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肝豆?fàn)詈俗冃?/a>
肝豆?fàn)詈俗冃?/strong>
就診指南
- 相關(guān)癥狀： 臨床主要表現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀與肝臟癥狀兩大方面。歐美約70%的HLD患者以神經(jīng)癥狀為首發(fā)癥狀，肝臟癥狀次之。但統(tǒng)計(jì)近7年1011例患者以神經(jīng)癥狀起病者480例（47.48%），肝臟癥狀起病者404例（39.96%），其次為骨關(guān)節(jié)及腎臟損害癥狀。
(一)神經(jīng)精神癥狀：
1．震顫早期常限于上肢，漸延及全身。多表現(xiàn)為快速、節(jié)律性，粗大似撲翼樣的姿位性震顫，可并有運(yùn)動(dòng)時(shí)加重的意向性震顫。
2．發(fā)音障礙與吞咽困難多見于兒童期發(fā)病的HLD說話緩慢似吟詩，或音調(diào)平坦似念經(jīng)，或言語斷輟似吶吃；也可含糊不清、暴發(fā)性或震顫性語言吞咽困難多發(fā)生于晚期患者。
3．肌張力改變大多數(shù)患者肌張力呈齒輪樣、鉛管樣增高，往往引致動(dòng)作遲緩、面部表情減少、寫字困難、步行障礙等。少數(shù)舞蹈型患者伴肌張力減退。
4．癲癇發(fā)作較少見?？偨Y(jié)418例HLD中，11例 (2.6%)于 病程中出現(xiàn)不同類型癲癇發(fā)作，其中10例為全身強(qiáng)直-陣攣發(fā)作或部分性運(yùn)動(dòng)發(fā)作，僅1例為失神發(fā)作。
5．精神癥狀早期病人智能多無明顯變化，但急性起病的兒童較早發(fā)生智力減退；大多數(shù)HLD具有性格改變，如自制力減退、情緒不穩(wěn)、易激動(dòng)等；重癥可出 現(xiàn)抑郁、狂躁、幻覺、妄想、沖動(dòng)等，可引起傷人自傷行為。少數(shù)患者以精神癥狀為首發(fā)癥狀，易被誤診為精神分裂癥。
(二)肝臟癥狀以肝臟癥狀為首發(fā)癥狀有：
1．通常約5~10歲發(fā)病。由于肝臟內(nèi)銅離子沉積達(dá)超飽和，引起急性肝功能衰竭，即腹型肝豆?fàn)詈俗冃?臨床表現(xiàn)為，全身倦怠、嗜睡、食欲不振、惡心嘔吐、腹部膨脹及高度黃疸，病情迅速惡化，多于一周至一月左右死亡，往往在其同胞被確診為HLD后，回顧 病史時(shí)方考慮本病可能。
2．約半數(shù)患者在5~10歲內(nèi)，出現(xiàn)一過性黃疸、短期谷丙轉(zhuǎn)氨酶增高或/及輕度腹水，不久迅速恢復(fù)。數(shù)年后當(dāng)神經(jīng)癥狀出現(xiàn)時(shí)，肝臟可輕度腫大或不能捫及，肝功能輕度損害或正常范圍，但B超檢查已有不同程度損害。
3．少兒期緩慢進(jìn)行食欲不振、輕度黃疸、肝臟腫大和腹水，酷似肝硬化的表現(xiàn).經(jīng)數(shù)月至數(shù)年，消化道癥狀遷延不愈或日益加重，而漸漸出現(xiàn)震顫、肌僵直等神經(jīng)癥狀神經(jīng)癥狀一旦出現(xiàn)，肝癥狀迅速惡化，多于幾周至2~3月內(nèi)陷入肝昏迷.因此對(duì)原因不明的肝硬化少兒患者。
4．部分青少年患者可表現(xiàn)緩慢進(jìn)行脾臟腫大，并引致貧血、白細(xì)胞或(及)血小板減少等脾功能亢進(jìn)征象，一般在脾切除或/及門脈分流術(shù)后不久，出現(xiàn)神經(jīng)癥狀并迅速惡化，常于短期內(nèi)死亡；少數(shù)患者因食管靜脈破裂致上消化道出血而迅速促發(fā)神經(jīng)癥狀。
5．肝癥狀發(fā)生于其他癥狀后
(1)先出現(xiàn)神經(jīng)癥狀，長期誤診或不規(guī)則驅(qū)銅治療，神經(jīng)癥狀遷延達(dá)晚期，漸發(fā)生黃疸、腹水乃 至肝昏迷。
(2)以神經(jīng)癥狀獲得正確診斷，體檢時(shí)才發(fā)現(xiàn)輕度肝脾腫大或/及肝功能異常。
(三)角膜色素環(huán)(Kayser-Fleisher環(huán)，K-F環(huán))肉眼或裂隙燈在角膜后彈力層周邊部可見棕色、灰色環(huán)。
- 發(fā)病部位： 全身
- 相關(guān)疾?。?/span> 肝豆?fàn)詈俗冃曰颊?免疫功能部分低下，部分患者有假性延髓麻痹的癥狀如吞咽困難、飲水返嗆等，特別是長期臥床的病人更容易患?jí)嫹e性肺炎、尿路感染與褥瘡。有錐體外系癥狀的患者，行走困難、易跌倒而出現(xiàn)骨折。
肝豆?fàn)詈俗冃曰颊咴诟斡不Т鷥斊谟虚T靜脈高壓合并食管胃低靜脈曲張者，易出現(xiàn)急性上消化道出血，甚至發(fā)生出血性休克；少數(shù)肝臟的解毒能力下降，易出現(xiàn)肝性腦病、肝腎綜合征等；亦有患者由于腦部損害而合并癲癇發(fā)作。上述種種并發(fā)癥往往加重病情，嚴(yán)重影響了治療效果，使患者住院時(shí)間延長，如不及時(shí)、準(zhǔn)確的處理，部分患者預(yù)后較無并發(fā)癥的患者差。
一般情況下，癥狀前期或具有較輕臨床表現(xiàn)的肝豆?fàn)詈俗冃曰颊撸?jīng)過正規(guī)、系統(tǒng)的驅(qū)銅療程和輔助治療，絕大多數(shù)病人病情緩解，能達(dá)到于正常人相仿的生活質(zhì)量和壽命。故提高警惕，早期診斷與正規(guī)、系統(tǒng)的治療對(duì)獲得良好的預(yù)后極為重要。而對(duì)于病情嚴(yán)重的晚期患者，經(jīng)過的中西醫(yī)結(jié)合綜合驅(qū)銅治療后，患者病情大多數(shù)也可有不同程度的改善，得到延長其生命和改善生活質(zhì)量，少數(shù)患者還可能獲得出乎意料的療效。
- 多發(fā)檢查： 肝豆?fàn)詈俗冃栽\斷標(biāo)準(zhǔn)：
1．家族遺傳史：父母是近親婚配、同胞有HLD患者或死于原因不明的肝病者。
2、緩慢進(jìn)行性震顫、肌僵直、構(gòu)語障礙等錐體外系癥狀、體征或/及肝癥狀。
3．肉眼或裂隙燈證實(shí)有K-F環(huán)。
4．血清銅藍(lán)蛋白1.6μmol/24h。
6、肝銅>250μg/g(干重)。判斷：①凡完全具備上述1~3項(xiàng)或2及4項(xiàng)者，可確診為臨床顯性型。②僅具有上述3~5項(xiàng)或3~4項(xiàng)者屬無癥狀型HLD。③僅有1、2項(xiàng) 或1、3項(xiàng)者，應(yīng)懷疑HLD。凡具下列情況應(yīng)高度懷疑HLD患者，都必須行裂隙燈檢查有無角膜K-F環(huán)和銅代謝測(cè)檢。
1．已證實(shí)HLD 患者的同胞。
2．同胞中有幼年死于暴發(fā)性肝炎或其他肝病(尤其病毒性肝炎血清抗原抗體陰性)者。
3．兒童或少年發(fā)生原因 不明的肝硬變、一過性黃疸、流涎、震顫、舞蹈樣運(yùn)動(dòng)或精神錯(cuò)亂，均需注意與HLD鑒別，必要時(shí)，需進(jìn)一步行裂隙燈和銅代謝檢查。
1．K-F角膜色素環(huán)。
2．血清銅藍(lán)蛋白(CP)100ug。
5．64Cu與血清銅藍(lán)蛋白結(jié)合缺乏二次高峰。
- 治療方法：
手術(shù)治療
人體生理功能的實(shí)現(xiàn)由錐體系和錐體外系共同完成，錐體系管運(yùn)動(dòng)，錐體外系管協(xié)調(diào)，椎體外系，電信號(hào)過強(qiáng)出現(xiàn)慢波，臨床就會(huì)發(fā)生肝豆?fàn)詈俗冃?、特發(fā)性震顫、肌張力障礙、共濟(jì)失調(diào)等表現(xiàn)。這一見解得到臨床驗(yàn)證，證明是正確的。磁場(chǎng)能夠通用抑制電流使慢波變?yōu)榭觳ǎ阅軌蛴行е委煾味範(fàn)詈俗冃?、特發(fā)性震顫、肌張力障礙、共濟(jì)失調(diào)等錐體外系疾病。只要大腦電信號(hào)異常就可以通過安裝腦起搏器來治療。
低銅飲食
低銅飲食每日食物中含銅量不應(yīng)>1mg，不宜進(jìn)食動(dòng)物內(nèi)臟、魚蝦海鮮、巧克力和堅(jiān)果等含銅量高的食物。避免使用銅器烹飪儲(chǔ)備。
中醫(yī)治療
在30多年的研究期間，肝豆湯(片)共治療HLD患者近3000例，觀察表明其對(duì)為臨床癥狀有明顯的緩解作用。臨床和實(shí)驗(yàn)研究均表明
該方具有顯著的尿及膽汁排銅作用;在長期的臨床實(shí)踐中逐步發(fā)現(xiàn)HLD患者除多數(shù)存在熱象以外，尚有其它中醫(yī)證型。為此，擬訂了肝豆湯(片)II號(hào)，臨床獲得良療效，為
HLD提供了一種有效、低毒、費(fèi)用低廉的治療方法。
西醫(yī)治療
(一)二巰基丙醇(dimercaprolum)
BAL是含雙巰基的化合物，水溶液不穩(wěn)定，故配成10%油劑溶液，僅供肌內(nèi)注射，已趨向淘汰。缺點(diǎn)是：①副反應(yīng)多，如臀部膿腫、肝功能損害等使病人被迫停止治療;長期連續(xù)應(yīng)用，排銅作用逐漸衰減。
(二) 二巰丁二酸(dimercaptosuccinicacid，DMSA)和二巰丁二酸鈉(sodiumdimercaptosuccinate，Na-
DMS)Na-DMS靜注后，血濃度 迅速達(dá)高峰，4小時(shí)排泄80%，無蓄積作用。優(yōu)點(diǎn)為：①Na-DMS排銅量較高，不僅尿排銅量較療前平均增高
7.7±1.4μmol/24h且膽汁排銅平均增加1.5倍;②DMSA除輕度胃腸反應(yīng)及出血傾向外，副反應(yīng)較少，可作為長期維持用藥。缺點(diǎn)為：Na-
DMS出血傾向較重，易引致嚴(yán)重鼻衄及皮膚紫癜。
(三)二巰丙磺酸鈉
(Sodiumdimercaptosulphonate，DMPS)DMPS對(duì)重金屬解毒作用與BAL相似，但毒性較BAL低約20倍，排銅效果遠(yuǎn)
強(qiáng)于BAL。優(yōu)點(diǎn)為：在各種排銅藥物中，尿排銅量最高，副反應(yīng)少。缺點(diǎn)為：偶見粒細(xì)胞缺乏癥。
(四)D-青霉胺
(penicillamine，PCA)PCA化學(xué)名為β，β-二甲半胱氨酸(β，β-dimethylcysteine)，它是青霉素的水解產(chǎn)物，臨
床主要應(yīng)用右旋青霉胺(D-penicillamine)和正-乙酰消旋青霉胺(N-acetyl-DL-penicillamine)。優(yōu)點(diǎn)為：尿排銅增加達(dá)
24.4μmol/24h，僅次于DMPS，而強(qiáng)于BAL、Na-DMS、DMSA及鋅制劑等。缺點(diǎn)為：(1)副反應(yīng)多，早期易發(fā)生過敏反應(yīng)和白細(xì)胞減少，
長期服藥可發(fā)生SLE、MG、穿通性匐行彈性組織變性、粒細(xì)胞缺乏癥及再生障礙性貧血等嚴(yán)重副反應(yīng);(2)長期服用，排銅作用逐漸衰減。因此，盡管中國外仍將PCA作為HLD的首選和常規(guī)治療，但由于多種副反應(yīng)，使需要終身服用排銅的HLD，往往被迫停藥。因此，倡導(dǎo)多種排銅藥中西醫(yī)結(jié)合綜合治療為佳。
(五)依地酸二鈉鈣(calciumdisodiumedtate，CaNa2EDTA)口服吸收差，臨床常采用肌內(nèi)或靜脈注射，于注射后1小時(shí)左右均勻地分
布全身細(xì)胞外液，但不能進(jìn)入紅細(xì)胞內(nèi)，藥物屬水溶性，故不易透過血-腦屏障，腦內(nèi)濃度極低。優(yōu)點(diǎn)為：價(jià)格低廉，副反應(yīng)小，尿排銅高于BAL。缺點(diǎn)為：(1)因與鋅、鐵絡(luò)合遠(yuǎn)高于銅;(2)連續(xù)使用，尿排銅作用漸減弱;(3)長期大劑量應(yīng)用，可引起腎臟損害;
(4)排鋅、鐵遠(yuǎn)高于排銅。
(六)三乙烯羥化四甲胺
(triethylenetetraminedihydrochloride，trientine，TETA)TETA是一種多胺類金屬絡(luò)合劑，1982
年美國食品與藥物管理局(FDA)指定為對(duì)不能耐受PCA的HLD患者的治療藥物。該品極易吸收，迄今尚無有關(guān)TETA在體內(nèi)代謝的研究報(bào)道。有 人
TETA在體內(nèi)可能通過與球蛋白競(jìng)爭(zhēng)和銅絡(luò)合，使尿排銅增加。優(yōu)點(diǎn)為：TETA排銅效果較高。缺點(diǎn)為：價(jià)格昂貴，可能致腎臟損害 、EPS等嚴(yán)重副反應(yīng)。
(七)鋅制劑多數(shù)學(xué)者證明，食物中的鋅抑制銅的吸收，血液中銅和鋅的含量呈負(fù)相關(guān)，血漿鋅濃度增高，銅含量相應(yīng)減少。對(duì) 49
例HLD口服硫酸鋅治療，36例于治療3周后尿銅明顯增高;1989年觀察20例HLD口服葡萄糖酸鋅，均于4周內(nèi)尿排銅顯著增高。表明鋅制劑對(duì)體內(nèi)貯積的銅有一定的清除作用。
- 相關(guān)手術(shù)： 1．肝型HLD需與慢性活動(dòng)性肝炎、慢性膽汁郁滯綜合征或門脈性肝硬變等肝病鑒別。但肝病無血清銅減低、尿銅增高、血清銅藍(lán) 蛋白和銅氧化酶顯著降低等銅代謝異常；亦無角膜K-F環(huán)。
2．假性硬化型HLD需與帕金森病鑒別，肝豆?fàn)詈俗冃孕虷LD需與特發(fā)性 肌張力障礙鑒別。但帕金森病、特發(fā)性肌張力障礙均無銅代謝異常及角膜K-F環(huán)，可與HLD區(qū)別。
- 是否傳染： 否
- 預(yù)防：
防治本病應(yīng)及早確診，及時(shí)糾正患者銅代謝的正平衡狀況，注意減少食物含銅量(
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張東鋒 副主任醫(yī)師
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如何診斷肝豆?fàn)詈俗冃?/a>
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