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藥物性肝病
藥物性肝病
就診指南
- 相關(guān)癥狀：
藥物性肝病有哪些表現(xiàn)及如何診斷？
臨床表現(xiàn)
有接受藥物史，一般大都有食欲減退、上腹不適、惡心等消化道癥狀。肝炎型的臨床表現(xiàn)似病毒性肝炎，有或無黃疸。肝內(nèi)淤膽型的病人除有消化道癥狀外，皆有黃疸、皮膚瘙癢、尿色深黃色、糞色淡或陶土色。藥物引起過敏反應(yīng)所造成的肝損害，黃疸多在用藥后2～4周出現(xiàn)，但也有在1～3天即可發(fā)生。反復(fù)用藥可引起即刻反應(yīng)。病人除表現(xiàn)黃疸外，尚可伴有發(fā)燒、皮疹、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛等。肝可腫大，輕壓痛;脾可腫大。
診斷
藥物性肝病的診斷可根據(jù)服藥史、臨床表現(xiàn)、血象、肝功能試驗(yàn)、肝活檢以及停藥后的效應(yīng)作出綜合診斷。藥物性肝病的診斷標(biāo)準(zhǔn)歸納如下：
1.用藥后1～4周內(nèi)出現(xiàn)肝損害表現(xiàn)，但也可于服藥數(shù)月后才出現(xiàn)，少數(shù)的潛伏期可更長。
2.初發(fā)癥狀可有發(fā)熱、皮疹、瘙癢等。
3.末梢血嗜酸細(xì)胞>0.6。
4.具有肝內(nèi)膽汁淤積或肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞損害的病理和臨床表現(xiàn)。
5.巨嗜細(xì)胞或淋巴母細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)陽性。
6.各種病毒性肝炎的血清學(xué)標(biāo)志物均為陰性。
7.偶然再次給予相同藥物后又發(fā)生肝損害。
具備上述第1條，再加2～7條中的任何兩條，即可考慮為藥物性肝病。
- 發(fā)病部位： 腹部
- 相關(guān)疾?。?/span>
藥物性肝病可以并發(fā)哪些疾病？
淤膽伴炎癥患者，可出現(xiàn)發(fā)熱、畏寒、乏力、惡心、腹脹、隨后出現(xiàn)黃疸及瘙癢。病情較重者，可有腹水、凝血障礙和出血、肝硬化、肝性腦病。
- 多發(fā)檢查：
藥物性肝病應(yīng)該做哪些檢查？
血生化檢查：
(1)各種病毒性肝炎血清標(biāo)志物均為陰性。
(2)血清膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、總膽汁酸、血清膽固醇等可有不同程度的升高，血漿白蛋白可降低，嚴(yán)重者凝血酶原時(shí)間延長、活動(dòng)度降低、血氨升高、血糖降低等。血白細(xì)胞總數(shù)升高(約占21%)、正?；驕p少。
(3)有過敏反應(yīng)的患者外周血嗜酸性細(xì)胞增多(>6%的占有35%)。藥物誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)陽性率可達(dá)50%以上。
影像學(xué)檢查
1.B型超聲檢查 是否選做，根據(jù)病情而定，它對脂肪肝、肝硬化、肝腫瘤以及肝血管病變的診斷有幫助。
2.CT檢查 指征及其意義與B超相似。
3.肝活組織檢查 可確定肝損害病理類型，但不能確定是否為藥物所致。
- 治療方法：
藥物性肝病治療前的注意事項(xiàng)
(一)治療
1.立即停藥 一旦確診或懷疑與藥有關(guān)，應(yīng)立即停用一切可疑的損肝藥物，多數(shù)病例在停藥后能迅速恢復(fù)。
2.支持治療
(1)注意休息、對重癥病人應(yīng)絕對臥床，這有助于肝細(xì)胞修復(fù)和再生。
(2)補(bǔ)充足量熱量、足量的蛋白質(zhì)、維生素以利肝細(xì)胞修復(fù)和再生。
(3)補(bǔ)充肝用氨基酸輸液(支鏈氨基酸)：藥物性肝病可伴有氨基酸代謝障礙，表現(xiàn)為血漿芳香族氨基酸濃度增加，支鏈氨基酸濃度減少或正常。故補(bǔ)充肝用氨基酸輸液(支鏈氨基酸)是必要的，其用藥可參見酒精性肝病的治療。
(4)補(bǔ)充多種維生素如維生素C、E、B等。
(5)解毒治療：
①水飛薊賓(Silymarin)：又稱益肝靈。其對部分肝毒性物質(zhì)，如藥物、酒精及毒素等所致的肝損害有保護(hù)作用。口服每次70mg，3次/d。
②谷胱甘肽(glulathiol)：為谷氨酸、胱氨酸和甘氨酸三者構(gòu)成的三肽化合物，可與有機(jī)物自由基結(jié)合，故可保護(hù)肝細(xì)胞膜，消除脂質(zhì)過氧化，改善中毒性肝損害，防止脂肪肝形成?？诜看?0～100mg，3次/d?？杉∽⒒蜢o脈注射，每次50～100mg，1～2次/d。
谷胱甘肽(還原型谷胱甘肽)對細(xì)胞具有多種生化作用。臨床證明TAD是一種細(xì)胞內(nèi)的重要調(diào)節(jié)代謝物質(zhì)，當(dāng)外源性(病毒、藥物)和內(nèi)源性毒物在體內(nèi)產(chǎn)生有毒代謝產(chǎn)物時(shí)，其還原型谷胱甘肽(TAD) 能通過其結(jié)合毒性基團(tuán)作用以保護(hù)肝細(xì)胞的完整性。常用劑量為TAD 600mg，肌注，1次/d;或TAD 600mg加二磷酸果糖(FDP)5.0g溶于葡萄糖液中靜脈滴注，1次/d。
(6)降酶治療：
①聯(lián)苯雙酯(Biphenyldicarboxylate)口服每次25mg，3次/d。
②齊墩果酸(oleanolic Acid)口服每次30mg，3次/d。
(7)利膽治療：
①門冬氨酸鉀鎂(Potassium magnesium aspatarte)：注射液每毫升含鉀10.6～12.2mg，鎂3.9～4.5mg。劑量成人20ml/d,溶于5%或10%葡萄糖液250～500ml中緩慢靜滴，1次/d。重度黃疸及低血鉀者可適當(dāng)增加劑量。
②糖皮質(zhì)激素(Glucocoticoid)：潑尼松(強(qiáng)的松)劑量為20～45mg/d，分次口服用藥5～7天后，如效果明顯，即血清膽紅素比用藥前下降約50%，則將劑量減半，然后逐漸減量，直至停藥，療程半個(gè)月左右。
(8)其他治療：如三磷腺苷(ATP) 20mg、輔酶A 50U、細(xì)胞色素C 30mg溶于5%葡萄糖液，靜脈滴注，1次/d，必要時(shí)可酌情加用氯化鉀、胰島素。
(二)預(yù)后
一般來說，急性藥物性肝損害如能及時(shí)診斷、及時(shí)停藥，預(yù)后多數(shù)良好。經(jīng)適當(dāng)治療后，大多數(shù)于1～3個(gè)月內(nèi)肝功能逐漸恢復(fù)正常。如延誤診治，病死率可高達(dá)10%左右。在急性肝損害中，肝細(xì)胞型預(yù)后較差，重癥者可導(dǎo)致肝功能衰竭和死亡。若同時(shí)合并腎損害，較肝損害更為嚴(yán)重。發(fā)生急性重型肝炎、急性脂肪肝者，病死率很高，有報(bào)道達(dá)50%以上。慢性藥物性肝損害，由于臨床表現(xiàn)隱匿，未能及時(shí)診斷和停藥時(shí)，則預(yù)后不樂觀。慢性肝內(nèi)膽汁淤積，黃疸遷延而發(fā)展到膽汁淤積性肝硬化后，預(yù)后一般不良。
- 相關(guān)手術(shù)：
藥物性肝病容易與哪些疾病混淆？
本病需要與急性病毒性肝炎、藥物性肝損傷進(jìn)行鑒別。
1.急性病毒性肝炎 缺血性肝炎與病毒性肝炎鑒別的依據(jù)為：
(1)各型肝炎病毒的血清標(biāo)記物均為陰性，然而對于肝炎病毒攜帶者發(fā)生缺血性肝炎的鑒別診斷則存在一定的困難。
(2)缺血性肝炎所具有血清酶學(xué)指標(biāo)的動(dòng)態(tài)變化特點(diǎn)，病毒性肝炎引起的ALT和AST異常不會(huì)在短期內(nèi)迅速下降。
(3)缺血性肝炎血清LDH明顯升高，而病毒性肝炎僅輕度升高或不升高。
2.藥物性肝損傷 缺血性肝炎與藥物性肝損傷鑒別主要依據(jù)其血清酶學(xué)指標(biāo)的動(dòng)態(tài)變化特點(diǎn)，缺乏其他特異性指標(biāo)。對于缺血性肝炎與對乙酰氨基酚引起的藥物性肝損傷鑒別，可以通過計(jì)算ALT/LDH比值，后者的ALT/LDH比值常超過11.25。
- 是否傳染： 否
- 預(yù)防：
藥物性肝病應(yīng)該如何預(yù)防？
藥物性肝病的預(yù)防至關(guān)重要，在臨床工作中應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：
1.掌握用藥指征 臨床醫(yī)師應(yīng)熟悉所用藥物的性能及肝臟毒性，盡量少用或不用對肝臟有毒性作用的藥物，禁忌在指征不明確時(shí)濫用藥物及長期大量用藥。
2.了解患者用藥史 用藥前詳細(xì)詢問病史，特別是肝病、飲食、接觸工業(yè)化學(xué)毒物、腎臟疾病及過敏史等，對有藥物性肝病史的患者，應(yīng)避免再度給予相同或化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的藥物。
3.用藥前還應(yīng)注意患者的個(gè)體狀況 考慮到全身情況、年齡、性別、生理及病理狀態(tài)、營養(yǎng)情況、藥物的耐受性、精神等多種因素的影響。如對肝、腎病患者、新生兒、妊娠等患者，藥物的選擇使用和劑量應(yīng)慎重考慮。
4.考慮并發(fā)病對肝臟的影響 肝病患者常易合并病毒、細(xì)菌、真菌、寄生蟲等致病因子的感染，這些因子本身及其代謝產(chǎn)物會(huì)加重肝臟的負(fù)擔(dān)。從免疫學(xué)觀點(diǎn)看，這些感染常有細(xì)胞免疫發(fā)生，大量淋巴因子產(chǎn)生可導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死。如合并中樞神經(jīng)、心血管、消化、內(nèi)分泌及泌尿系統(tǒng)疾病時(shí)，亦增加了用藥的復(fù)雜性。
5.用藥時(shí)避免下列情況 避免空腹或饑餓狀態(tài)下服藥;營養(yǎng)缺乏者，避免使用有肝毒性的藥物;用藥期間避免大量飲酒、或飲酒后服藥;中年以上患者對藥物解毒能力下降，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測肝功能變化;所用藥物應(yīng)盡量避免與苯巴比妥或氯丙嗪長期同服;麻醉藥、安眠藥、鎮(zhèn)痛藥、磺胺類不宜長期服用。
6.監(jiān)測用藥過程 加強(qiáng)用藥過程中的監(jiān)護(hù)，注意監(jiān)視各種毒性反應(yīng)及不良反應(yīng)，定期檢測血象、尿液、膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶、ALP等。特別是新藥試用期內(nèi)更應(yīng)如此。
7.以往有藥物過敏史或過敏體質(zhì)的患者 化學(xué)合成的新藥，即使無中毒病例報(bào)告，仍有發(fā)生過敏性肝損害的危險(xiǎn);含同種或異種蛋白的生物制劑，偶可發(fā)生過敏性肝損害;凡用藥量大或時(shí)間長者，產(chǎn)生過敏的機(jī)會(huì)增多;處于細(xì)菌感染高潮期或切除腫瘤不久者，易發(fā)生藥物過敏反應(yīng)。
8.利用或避開藥物的相互作用來防止不良反應(yīng) 可用皮質(zhì)激素來防止或減輕大多數(shù)藥物性肝損害;聯(lián)苯雙酯與抗腫瘤藥合用可預(yù)防藥物性肝損害;對氨基水楊酸能阻滯異煙肼的乙酰化，減輕其肝損害;半胱氨酸能恢復(fù)谷胱甘肽的儲備，可減輕對乙酰氨基酚的毒性;由于巴比妥在肝內(nèi)分解，故某些藥物與巴比妥類同服時(shí)可加重肝損害，應(yīng)避免;已有肝功能異常者，如用嗎啡類、巴比妥類、蛋氨酸、氨鹽、麻醉藥、強(qiáng)利尿藥易誘發(fā)肝性腦病，應(yīng)禁用;長期使用四環(huán)素及皮質(zhì)激素類藥物，易引起脂肪肝。
9.停藥 一旦出現(xiàn)肝損害，應(yīng)立即停藥。
10.肝臟疾病患者用藥的注意事項(xiàng) 肝功能受損時(shí)，藥物半衰期延長，可造成藥物體內(nèi)蓄積，毒性增加，故應(yīng)調(diào)整給藥方案，降低劑量或延長用藥間隔，尤其是對那些從肝臟代謝消除且不良反應(yīng)多的藥物更應(yīng)注意。如肝功能不良者應(yīng)用氯霉素，再生障礙性貧血發(fā)生率增加。肝病患者合并心功能不全、快速型室上性心律失常時(shí)應(yīng)用洋地黃治療時(shí)，宜選用主要由腎臟排泄的地高辛，而不宜選用主要由肝臟排泄的洋地黃毒苷，以免蓄積中毒。肝病患者合并感染結(jié)核菌時(shí)，可考慮使用乙胺丁醇、環(huán)絲氨酸、卷曲霉素等肝損害作用很小的抗結(jié)核藥物，而盡量避免使用異煙肼、利福平、吡嗪酰胺等肝毒性較明顯的藥物。
肝性腦病及其前期患者對鎮(zhèn)靜藥、麻醉藥十分敏感，如地西泮、嗎啡、巴比妥類等，易發(fā)生危險(xiǎn)的中樞神經(jīng)抑制，主要原因并非藥物解毒作用不良致藥效加強(qiáng)，而是因中樞神經(jīng)受體敏感性增加，如GABA受體隨肝病嚴(yán)重性而增加，藥物與內(nèi)源性、外源性中樞神經(jīng)遞質(zhì)或假性神經(jīng)遞質(zhì)競爭關(guān)系改變。另外，凡可以增加血氨濃度的治療方法如輸血、輸血漿、輸?shù)鞍准皯?yīng)用其他含氮藥物(如蛋氨酸)，或可以降低異化代謝的藥物(如單胺氧化酶抑制藥)等也都可能誘發(fā)肝性腦病。肝功能嚴(yán)重受損害患者禁用乙酰唑胺、噻嗪類利尿藥，因能減少尿中H+的排出，而減少NH4 的排泄，加重氨在體內(nèi)的堆積，誘發(fā)肝性腦病。同時(shí)利尿時(shí)降低血鉀亦可誘發(fā)肝性腦病。
肝功能不良時(shí)，應(yīng)用口服抗凝血藥如香豆素類等，對凝血功能的抑制較明顯，停藥后恢復(fù)也較遲，這可能因肝臟利用維生素合成凝血酶及其他凝血因子的能力降低，另一方面，也可能與游離型藥物增加、作用增強(qiáng)有關(guān)。
肝硬化門脈高壓門腔靜脈吻合時(shí)，可使藥物口服后繞過肝臟吸收，生物利用度增加，作用增強(qiáng)，如普萘洛爾、維拉帕米等。而有些藥物則需經(jīng)過肝臟代謝才能活化成有效藥物，在肝功能不良時(shí)藥效降低，如潑尼松需要在肝中經(jīng)11β羥化脫氫酶催化轉(zhuǎn)化成潑尼松龍，才能發(fā)揮療效。在急、慢性肝病患者中，有些口服潑尼松后血漿中潑尼松龍的水平明顯低于正常，而在肝病臨床恢復(fù)時(shí)，服用潑尼松后血中潑尼松龍水平明顯回升。故肝病患者宜用潑尼松龍代替潑尼松。另外，免疫抑制藥硫唑嘌呤、抗腫瘤藥環(huán)磷酰胺等均需在肝內(nèi)活化后才能顯效，肝病患者應(yīng)用時(shí)應(yīng)注意?？偠灾?，肝病患者使用藥物必須謹(jǐn)慎，藥物少用為妥，劑量不宜過大，切不可同時(shí)合用多種藥物，以免增加肝臟負(fù)擔(dān)和發(fā)生各種不良反應(yīng)。
對一般藥物而言，由肝功能不良所致藥物血漿濃度的變化常不超過2～3倍，在沒有受體敏感性改變的情況下，血藥濃度的這種變化對許多藥物的臨床意義并不很重要，因?yàn)檎Ｈ酥g也可能有這種個(gè)體差異。但有些藥物在肝功能不良時(shí)有發(fā)生不良反應(yīng)的可能性，應(yīng)予以注意。
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趙婕 副主任醫(yī)師
