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進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良癥
進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良癥
就診指南
- 相關(guān)癥狀：
進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良癥有哪些表現(xiàn)及如何診斷？
傳統(tǒng)分為以下類型：
1.假性肥大型肌營(yíng)養(yǎng)不良(pseudohypertrophic muscular dystrophy) X性連鎖隱性遺傳，基因位點(diǎn)在Xp21，基因的缺陷可導(dǎo)致骨骼肌中其編碼蛋白dystrophin的缺乏。分為Duchenne和Becker兩型，前者起病年齡早，病情重、進(jìn)展快，dystrophin幾乎缺如;后者起病年齡較遲，病情相對(duì)較良性，dystrophin量減少或有質(zhì)的改變。
(1)Duxhenne型(Duchenne muscular dystrophy，DMD)：是肌營(yíng)養(yǎng)不良中發(fā)病率最高、病情最為嚴(yán)重的一型，常早年致殘并導(dǎo)致死亡，故稱為“嚴(yán)重型”。幾乎所有患者均為男孩，女孩患病極為罕見(jiàn)。多在3歲之后發(fā)病，可見(jiàn)患兒動(dòng)作笨拙，跑、跳等均不及同齡小孩。因骨盆帶及股四頭肌等無(wú)力，致使行走緩慢、易跌倒，登樓上坡困難，下蹲或跌倒后起立費(fèi)勁;站立時(shí)腰椎過(guò)度前凸，步行時(shí)挺腹和骨盆擺動(dòng)呈“鴨步”樣步態(tài)，仰臥起立時(shí)，必須先翻身與俯臥，以雙手撐地再扶撐于雙膝上，然后慢慢起立，稱Gower征。隨病情發(fā)展累及肩帶及上臂肌時(shí)，則雙臂上舉無(wú)力，呈翼狀肩胛。萎縮無(wú)力的肌肉呈進(jìn)行性加重，并可波及肋間肌等。假性肌肥大最常見(jiàn)于雙側(cè)腓腸肌，因肌纖維被結(jié)締組織和脂肪所取代，變得肥大而堅(jiān)硬，假肥大也可見(jiàn)于三角肌、股四頭肌等其他部位的肌肉，肌腱反射減弱或消失。隨肌萎縮無(wú)力之加重及關(guān)節(jié)活動(dòng)的減少，可出現(xiàn)肌腱攣縮及關(guān)節(jié)強(qiáng)硬畸形，大約在12歲左右便不能站立和行走。不少患兒伴心肌病變，心電圖多有異常，如高R波、Q波加深等。部分患兒智力低下。大約在20歲左右。病人多因呼吸衰竭、肺部感染及心力衰竭等原因而死亡。
(2)Becker型(Beker muscular dystrophy，BMD)：與DMD相似，區(qū)別要點(diǎn)主要在于病程長(zhǎng)，發(fā)展相對(duì)緩慢，有一段正常的生活期，故稱之為“良性型”。本型一般在5～20歲發(fā)病，大約在出現(xiàn)癥狀后20余年才不能行走。四肢近端肌肉萎縮無(wú)力，尤以下肢明顯，腓腸肌肥大常為早期征象。心肌受損及關(guān)節(jié)攣縮畸形較少見(jiàn)，智力一般正常，大多可存活至40～50歲。
2.Emery-Dreifuss肌營(yíng)養(yǎng)不良 是一種少見(jiàn)的良性X連鎖隱性遺傳病。多于2～10歲發(fā)病，初期常表現(xiàn)上肢近端及肩胛帶肌無(wú)力，數(shù)年后逐漸累及骨盆帶及下肢遠(yuǎn)端肌群，一般以脛骨前肌和腓骨肌無(wú)力和萎縮最為明顯。少數(shù)可伴有面肌輕度無(wú)力。本型常在早期出現(xiàn)頸、肘、膝、踝關(guān)節(jié)攣縮。幾乎所有病人均伴有不同程度的心臟損害，可由心臟傳導(dǎo)阻滯而突然致死。
3.面肩肱型肌營(yíng)養(yǎng)不良(facioscapulohumeral muscular dystrophy，F(xiàn)SHD)為常染色體顯性遺傳病。男女均可罹患。發(fā)病年齡差異很大，一般為5～20歲。
病變主要侵犯面肌、肩胛帶及上臂肌群。面肌受累時(shí)表現(xiàn)面部表情淡漠，閉眼、示齒力弱，不能蹙眉、皺額、鼓氣、吹哨等。由于常合并口輪匝肌的假性肥大，以致上下嘴唇增厚而微噘。同時(shí)病變會(huì)延及雙側(cè)肩胛帶及臂肌群，常為不對(duì)稱性，以致患者雙臂不能上舉，外展不能過(guò)頭，出現(xiàn)梳頭、洗臉、穿衣等困難。由于肩胛帶肌無(wú)力萎縮，表現(xiàn)明顯的翼狀肩，有的表現(xiàn)游離肩或“衣架樣肩胛”?？梢?jiàn)三角肌、腓腸肌假性肥大。心肌受累罕見(jiàn)。晚期才累及骨盆帶肌群。病情進(jìn)展緩慢，一般預(yù)后較好。
4.肢帶型肌營(yíng)養(yǎng)不良(limb girdle muscular dystrophy，LGMD) 以往由于對(duì)該類病變認(rèn)識(shí)甚少，只是根據(jù)臨床癥狀和遺傳方式來(lái)分型的。隨著分子生物學(xué)研究的深入，Bushby和Beckmann(1995)根據(jù)基因分析的結(jié)果，對(duì)LGMD提出一個(gè)全新的分型命名。他們按遺傳方式將LGMD分為兩型：LGMD1代表常染色顯性遺傳，LGMD2代表常染色體隱性遺傳;并在LGMD1或LGMD2后加字母表示不同的致病基因所導(dǎo)致的相應(yīng)亞型。截止目前，LGMD1分為L(zhǎng)GMD1A、1B和1C 3種類型;LGMD2則分LGMD2A、2B、2C、2D、2E、2F、2G和2H，共8種類型。在LGMD中，90%以上為L(zhǎng)GMD2。
現(xiàn)將其中較常見(jiàn)的類型簡(jiǎn)述如下：
(1)LGMD1A型：基因定位于5q22.3-q31.3，其編碼蛋白為myotilin。多在青壯年期間發(fā)病。初期表現(xiàn)為四肢近端無(wú)力，逐漸累及肢體遠(yuǎn)端，后期見(jiàn)有踝關(guān)節(jié)攣縮。病情進(jìn)展緩慢，最終失去行走能力。血清CPK水平升高，EMG呈肌源性損害。
(2)LGMD2A：基因定位于15q15.1-p121.1，其編碼蛋白為calpain-3。臨床嚴(yán)重程度不一，大部分表現(xiàn)較輕。發(fā)病年齡4～15歲。主要表現(xiàn)為雙下肢近端無(wú)力，呈對(duì)稱性，后累及肩胛帶肌群。多于30歲左右喪失行走能力。有些患者可有腓腸肌假性肥大，但程度較輕。后期可有小腿肌攣縮，脊柱強(qiáng)直。血清CPK水平明顯升高。
(3)LGMD2C (重型兒童常染色體隱性遺傳性肌營(yíng)養(yǎng)不良，SCARMD)：基因定位于13q12，編碼蛋白為r-sarcoglycan。病情嚴(yán)重，部分病例有類似DMD的病程，其他多介于DMD和BMD之間。發(fā)病年齡為3～12歲，首先侵犯骨盆帶肌，以后波及胸部、頸部肌，尚伴有心肌受累，一般不影響智力。多有腓腸肌假性肥大。常于10～13歲喪失行走能力，30～40歲出現(xiàn)呼吸衰竭。血清CPK水平明顯升高。
5.眼咽型肌營(yíng)養(yǎng)不良(oculopharyngeal muscular dystrophy) 屬常染色體顯性遺傳性肌病。多在40歲左右起病，首先出現(xiàn)對(duì)稱性眼外肌無(wú)力和(或)眼瞼下垂，后逐漸表現(xiàn)吞咽、構(gòu)音困難，進(jìn)展十分緩慢。少數(shù)患者以吞咽障礙作為首發(fā)癥狀。尚有些患者伴有輕度的面肌、咬肌、顳肌以及肢帶肌等的無(wú)力和萎縮。
6.遠(yuǎn)端型肌營(yíng)養(yǎng)不良(distal muscular dystrophy) 目前已將該型肌營(yíng)養(yǎng)不良至少分為4個(gè)亞型，即常染色體顯性遺傳Ⅰ型、Ⅱ型及常染色體隱性遺傳Ⅰ型、Ⅱ型。前者多出現(xiàn)在歐洲，而日本報(bào)道的病例多為常染色體隱性遺傳Ⅰ型和Ⅱ型。該類肌病的共同特點(diǎn)是：肌無(wú)力主要表現(xiàn)在四肢的遠(yuǎn)端，以伸肌的無(wú)力和萎縮最明顯;無(wú)感覺(jué)障礙及自主神經(jīng)損害的表現(xiàn);肌電圖為肌源性損害。其中有些類型的病理學(xué)檢查與遺傳性包涵體肌病相似。
7.強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良(myotonic dystrophy) 本病為常染色體隱性遺傳，致病基因定位于19q13.3，編碼蛋白為強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白激酶(myotonic dystrophy protein kinase，MDRK)或稱DM-kinase(DMK)。正常健康人的DMK有5～37個(gè)CAG核苷酸重復(fù)序列，而強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良患者該基因CAG重復(fù)可達(dá)50～300個(gè)，此類由于三核苷酸串重復(fù)導(dǎo)致的疾病統(tǒng)稱為三核苷酸重復(fù)疾病(triplet repeat diseases)。本病的病理特點(diǎn)與其他類型的肌營(yíng)養(yǎng)不良不同，肌纖維壞死和再生少見(jiàn)，而主要改變?yōu)榧±w維周邊大量的肌漿塊形成，內(nèi)核肌纖維明顯增多，縱切面可見(jiàn)核鏈形成。此外還可有選擇性Ⅰ型纖維萎縮。因此現(xiàn)在有一種觀點(diǎn)認(rèn)為強(qiáng)直型肌營(yíng)養(yǎng)不良在分類上不屬于肌營(yíng)養(yǎng)不良，而屬?gòu)?qiáng)直性肌病的范疇。
本病又稱營(yíng)養(yǎng)不良性肌強(qiáng)直(dystrophia myotonica)。臨床分為成人型、先天型和輕癥型三種類型。發(fā)病年齡和疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)，發(fā)病越早，臨床癥狀越重。頭面諸肌、頸肌和四肢遠(yuǎn)端肌肉受累較重，表現(xiàn)為雙瞼下垂，咬肌和頰肌萎縮形成特有的“斧型臉”;胸鎖乳突肌萎縮無(wú)力致使頸部彎曲、過(guò)度前傾，形成“天鵝頸”。早期即可有脛骨前肌無(wú)力、萎縮和足下垂。咽喉肌受累可導(dǎo)致鼻音、語(yǔ)音單調(diào)、聲音低鈍。食管上部骨骼肌受累可引起食管擴(kuò)張。隨病情進(jìn)展，近端肌群和骨骼肌也受累，腱反射低下或消失。肌強(qiáng)直表現(xiàn)為輕輕叩擊或電刺激后，肌肉出現(xiàn)自發(fā)性長(zhǎng)時(shí)間收縮，大魚(yú)際肌、舌肌和眼輪匝肌容易誘發(fā)。強(qiáng)直癥狀可先于肌肉無(wú)力多年出現(xiàn)，有些患者早期可能被誤診為先天性肌強(qiáng)直。先天型和嬰兒期發(fā)病的強(qiáng)直型肌營(yíng)養(yǎng)不良，早期較長(zhǎng)的一段時(shí)間內(nèi)可無(wú)肌強(qiáng)直癥狀，有些甚至在20～30歲以后才出現(xiàn)。本病多在15～20歲喪失行走能力，多數(shù)患者不能存活到正常壽命。
強(qiáng)直型肌營(yíng)養(yǎng)不良為多系統(tǒng)損害疾病，除肌萎縮、肌無(wú)力和肌強(qiáng)直外，還有內(nèi)分泌系統(tǒng)損害如陽(yáng)痿、脫發(fā)、睪丸萎縮、乳房腫大和卵巢功能下降;心臟損害如心律失常、房室傳導(dǎo)阻滯;神經(jīng)精神損害如精神發(fā)育遲滯、遺忘、多疑;眼部損害如晶體渾濁和白內(nèi)障(見(jiàn)于90%的患者)。有些患者還可以伴有運(yùn)動(dòng)感覺(jué)性周圍神經(jīng)病。
根據(jù)臨床癥狀和體征，參考家族遺傳史，再加血清酶、肌電圖和肌活檢的陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)，?？纱_診。
- 發(fā)病部位： 全身
- 相關(guān)疾?。?/span>
進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良癥可以并發(fā)哪些疾?。?
晚期,四肢攣縮,活動(dòng)完全不能.常因伴發(fā)肺部感染,褥瘡等于20歲之前喪生.智商常有不同程度減退,半數(shù)以上可伴心臟損害,心電圖異常.早期呈現(xiàn)心肌肥大,除心悸外一般無(wú)癥狀.
- 多發(fā)檢查：
進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良癥應(yīng)該做哪些檢查？
1.血生化檢查 血清肌酸磷酸激酶(CPK)增高是重要而敏感的指標(biāo)，以假性肥大型升高最明顯，肢帶型次之，面肩肱型輕度升高或正常。在假性肥大型的早期CPK增高最為顯著，晚期活性下降。此外，血清肌紅蛋白(Mb)、丙酮酸激酶(PK)及乳酸脫氫酶(LDH)也是較敏感的指標(biāo)，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)也常升高。多種酶指標(biāo)的聯(lián)合測(cè)定更有利于相互參照。
2.尿肌酸測(cè)定 24h尿液肌酸排出量增高。
1.肌電圖 松弛時(shí)可出現(xiàn)自發(fā)電位，輕收縮時(shí)運(yùn)動(dòng)單位電位的平均時(shí)限縮短、平均波幅降低、出現(xiàn)短棘波多相電位，強(qiáng)收縮時(shí)呈病理干擾相、峰值電壓一般小于1000μV。
2.骨骼肌CT或MRI檢查 通過(guò)多部位骨骼肌的CT或MRI影像檢查可了解骨骼肌損害的分布范圍和嚴(yán)重程度，有助于早期診斷和提供肌肉活檢的優(yōu)選部位。
3.肌活檢
(1)形態(tài)學(xué)：光鏡和電鏡下顯示骨骼肌的病理改變見(jiàn)前所述。
(2)骨骼肌基因產(chǎn)物——蛋白的測(cè)定：以相應(yīng)蛋白的特異性抗體，應(yīng)用免疫組化技術(shù)和免疫印跡技術(shù)檢測(cè)骨骼肌中相應(yīng)蛋白質(zhì)的分布以及其質(zhì)和量的變化。如Duchenne型肌營(yíng)養(yǎng)不良的骨骼肌膜dystrophin幾乎缺如。
4.心功能檢查 90%DMD患者伴有心臟損害。一般心電圖檢查多可出現(xiàn)竇性心動(dòng)過(guò)速、異常R波、V1導(dǎo)聯(lián)S波變淺、深的Q波、P-R間期縮短以及束支傳導(dǎo)阻滯等異常。Emery-Dreifuss肌營(yíng)養(yǎng)不良在心功能檢查方面常有心肌損害、心律失常和心臟傳導(dǎo)障礙等異常表現(xiàn)。而在其他類型心臟受累均較少見(jiàn)。
5.基因檢測(cè) 采取病人外周血，運(yùn)用分子生物學(xué)技術(shù)，對(duì)致病基因進(jìn)行直接檢測(cè)或間接進(jìn)行連鎖分析，從DNA水平上進(jìn)行診斷。如在Duchenne肌營(yíng)養(yǎng)不良中檢測(cè)外顯子的缺失或其他類型的基因缺陷。
(1)DMD/BMD基因檢測(cè)：在DMD基因缺陷中，有65%為缺失突變，5%為重復(fù)突變，其余為點(diǎn)突變及其他突變形式。目前，可針對(duì)其不同的突變形式采取不同的方法進(jìn)行診斷：
①對(duì)于基因缺失和重復(fù)者，可聯(lián)合應(yīng)用多對(duì)引物進(jìn)行多重PCR擴(kuò)增。
②對(duì)于非缺失型，多采用PCR-STR連鎖分析法。
③對(duì)于點(diǎn)突變者，可采用PCR-SSCP和DNA測(cè)序技術(shù)。
(2)FSHD基因檢測(cè)：近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，95%以上的FSHD病例與4q35區(qū)的3.3kb重復(fù)單位缺失，導(dǎo)致該區(qū)的一個(gè)EcoRI片段縮短有關(guān)。此片段可通過(guò)P13E-11探針經(jīng)Southern雜交的方法進(jìn)行檢測(cè)。正常人此片段為35～300kb，患者由于上述缺失而小于35kb。因此，直接檢測(cè)該片段大小可對(duì)本病進(jìn)行基因診斷。
- 治療方法：
進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良癥治療前的注意事項(xiàng)
(一)治療
本病目前尚無(wú)特效的治療方法。只能采取對(duì)癥療法及一般支持療法，包括應(yīng)用維生素E、肌苷、加蘭他敏、三磷腺苷、苯丙酸諾龍以及中藥等。適當(dāng)?shù)墓δ苠憻?，進(jìn)行各關(guān)節(jié)充分被動(dòng)運(yùn)動(dòng)，針灸、推拿、按摩等均可延緩更嚴(yán)重的肌無(wú)力、肌萎縮和關(guān)節(jié)攣縮的發(fā)生。
積極預(yù)防和治療呼吸道感染，對(duì)延長(zhǎng)患者的存活時(shí)間是有價(jià)值的。國(guó)外報(bào)道采用皮質(zhì)類固醇作為DMD的治療，對(duì)改善患者的肌力和運(yùn)動(dòng)功能，延緩病程的進(jìn)展有一定作用。但長(zhǎng)期應(yīng)用這類藥物副作用較大，且其遠(yuǎn)期療效如何。還需作進(jìn)一步觀察。
有關(guān)DMD的基因治療，目前還限于動(dòng)物試驗(yàn)階段。由于Dys基因是迄今人類發(fā)現(xiàn)的最大基因之一，介導(dǎo)全長(zhǎng)14kb cDNA進(jìn)入肌肉細(xì)胞尚難以實(shí)施。以往采用的病毒或非病毒轉(zhuǎn)基因系統(tǒng)，都存在著轉(zhuǎn)移效率低以及其他問(wèn)題。新近匹茲堡大學(xué)的研究人員構(gòu)建出一種小于4.2kb微型Dys基因，可裝載入腺病毒相關(guān)病毒載體，導(dǎo)入mdx鼠肌細(xì)胞，該轉(zhuǎn)移系統(tǒng)可長(zhǎng)期維持具有治療意義的Dys蛋白表達(dá)，這是DMD基因治療方面最為引人注目的進(jìn)展。干細(xì)胞是一種能分化為多種組織細(xì)胞的始祖細(xì)胞，有報(bào)道靜脈注射正常造血干細(xì)胞，可使mdx大鼠造血功能重建，并部分恢復(fù)受累肌細(xì)胞Dys的表達(dá)，因而干細(xì)胞移植在近年來(lái)也成為DMD治療研究的又一熱點(diǎn)。
(二)預(yù)后
不同類型，預(yù)后不同。參見(jiàn)臨床表現(xiàn)，此處不贅述。
- 相關(guān)手術(shù)：
進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良癥容易與哪些疾病混淆？
主要需與脊肌萎縮癥、慢性多發(fā)性肌炎和線粒體肌病等進(jìn)行鑒別。除臨床病史和表現(xiàn)外，血清酶測(cè)定、肌電圖和肌活檢的結(jié)果在協(xié)助鑒別診斷上有重要價(jià)值。
1.少年型脊肌萎縮癥(Kugelberg-Welander病) 一般為幼年期至青春起病，表現(xiàn)為進(jìn)行性肢體近端肌無(wú)力和萎縮，故易與DMD/BMD相混淆。但本病男女均可罹患，多伴有肌束震顫，根據(jù)血清酶測(cè)定、肌電圖及肌肉病理檢查等特點(diǎn)，一般鑒別并不困難。
2.多發(fā)性肌炎 須與肢帶型肌營(yíng)養(yǎng)不良區(qū)別。多發(fā)性肌炎一般進(jìn)展較快，肌無(wú)力的程度比肌萎縮明顯，常有肌痛，無(wú)家族遺傳史，且應(yīng)用皮質(zhì)類固醇治療往往效果較好。通過(guò)肌肉活檢可以明確鑒別。
3.重癥肌無(wú)力 一般根據(jù)肌肉力弱呈波動(dòng)性和易疲勞性，應(yīng)用抗膽堿酯酶藥物效應(yīng)良好以及肌電圖低頻重復(fù)刺激出現(xiàn)遞減現(xiàn)象等特點(diǎn)，作為與眼咽型肌營(yíng)養(yǎng)不良進(jìn)行鑒別。
- 是否傳染： 否
- 預(yù)防：
進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良癥應(yīng)該如何預(yù)防？
預(yù)防本病的惟一有效手段是遺傳咨詢、產(chǎn)前診斷和選擇性流產(chǎn)。特別對(duì)DMD/BMD，可采用生化方法，如血清CPK、Mb檢測(cè)，有助于判定致病基因攜帶者。分子生物學(xué)技術(shù)的應(yīng)用，如cDNA探針檢測(cè)、PCR擴(kuò)增、Dys印跡及免疫熒光檢查等，大大提高了DMD/BMD致病基因攜帶者的檢出率，并可用于產(chǎn)前基因診斷，這對(duì)控制本病的發(fā)生具有極重要的意義。
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張禮萍 副主任醫(yī)師