)防指端缺血性潰瘍的發(fā)生。
①一般治療：病人勿吸煙，以免引起血管痙攣。避免使用能加重病情的藥物，如β-受體阻滯藥。用棉手套和厚襪使手足保暖，多穿衣以防因軀干受寒冷刺激而引起的反射性效應(yīng)。進行上臂的旋轉(zhuǎn)運動以增進血液循環(huán)。
②針對血管及改善微循環(huán)的藥物：改變血小板功能的阿司匹林、雙嘧達莫(潘生丁)收效甚微。酮色林(Ketanserin)是一種組胺拮抗藥，能減少雷諾現(xiàn)象發(fā)作的頻率并減輕其嚴(yán)重程度，能改善指端潰瘍的預(yù)后，但該藥對皮膚增厚或內(nèi)臟器官損傷的改善無效。伊洛前列素(Iloprost)是一種前列環(huán)素類似物，是一種治療雷諾現(xiàn)象和指端潰瘍的新藥。鈣通道阻滯藥尼群地平是有效的血管擴張藥。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥如卡托普利(巰甲丙脯酸)、依那普利可有效控制高血壓及早期腎功能不全。改善微循環(huán)的藥物還有丹參及右旋糖酐40 (低分子右旋糖酐注射液)對皮膚硬化、關(guān)節(jié)僵硬及疼痛有一定的作用。
A.秋水仙堿，它能通過成纖維細胞來影響前膠原的輸送和分泌，但臨床上無明顯的療效。一種肥大細胞穩(wěn)定劑-酮替酸能阻止硬皮鼠的皮膚硬化，但在SSc病人中的雙盲試驗未能顯示任何療效。
B.其他改善微循環(huán)藥物：如尿激酶靜脈滴注，妥拉唑啉口服，甲基多巴口服，曲克蘆丁(維腦路通)等均有一定療效。
C.中藥制劑：如丹參注射液250ml含丹參16g，1次/d，靜脈滴注，每15天1個療程，連續(xù)或間歇使用2～3個療程。同時還可配合口服脈管炎片(原名復(fù)春片)，主要成分為乳香、沒藥和郁金等，每次2.4克，3次/d，口服，當(dāng)病人處于月經(jīng)期時，可暫停服用，以免引起月經(jīng)量過多，月經(jīng)過后再繼續(xù)服用。
應(yīng)用前列地爾(前列腺素E1)、丹參注射液及脈管炎片3種藥物聯(lián)合治療，15天1個療程，間隔2～3天再行第2個療程，共用2～3個療程，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥具有協(xié)同作用，可使皮膚硬化范圍減小，皮膚彈性和緊張度有所恢復(fù)，皮膚可變軟，捏起有皺紋、張口及吞咽困難、雷諾現(xiàn)象、指趾潰瘍、關(guān)節(jié)和臟器受累癥狀均有明顯改善，其療效優(yōu)于單用其中一種藥者。
D.外科治療：手指交感神經(jīng)切除術(shù)(digital sympathectomy)用于治療只有1或2個手指缺血者。腰交感神經(jīng)切除用于治療下肢嚴(yán)重的雷諾現(xiàn)象，頸交感神經(jīng)切除用于治療上肢雷諾現(xiàn)象，但有報道，這類手術(shù)維持作用時間短，易復(fù)發(fā)，現(xiàn)在很少采用。
(3)免疫調(diào)節(jié)治療：
①糖皮質(zhì)激素及免疫抑制藥：雖然糖皮質(zhì)激素不能控制疾病的進展，但對關(guān)節(jié)炎、肌炎、心包炎、心肌損害、肺間質(zhì)病變炎癥期均有一定療效。聯(lián)合免疫抑制藥治療，可提高療效，減少糖皮質(zhì)激素的用量。潑尼松30～40mg/d，1個月后減量，以10～15mg/d維持時隨臨床癥狀的改善減量。對處于皮膚水腫期的病人應(yīng)用潑尼松每天20～30mg，可使水腫減輕。但糖皮質(zhì)激素不能長期使用，因為它不能阻止本病的進展，而且大劑量可促進急性腎功能衰竭的發(fā)生，誘發(fā)腎臟危象。適用于伴有炎性肌病或心包炎的硬皮病病人。
雙盲對照治療試驗發(fā)現(xiàn)苯丁酸氮疥(瘤可寧)和氟尿嘧啶對SSc無效。甲氨蝶呤和環(huán)孢素A(CsA)在少數(shù)人試用中有一定療效，但CsA的腎毒性限制了它的應(yīng)用。
②免疫抑制藥：激活的免疫系統(tǒng)在系統(tǒng)性硬化病病人的血管損傷及纖維化病變中均起重要的刺激作用，而且其最大的損傷效應(yīng)可能發(fā)生在疾病的早期。因此，有人認為對已有顯著的細胞免疫和體液免疫異常的病人，應(yīng)使用免疫抑制藥，如苯丁酸氮芥(Chlorambucil)、氟尿嘧啶(5-氟尿嘧啶)、環(huán)磷酰胺(Cyclophosphamide)、甲氨蝶呤(Methotrexate)、硫唑嘌呤(Azathioprine)、環(huán)孢霉素A(Cyclosporin A)、硫鳥嘌呤(6-硫代鳥嘌呤)等，但它們的確切遠期療效尚有待臨床進一步驗證。有報道環(huán)磷酰胺與糖皮質(zhì)激素或血漿置換法(Plasmapheresis)聯(lián)合應(yīng)用可改善呼吸困難，提高療效，減少糖皮質(zhì)激素劑量。有人認為環(huán)孢霉素A對硬皮病的治療有幫助，但由于其腎毒性作用使其應(yīng)用受到一定限制。
(4)抗纖維化治療(結(jié)締組織形成抑制藥)：纖維化一旦出現(xiàn)，難以治療。因為目前還沒有安全有效的方法既能除去過度生長的不可溶性的交聯(lián)的膠原纖維，又不損傷器官或組織的結(jié)構(gòu)支架。有人主張盡可能在疾病早期采用抗纖維化治療，但這類藥物起效緩慢，一般主張與免疫抑制藥聯(lián)合應(yīng)用，以增進療效。對于局限性硬皮病，如不出現(xiàn)內(nèi)臟損害，可不用抗纖維化治療，常用的結(jié)締組織形成抑制藥有：
青霉胺是一種免疫調(diào)節(jié)藥，由于它能干預(yù)膠原的交聯(lián)，因而廣泛地用于治療SSc，對抑制皮膚硬化及內(nèi)臟損害有一定作用，口服0.5～1.0g/d，1～3年能收到療效。其療效與病程、療程及藥物總量有關(guān)。一個大樣本回顧性的研究發(fā)現(xiàn)，該藥應(yīng)用2年后，增厚的皮膚得到明顯的改善，與未治療組比較，5年存活率明顯增加，數(shù)年后重新評價此藥證實了這個結(jié)論。另外試驗發(fā)現(xiàn)，IFN-γ可以使成纖維細胞增生下調(diào)并減少膠原的生成。
①青霉胺(D-青霉胺)：青霉胺治療硬皮病具有兩方面的作用：其一，是影響膠原的生物合成，因為膠原分子上存在許多醛基，相鄰膠原分子的醛基縮合，使膠原鏈之間發(fā)生交聯(lián)，形成膠原纖維。青霉胺可與這些醛基結(jié)合，阻斷膠原鏈之間的交聯(lián)作用，從而抑制新膠原的成熟和穩(wěn)定，并能激活膠原酶，使已形成的膠原纖維降解，減少可溶性膠原向不可溶性膠原的轉(zhuǎn)化。其二，是青霉胺具有免疫抑制作用，在體外可抑制T淋巴細胞的活性。美國的Steen 1993年和1982年分別報道了對152例和73例硬皮病病人用青霉胺治療的對照研究結(jié)果，發(fā)現(xiàn)治療2年時可明顯改善皮膚硬化，5年生存率明顯高于對照組，達80%。另有學(xué)者進行了15年的治療觀察，亦報道了相似的結(jié)果。
青霉胺的使用宜從小劑量開始，逐漸加量，開始每天250mg，以后每2～4周，日劑量增加125mg，直至750～1000mg/d，一般維持每天用藥量在500～1000mg，為達最佳吸收效果，應(yīng)在餐前1h或餐后2h服藥，持續(xù)用藥2～3年，效果較好?？墒蛊つw增厚、硬化和營養(yǎng)狀態(tài)得到明顯改善，亦能減少肺等器官受累的發(fā)生率，提高存活率。青霉胺常見的副反應(yīng)有骨髓抑制、腎臟損害、口腔潰瘍、食欲不振、皮疹、發(fā)熱。用藥期間病人應(yīng)每月做血、尿常規(guī)檢查。
②α-和γ-干擾素(α-andγ-interferon)：α-和γ-干擾素在體外可以抑制膠原的合成，以及皮膚和滑液成纖維細胞的增殖。作為膠原合成抑制藥γ-干擾素比α-干擾素作用更強，但γ-干擾素在體外可導(dǎo)致巨噬細胞激活，MHC-Ⅱ類抗原在成纖維細胞和內(nèi)皮細胞的表達，增加IL-2R及IgG Fc的受體的表達并增加細胞內(nèi)黏附分子(ICAM)-1在內(nèi)皮細胞的表達。有報道對19例硬皮病病人用干擾素治療3年取得很好效果，使Ⅰ型膠原的合成明顯減少。但其遠期療效尚有待進一步驗證。
③秋水仙堿(Colchicine)：秋水仙堿通過影響膠原代謝而治療硬皮病。一方面它可通過破壞成纖維細胞骨架中微管的形成而抑制膠原的產(chǎn)生;另一方面通過增加膠原酶的活性，來阻止膠原的堆積。每天用量為0.5～1.5mg，連用3個月至數(shù)年，對雷諾現(xiàn)象、皮膚硬化及食管病變有一定療效。主要副作用有腹痛、腹瀉、脫發(fā)、性腺抑制、惡心、嘔吐等。如腹瀉明顯可減量或給半乳糖甙酶(β-galactosidase)，以減輕癥狀。
④積雪苷(Asiaticoside)：這是從植物積雪草中提取的一種有效成分，在國外的商品名為Madecassol。它能抑制成纖維細胞的增殖和活性，對結(jié)締組織的基質(zhì)和纖維成分具有抑制作用，可軟化結(jié)締組織。用法為每天20～40mg，分次口服，亦可用20mg肌內(nèi)注射，每周2～3次，用藥1～3個月見效，可消除組織浮腫，使硬化的皮膚變軟，緩解關(guān)節(jié)疼痛，促進潰瘍愈合。
(5)內(nèi)臟器官受累的治療：
①肺部病變：肺間質(zhì)纖維化和肺動脈高壓仍是系統(tǒng)性硬化病的主要死因之一。
A.肺間質(zhì)纖維化：糖皮質(zhì)激素與環(huán)磷酰胺聯(lián)合用藥可改善肺功能。有人對30例經(jīng)肺活檢證實為纖維性肺泡炎的病人進行分組對照治療，一組單用大劑量潑尼松(60mg/d)，用藥1個月后減量;另一組用小劑量潑尼松(20mg/隔天)，同時用環(huán)磷酰胺聯(lián)合治療。對病人隨訪1年，發(fā)現(xiàn)兩組中均有一半的病人對治療有反應(yīng)，表現(xiàn)為用力肺活量(FVC)或一氧化碳彌散功能(DLCO)比治療前改善了15%。但應(yīng)用大劑量潑尼松治療的某些病人，幾年后出現(xiàn)了腎功能衰竭。目前不提倡大劑量激素療法。免疫抑制藥聯(lián)合血漿置換治療可以改善肺功能。另外，用青霉胺維持治療一定時期亦可控制肺纖維化。一旦出現(xiàn)廣泛的肺病變及纖維化，治療常難以使肺功能得到明顯改善，如果治療能使病變穩(wěn)定則已是對治療的最好反應(yīng)，而不應(yīng)看作是治療無效。
B.肺血管病變：肺血管病變包括2個方面：一個是可逆性的肺血管收縮，另一個是不可逆的閉塞性病變。后者對任何血管擴張藥的治療都很難奏效。有短期觀察報道認為維拉帕米(異博定)、肼屈嗪(Hydralazine)、酮色林和硝苯地平對肺血管病變治療有效，中期觀察認為硝苯地平和開博通比較有效。有報道證明24h連續(xù)靜脈應(yīng)用PGE1，對嚴(yán)重的原發(fā)性肺動脈高壓有治療效果，前列環(huán)素的治療效果亦在觀察之中。有人主張每4～8周用卡前列環(huán)素沖擊治療5天，可保持肺動脈壓穩(wěn)定，24h連續(xù)靜脈應(yīng)用卡前列環(huán)素可能對晚期肺病變有一定療效。但其潛在的并發(fā)癥是可能加重由于系統(tǒng)血管阻力下降所導(dǎo)致的心輸出量不足。吸氧療法對有低氧血癥和肺動脈高壓的病人可暫時緩解癥狀，并可改善肺血管阻力。有報道華法林(Warfarin)治療可增加原發(fā)性肺動脈高壓病人的生存率。
②腎臟病變：腎臟病變在某些情況下仍然是威脅硬皮病病人生命的最嚴(yán)重的并發(fā)癥。如能進行早期合理的治療，仍可取得較好的預(yù)后。硬皮病病人最特征性的腎臟表現(xiàn)是急性或亞急性高血壓性腎危象。大劑量糖皮質(zhì)激素治療可增加硬皮病病人腎危象的危險性。因此，潑尼松每天劑量以不超過20mg為宜。對高血壓的患者應(yīng)控制血壓，適當(dāng)降壓，避免急劇的血容量改變，維持腎灌注壓至關(guān)重要?？刂蒲獕嚎捎幂^大劑量血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥，如開博通、依那普利或奎諾普利(Quinopril)。還可用鈣通道阻滯藥或多沙唑嗪(Doxazosin)，以達到在頭48h內(nèi)使收縮壓和舒張壓都下降2.68kPa(20mmHg)，最后將舒張壓維持在10.66～12kPa(80～90mmHg)。靜脈滴注前列環(huán)素有助于微血管損傷的治療，而且不加重高血壓。腎臟活檢有助于確定診斷、估計損傷程度和排除同時存在的腎小球腎炎等病變。對不可逆的腎臟危象或緩慢發(fā)生的完全性終末期腎衰可采用血液透析、腹膜透析或腎移植治療。有時急性腎危象經(jīng)治療后腎功能可以恢復(fù)，且可維持2年以上，并可停止透析治療。有報道腎危象經(jīng)治療后，皮膚硬化亦隨之減輕，特別是那些經(jīng)透析治療的病人，其原因可能是循環(huán)中免疫介質(zhì)的清除或失活，亦可能是疾病的自然好轉(zhuǎn)。
③心臟病變：有研究認為反復(fù)冠狀動脈痙攣可引起心臟纖維化改變。應(yīng)用尼卡地平(Nicardipine)、雙嘧達莫和開博通可改善心肌灌注情況，長期應(yīng)用能否減少或預(yù)防心功能不全的出現(xiàn)還有待進一步驗證。因為血管緊張素Ⅱ亦可導(dǎo)致心肌肥厚，并通過刺激膠原的合成而導(dǎo)致間質(zhì)纖維化，使心肌收縮力和彈性下降。因此，血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥可用于治療系統(tǒng)性硬化病的心臟并發(fā)癥。
④胃腸道病變：對有食管蠕動減弱伴反流性食管炎的病人，囑其一次不要進食過多，餐后避免平臥。使用質(zhì)子泵抑制藥，如奧美拉唑(Omeprazole)，每次20mg，2次/d，口服，可減輕癥狀。亦可用增加食管蠕動的藥物，如甲氧氯普胺(Metaclopramide)。這些藥物可增加下段食管括約肌張力并促進食管排空，從而減輕食管反流。腸道蠕動減弱可用長效生長抑素(somatostatin)類似物，醋酸奧曲肽(Octreotide acetate)治療，或用胃動素(motilin)興奮藥，紅霉素(Erythromycin)治療。小腸功能異?？蛇x用有效抗生素治療。對有小腸吸收不良的病人給予營養(yǎng)補充，包括維生素、殘渣少的食物、中鏈三酰甘油等。便秘的患者應(yīng)多攝入富含纖維素的食物。
⑤關(guān)節(jié)、肌肉病變：肌肉骨骼受累的治療：對于常見的關(guān)節(jié)和腱鞘受累可選用非甾體抗炎藥，但療效較其他結(jié)締組織病差，SSc的早期，腱鞘炎引起的筋膜摩擦非常疼痛，并限制了關(guān)節(jié)的活動，有時需要加入小劑量的氫化可的松(皮質(zhì)醇)激素或止痛類麻醉藥。對于有腱鞘炎的患者，早期加強體育鍛煉結(jié)合物理治療非常重要。因為這種治療非常疼痛，有時需要鎮(zhèn)痛藥幫助病人參加最大限量的活動。腕管綜合征常在SSc的早期就出現(xiàn)，用腕部靜止夾治療效果好，有時還可行局部皮質(zhì)醇封閉注射，可用皮質(zhì)醇激素治療肌炎，小劑量糖皮質(zhì)激素可有效地控制關(guān)節(jié)、肌肉的炎癥和疼痛，對于炎性肌病(與多發(fā)性肌炎不同)，可單用糖皮質(zhì)激素或與甲氨蝶呤、硫唑嘌呤等免疫抑藥劑合用。
⑥皮膚對癥治療：皮膚應(yīng)少接觸水，使用含羊毛脂的潤膚劑，以保持皮膚潤澤。毛細血管擴張較明顯者可用激光治療。對皮下鈣質(zhì)沉積可用丙磺舒(Probecid)或依地酸鈣鈉(Calcium disodium edetate，EDTA)治療，可溶解和預(yù)防皮下鈣質(zhì)沉積。目前，有人認為鹽酸地爾硫卓 (Diltiazem)治療亦有效。如皮膚局部出現(xiàn)潰瘍，要注意預(yù)防感染，抗炎治療。
⑦雷諾現(xiàn)象的治療：戒煙、避免受涼、注意全身保暖及生物反饋性鍛煉對預(yù)防雷諾現(xiàn)象有效;癥狀嚴(yán)重或合并指端潰瘍時應(yīng)使用血管擴張藥，特別推薦鈣通道阻滯藥——尼群地平。由于尼群地平可以松弛血管平滑肌，在雙盲對照試驗中，發(fā)現(xiàn)它對減少雷諾現(xiàn)象的頻率和嚴(yán)重程度都非常有效。
治療指端潰瘍可在消毒液中浸泡手指;用抗生素油膏封包潰瘍而后應(yīng)用繃帶，感染的潰瘍應(yīng)口服抗生素;對于大的非感染的潰瘍應(yīng)穿末端封閉的衣服;對于深部的感染應(yīng)對腐爛組織行外科清創(chuàng)術(shù)，并靜脈給予抗生素，無效時可行手術(shù)切除。
2.中醫(yī)治療
(1)辨證論治：本病以寒凝、濕熱、血瘀、痰阻、脈絡(luò)受阻為標(biāo);以肺、脾、腎之陽虛、氣虛為本;本虛標(biāo)實癥候為主要表現(xiàn)。
①寒邪阻絡(luò)，肺衛(wèi)不宣：
主癥：四肢逆冷，手足遇寒變白變紫，顏面或皮膚腫脹無熱感，而漸漸變硬，或有咳嗽、發(fā)熱惡寒，或胸悶氣短，舌苔白薄，脈浮無力或澀。
治法：補氣宣肺，通脈散寒。
方藥：黃芪桂枝五物湯合麻黃附子細辛湯加減。
黃芪25g，白芍25g，桂枝15g，炙麻黃15g，炮附子15g，穿山甲15g，生姜15g，大棗10枚，細辛3g，王不留行10g。
加減：皮膚水腫時加白芥子15g，土茯苓25g，浙貝母15g;皮膚變硬時加皂角刺15g，土鱉蟲15g，僵蠶15g，刺猬皮15g。
②寒凝腠理，脾腎陽虛：
主癥：四肢逆冷，手足遇寒皮膚變白變紫，顏面或肢端皮膚變硬、變薄，伴有身倦乏力、頭暈腰酸、腹脹或吞咽不利，舌淡、苔白，脈沉細或沉遲。
治法：溫腎散寒，健脾化濁，活血通絡(luò)。
方藥：陽和湯加味。
熟地25g，白芥子15g，鹿角膠15g，肉桂15g，穿山甲15g，王不留行15g，皂角刺15g，炮姜炭15g，炙麻黃10g，甘草15g。
加減：皮膚變硬者可加水蛭10g，土鱉蟲15g;皮膚肌肉萎縮者加黃芪25g，桂枝15g，刺猬皮15g，水蛭10g。
③痰濁血瘀阻絡(luò)：
主癥：身痛皮硬，肌膚頑厚，麻木不仁，頭暈頭重，肢酸而沉，面部表情固定，吞咽不利或胸悶咳嗽，或肌膚甲錯，指甲凹陷，指端潰瘍，舌黯苔膩，脈沉澀或沉滑。
治法：祛痰活血通絡(luò)。
方藥：四物湯合導(dǎo)痰湯加減。
制半夏15g，陳皮15g，茯苓15g，甘草15g，膽南星15g，枳實15g，羌活15g，防風(fēng)15g，白術(shù)15g，姜汁15ml，竹瀝15g，雞血藤25g，穿山甲15g，王不留行15g，皂角刺10g，當(dāng)歸15g。
加減：痰濁盛者加白芥子15g，水蛭10g，僵蠶15g;氣虛者加黃芪25g，黨參15g，桂枝15g;血瘀甚者加桃仁、紅花各15g，三棱15g，莪術(shù)15g。
④氣血兩虛，脈絡(luò)失榮：
主癥：身痛肌瘦，皮硬皮薄，面部表情喪失，肌膚甲錯，毛發(fā)脫落，唇薄鼻尖，氣短心悸，咳嗽乏力，食少腹脹，神疲肢酸，舌瘦苔少，脈沉細或沉澀。
治法：補氣養(yǎng)血通絡(luò)。方藥 十全大補湯加減。
人參15g，茯苓15g，白術(shù)15g，炙甘草15g，熟地20g，川芎15g，當(dāng)歸15g，白芍20g，黃芪25g，肉桂15g，穿山甲15g，王不留行15g，土鱉蟲15g。
加減：關(guān)節(jié)痛甚者加雞血藤30g。
⑤濕熱傷陽：
主癥：雙手近端及掌指關(guān)節(jié)腫脹，皮色紅，呈臘腸樣指，伴口苦口干欲飲水，惡寒，舌淡苔白或白潤，脈緩或濡。
治法：利濕清熱，兼以活血。
方藥：宣痹湯合四物湯加減。
生苡米20g，炒蒼術(shù)10g，木防己6g，杏仁10g，滑石10g，連翹15g，半夏10g，當(dāng)歸15g，益母草15g，川芎15g，赤芍15g，紅花15g，蘇木15g，莪術(shù)10g。
加減：關(guān)節(jié)腫甚者加土茯苓15g;痛甚者加青風(fēng)藤20g。
(2)綜合治療：
①中成藥：消栓口服液、當(dāng)歸丸、還少丹、昆明山海棠片、丹參注射液、脈絡(luò)寧注射液、脈管炎片、雷公藤多甙片、瘀血痹沖劑、指迷茯苓丸。
②單驗方：
A.廣地龍、蜣螂蟲、土鱉蟲、烏梢蛇各適量共為細末，每次3g隨湯劑或溫水送服。
B.亞細亞皂苷(積雪甙片)，54～72mg/d，分3次口服，療程6～12個月。
C.外?法：軟皮化痰方藥方：透骨草25g，白芥子15g，香白芷15g，浙貝母15g，海藻20g，昆布20g，炙山甲15g，紅花30g，獨活15g，川椒15g，川芎15g，露蜂房15g，冰片6g，皂刺15g。上藥共研細末，以白酒500ml、細食鹽0.5kg，混合攪拌均勻，裝入紗布袋中，用時蒸藥袋45min，取出后用干毛巾墊上，?于硬化皮膚處，以不燙壞皮膚為度。每次半小時，2次/d，1個藥袋可用10天。
D.外涂法：紅靈酒藥方：生當(dāng)歸60g，紅花30g，花椒30g，肉桂60g，樟腦15g，細辛15g，干姜30g。上藥用50%酒精1000ml，浸泡7天備用，每天涂2次，每次10分鐘。
E.針灸療法：可根據(jù)癥候循經(jīng)取穴。
3.康復(fù)
(1)目的及原則：康復(fù)的目的是緩解疼痛，保持肌肉關(guān)節(jié)功能，預(yù)防畸形，提高患者生活自理能力。本病病程較長，大部分病人進展緩慢，因此治療前應(yīng)了解患者病情，及全身狀況，制定長期康復(fù)計劃，循序漸進，急性進展期不作康復(fù)治療。
(2)方法：
①全身治療：見“治療”部分。
②溫?zé)岑煼ǎ簩⒉即跓崴猩郎刂?0～80℃，然后用毛巾包裹放在患處。其他熱療、泥療、蒸氣浴、溫泉浴及蠟療等，可以緩解硬皮的不適，預(yù)防關(guān)節(jié)致殘。
③體位療法：保持良好的體位，盡量在功能位，防止肩關(guān)節(jié)內(nèi)收內(nèi)旋，肘關(guān)節(jié)屈曲，前臂旋前，腕關(guān)節(jié)屈曲，手指屈曲，下肢髖關(guān)節(jié)外旋、膝關(guān)節(jié)伸展，踝關(guān)節(jié)內(nèi)翻、下垂等姿勢及體位。睡覺時取仰臥位，頭面向正面方向，肩胛帶盡量向前伸出，肩關(guān)節(jié)外展外旋，在上臂與軀干之間放一個毛巾卷，防止肩關(guān)節(jié)內(nèi)收內(nèi)旋，肘關(guān)節(jié)保持在伸展位，上肢放在軟枕上，手的高度要超過心臟的位置，膝關(guān)節(jié)伸直，以免發(fā)生屈曲畸形。
④關(guān)節(jié)訓(xùn)練法：包括被動運動、主動運動、輔助主動運動，對已發(fā)生攣縮的關(guān)節(jié)，應(yīng)加入主動牽引、徒手牽引、持續(xù)牽引。進行訓(xùn)練時要注意：A.確定施加外力的部位;B.被動運動時要充分考慮到患者肢體的固定位置及方法;C.手法要逐漸加重，并在活動受限的位置持續(xù)用力，以維持和擴大活動度，然后逐漸減力充分放松;D.初起紅腫期，力度要減小;E.手法不宜粗暴，一般應(yīng)在無痛范圍進行。
⑤紅外線治療：可改善局部血液循環(huán)，緩解肌緊張，對硬皮有一定的緩解作用。
⑥中藥熏洗治療：見“治療”部分。
(二)預(yù)后
1.腕、踝、肘、膝關(guān)節(jié)活動時疼痛加重，并可出現(xiàn)較粗糙的摩擦音，這是因腱鞘和鄰近組織的纖維化及炎癥所致。這種摩擦音多見于彌漫型硬皮病，提示預(yù)后不佳。約29%的病人可出現(xiàn)侵蝕性關(guān)節(jié)病變。
2.硬皮病患者病程中亦可出現(xiàn)繼發(fā)于食管病變而導(dǎo)致的吸入性肺炎，由呼吸肌無力而導(dǎo)致的呼吸衰竭、肺出血、胸膜反應(yīng)、氣胸、肺動脈高壓所致右心衰竭等。
3.由肺間質(zhì)纖維化或肺血管病變引起,如果其下降低于預(yù)定值的40%，或有DLCO快速下降和(或)肺容量快速下降則提示預(yù)后不良。
4.心臟病變 可表現(xiàn)為心肌炎、心包炎或心內(nèi)膜炎，各種心臟病的明顯臨床征象均提示預(yù)后不良。
5.高血壓常以舒張壓升高為主。高血壓的出現(xiàn)常提示預(yù)后不良。
6.有時蛋白尿和高血壓及氮質(zhì)血癥可合并出現(xiàn)，這類病人預(yù)后差。出現(xiàn)腎功能衰竭的病人預(yù)后較差。
7.皮膚毛細血管擴張可出現(xiàn)于手部、甲周、顏面、頸、胸、背部。本征進展緩慢，內(nèi)臟受累較輕，預(yù)后較好。
病人的預(yù)后主要取決于內(nèi)臟器官受累的程度，硬皮病病死率高于一般人群。彌漫型者10年存活率為50%，預(yù)后差，而局限型者為70%。前者的主要死因為硬皮病相關(guān)的腎、肺和心病變，后者則為肺動脈高壓。心肺病變?yōu)橛财げ〉闹饕酪颉０l(fā)病年齡較大者預(yù)后差?？傊媛嗜Q于早期診斷及早期積極治療情況。
- 是否傳染： 否
- 預(yù)防：
硬皮病應(yīng)該如何預(yù)防？
1.致殘分析
(1)硬皮病的病變，可發(fā)生于所有在結(jié)構(gòu)和功能上與結(jié)締組織有關(guān)的并具有血管網(wǎng)的臟器和器官，目前無特效的方法阻止病變發(fā)展。
(2)如皮膚硬變面積大，分布廣泛，皮損下的肌肉甚至骨骼肌均可發(fā)生病變，影響關(guān)節(jié)活動度，關(guān)節(jié)可攣縮畸形。
2.人群預(yù)防 高危人群是指接觸煤礦、金屬礦、硅礦、化工等工作人員的人群，應(yīng)加強這類人員的防護意識，做好勞動保護，定期查體。
3.個人預(yù)防
(1)一級預(yù)防：現(xiàn)在多數(shù)人認為本病很可能是有遺傳因素，再加持久的慢性感染而造成的一種自身免疫病。部分病例常與系統(tǒng)性紅斑狼瘡、橋本甲狀腺炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、舍格倫綜合征等相重疊，因而有上述危險因素更應(yīng)注意預(yù)防。
①去除感染病灶，注意衛(wèi)生，加強身體鍛煉，提高自身免疫功能。
②生活規(guī)律，勞逸結(jié)合，心情舒暢，避免強烈精神刺激。
③加強營養(yǎng)，禁食生冷，注意溫補。
(2)二級預(yù)防：
①早期診斷：可根據(jù)典型的皮膚硬化及系統(tǒng)性損害作出診斷。
②早期治療：可用糖皮質(zhì)激素或其混懸液等作皮損內(nèi)注射。堅持體療和物理治療，如音頻、蠟療等，以改善肢體攣縮，增加肢體功能，或長期口服維生素E。
(3)三級預(yù)防：
①進行性系統(tǒng)性硬皮病進展緩慢，有些有自行緩解傾向，不要輕易停止或放棄治療。
②注意鍛煉身體，合理的生活規(guī)律，避免情緒刺激及變化。
③目前無特效藥物治療本病，在整個病程中，應(yīng)積極配合中醫(yī)藥療法，對該病的控制很重要。
④有雷諾現(xiàn)象患者，應(yīng)注意保溫，避免冷刺激。
⑤禁止吸煙。
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硬皮病怎么辦
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硬皮病是一種慢性結(jié)締組織病，首先需要判斷是局限性硬皮病還是系統(tǒng)性硬皮病，局限性患者早期可外用或皮損內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素，系統(tǒng)性硬皮病首先應(yīng)避免過度緊張和精神刺激、注意保暖、戒煙等，可選用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、秋水仙堿、D-青霉胺等藥物治療，藥物都有一定的副作用，建議在醫(yī)生的指導(dǎo)下進行治療，保證用藥安全。
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