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骨髓增生異常綜合征

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就診指南

• 相關(guān)癥狀： 骨髓增生異常綜合征有哪些表現(xiàn)及如何診斷？ 1.癥狀 MDS臨床表現(xiàn)無特殊性，MDS通常起病緩慢，少數(shù)起病急劇。一般從發(fā)病開始轉(zhuǎn)化為白血病，在一年之內(nèi)約由50%以上。貧血患者占90%。包括面色蒼白、乏力、活動(dòng)后心悸、氣短，老年人貧血常使原有的慢性心、肺疾病加重。發(fā)熱占50%，其中原因不明性發(fā)熱占10%～15%，表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)生的感染及發(fā)熱，感染部位以呼吸道，肛門周圍和泌尿系為多。嚴(yán)重的粒細(xì)胞缺乏可降低患者的抵抗力。出血占20%，常見于呼吸道，消化道，也由顱內(nèi)出血者，早期的出血癥狀較輕，多為皮膚粘膜出血，牙齦出血或鼻衄，女性患者可有月經(jīng)過多。晚期出血趨勢加重， 腦出血成為患者死亡的主要原因之一。嚴(yán)重的血小板降低可致皮膚淤斑、鼻出血、牙齦出血及內(nèi)臟出血。少數(shù)患者可有關(guān)節(jié)腫痛，發(fā)熱、皮膚血管炎等癥狀，多伴有自身抗體，類似風(fēng)濕病。 2.體征 MDS患者體征不典型。常為貧血所致面色蒼白，血小板減少所致皮膚淤點(diǎn)、淤斑。肝脾腫大者約占10%左右。極少數(shù)患者可有淋巴結(jié)腫大和皮膚浸潤，多為慢性粒單核細(xì)胞白血病(CMMoL)型患者。 3.特殊類型臨床表現(xiàn) (1)5q-綜合征：患者第5號(hào)染色體長臂缺失而不伴有其他染色體畸變。多發(fā)生在老年女性，臨床表現(xiàn)為難治性巨細(xì)胞貧血，除偶需輸血外臨床病情長期穩(wěn)定，很少轉(zhuǎn)變?yōu)榧毙园籽　?0%患者可有脾大，血小板正?；蚺紶栐黾樱撬柚凶钔怀龅谋憩F(xiàn)為有低分葉或無分葉的巨核細(xì)胞，常合并中等程度病態(tài)造血，但粒系造血正常。 第5號(hào)染色體長臂有5種重要造血生長因子基因，即IL-3、IL-4、IL-5、GM-CSF、G-CSF、同時(shí)還有GM-CSF受體基因。5q-綜合征如何影響造血生長因子對(duì)造血的調(diào)控尚不十分清楚。 (2)單體7綜合征：第7號(hào)染色體呈單體樣改變，多發(fā)生在以前接受過化療的患者。單體7很少單獨(dú)出現(xiàn)，常合并其他染色體畸變。孤立的單體7染色體畸變常見于兒童，可出現(xiàn)在FAB分型各亞型，大多數(shù)有肝脾腫大，貧血及不同程度白細(xì)胞和血小板減少，25%患者合并有單核細(xì)胞增多，中性粒細(xì)胞表面主要糖蛋白減少，粒、單核細(xì)胞趨化功能減弱，常易發(fā)生感染。單體7為一個(gè)預(yù)后不良指標(biāo)，部分患者可發(fā)展為急性白血病。 (3)11q-綜合征：第11號(hào)染色體長臂丟失，大多伴有其他染色體畸變。大部分為環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞性難治性貧血(RAS)型，有環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞增多和鐵貯存增加。一部分為難治性貧血伴原始細(xì)胞增多(RAEB)型。臨床上RAS型患者20%有11q-。第11號(hào)染色體長臂斷裂點(diǎn)部位報(bào)告不一，在q14～q23之間。q14斷裂點(diǎn)意義不明，但已知鐵蛋白H鏈基因在q13鄰近q14處。二者之間聯(lián)系尚待研究。 (4)5q-綜合征：5號(hào)染色體長臂缺失(5q-)是MDS常見的細(xì)胞遺傳學(xué)異常之一，可見于MDS的各個(gè)亞型。5q-有兩種情況：一種是單一5q-，即5q-是惟一的核型異常;另一種是復(fù)雜5q-，即除5q-外還同時(shí)有其他染色體異常改變。由于有單一5q-的RA和RARS有其特殊臨床表現(xiàn)和預(yù)后，故MDS的5q-綜合征是專指這種情況。 5q-綜合征主要發(fā)生于老年女性，外周血表現(xiàn)為大細(xì)胞貧血，白細(xì)胞數(shù)輕度減少或正常，血小板數(shù)正常或增高。骨髓中最突出的改變是巨核細(xì)胞發(fā)育異常，分葉減少的小巨核細(xì)胞明顯增多。紅系細(xì)胞發(fā)育異常的表現(xiàn)有時(shí)可不明顯，可有環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞?；颊叱事耘R床過程，主要是頑固性貧血，出血和感染少見。一般抗貧血治療無效，但僅靠定期輸血可較長時(shí)間存活，中位存活時(shí)間可達(dá)81個(gè)月，轉(zhuǎn)白率極低。 (5)鐵粒幼細(xì)胞性貧血(sideroblastic anemia,SA)：SA是一組異質(zhì)性疾病，其共同特征是由于不同原因引致幼紅細(xì)胞中亞鐵血紅素(heme)生物合成障礙，致使線粒體內(nèi)鐵負(fù)荷過多，形成繞細(xì)胞核排列的鐵粒，即環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞。SA可分為三大類：①遺傳性和先天性SA;②后天性SA;③由酒精中毒和某些藥物引起的可逆性SA。MDS的RARS屬于后天性SA。后天性SA中的一個(gè)主要亞型是原發(fā)性后天性SA(idiopathic acquired sideroblastic anemia，IASA)。Kushner等曾就文獻(xiàn)中和自己的IASA病例進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)：①幼紅細(xì)胞PAS染色陰性;②病程長，中位活存時(shí)間長達(dá)10年;③患者的活存曲線與正常人群相同，而不呈惡性疾患模式;④轉(zhuǎn)白率很低(7.4%)。MDS的RARS是否等同于IASA，F(xiàn)AB分型和WHO分型中都未做特別說明。但已有作者提出RARS中有兩類情況，一類應(yīng)診斷為MDS，另一類仍應(yīng)診斷為SA。這兩類的鑒別點(diǎn)如表1所示。 ? (6)17p-綜合征：17號(hào)染色體短臂缺失(17p-)可發(fā)生于5%左右的MDS患者。多數(shù)由于涉及17p的非平衡易位，亦可由于-17、iso(17q)或單純17p-。17p-常合并其他染色體異常。抑癌基因p53定位于17p13。上述各種核型異常所造成的17p-，缺失區(qū)帶可不完全相同，但都包括p53基因區(qū)帶。而且70%左右的17p-綜合征患者有p53基因失活，說明另一個(gè)等位p53基因也發(fā)生了突變。 17p-綜合征的血液學(xué)突出表現(xiàn)為粒系細(xì)胞發(fā)育異常，外周血中性粒細(xì)胞有假性Pelger-Huet核異常和胞質(zhì)中小空泡。這種改變也可見于骨髓中不成熟粒細(xì)胞?；颊吲R床上對(duì)治療反應(yīng)差，預(yù)后不良。 (7)CMML：20世紀(jì)70年代初，Hurdle等和Meischer等首先報(bào)道CMML，認(rèn)為它是一種慢性骨髓增殖性疾病(MPD)，其特征為外周血白細(xì)胞數(shù)正?；蛟龈?，偶可有幼?；蛴准t細(xì)胞，單核細(xì)胞>0.8×109/L。骨髓有核細(xì)胞增多，可有發(fā)育異常的形態(tài)表現(xiàn)，以粒系增殖為主，單核細(xì)胞亦增多。Ph染色體陰性，可有脾臟腫大。后來FAB協(xié)作組因其有血細(xì)胞發(fā)育異常的形態(tài)表現(xiàn)，將之納入MDS作為一個(gè)亞型。但由于本病有明顯的MPD特征，這種歸類一直受到質(zhì)疑?，F(xiàn)在WHO分類方案中，將CMML改劃人新增的MDS/MPD大類中，解決了這一長時(shí)間以來的爭議。但確有一些MDS患者，外周血白細(xì)胞數(shù)無明顯升高(1×109/L，臨床上亦無肝脾腫大。骨髓中血細(xì)胞發(fā)育異常的形態(tài)表現(xiàn)十分明顯。完全符合MDS特征。這類患者并不具備MPD的特征，顯然不應(yīng)作為CMML歸入MDS/MPD中，而仍應(yīng)診斷為MDS。至于是否需在MDS單列亞型，則有待商榷。 (8)aCML：本病表現(xiàn)類似Ph(+)CML，外周血白細(xì)胞數(shù)明顯升高，有>10%的各階段不成熟粒細(xì)胞。但與Ph(+)CML不同的是嗜堿粒細(xì)胞無明顯增多，外周血和骨髓中血細(xì)胞發(fā)育異常的形態(tài)表現(xiàn)十分明顯，而且常為三系發(fā)育異常。Ph染色體和bcr-abl融合基因均陰性。臨床上對(duì)治療CML的藥物反應(yīng)較差，病程進(jìn)展較快，中位存活時(shí)間一般
• 發(fā)病部位： 全身
• 相關(guān)疾?。?/span> 骨髓增生異常綜合征可以并發(fā)哪些疾??？ 1.合并骨髓纖維化 近50%的MDS患者骨髓中有輕～中度網(wǎng)狀纖維增多，其中：10%～15%的患者有明顯纖維化。與原發(fā)性骨髓纖維化癥不同的是，MDS合并骨髓纖維化者外周血常全血細(xì)胞減少，異形和破碎紅細(xì)胞較少見;骨髓常示明顯三系發(fā)育異常，膠原纖維形成十分少見。而且常無肝脾腫大。MDS合并骨髓纖維化可見于各個(gè)亞型，有作者認(rèn)為是提示不良預(yù)后的因素之一。另有一種罕見的情況，稱為急性骨髓增生異常伴有骨髓纖維化(acutemyelodysplasia with myelofibrosis，AMMF)?；颊呒毙云鸩。胸氀?、出血、感染等癥狀和體征，無肝脾腫大。外周血中全血細(xì)胞減少，成熟紅細(xì)胞形態(tài)改變較輕，僅有少數(shù)破碎紅細(xì)胞，偶可見到原始細(xì)胞、不成熟粒細(xì)胞或有核紅細(xì)胞。骨髓組織切片造血組織面積增大，三系造血細(xì)胞發(fā)育異常，明顯纖維化。巨核細(xì)胞增多而且形態(tài)異常十分突出。原始細(xì)胞中度增多，但不形成大的片、簇。少數(shù)情況下有局灶性粗膠原纖維沉積和局灶性成骨活動(dòng)增加?；颊卟∏閮措U(xiǎn)，常于數(shù)月內(nèi)死于骨髓衰竭或轉(zhuǎn)化為白血病。 2.合并骨髓增生低下 約10%～15%的MDS患者在診斷時(shí)骨髓涂片示有核細(xì)胞明顯減少，骨髓組織切片中造血組織面積縮小(60歲以下患者造血組織面積
• 多發(fā)檢查： 骨髓增生異常綜合征應(yīng)該做哪些檢查？ 1.外周血 全血細(xì)胞減少是MDS患者最普遍也是最基本的表現(xiàn)。少數(shù)患者在病程早期可表現(xiàn)為貧血和白細(xì)胞或血小板減少。極少數(shù)患者可無貧血而只有白細(xì)胞和(或)血小板減少。但隨著病程進(jìn)展，絕大多數(shù)都發(fā)展為全血細(xì)胞減少。MDS患者各類細(xì)胞可有發(fā)育異常的形態(tài)改變。外周血可出現(xiàn)少數(shù)原始細(xì)胞、不成熟粒細(xì)胞或有核紅細(xì)胞。 2.骨髓象 有核細(xì)胞增生程度增高或正常，原始細(xì)胞百分比正?；蛟龈?，紅系細(xì)胞百分比明顯增高，巨核細(xì)胞數(shù)目正?；蛟龆啵馨图?xì)胞百分比減低。紅、粒、巨核系細(xì)胞至少一系有明確的上述發(fā)育異常的形態(tài)改變，常至少累及二系。 (1)紅細(xì)胞生成異常(dyserythropoiesis)：外周血中大紅細(xì)胞增多，紅細(xì)胞大小不勻，可見到巨大紅細(xì)胞(直徑>2個(gè)紅細(xì)胞)、異形紅細(xì)胞、點(diǎn)彩紅細(xì)胞，可出現(xiàn)有核紅細(xì)胞。骨髓中幼紅細(xì)胞巨幼樣變，幼紅細(xì)胞多核、核形不規(guī)則、核分葉、核出芽、核碎裂、核間橋、胞質(zhì)小突起、Howell-Jolly小體，可出現(xiàn)環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞。成熟紅細(xì)胞形態(tài)改變同外周血。 (2)粒細(xì)胞生成異常(dysgranulopoiesis)：外周血中中性粒細(xì)胞顆粒減少或缺如，胞質(zhì)持續(xù)嗜堿，假性Pelger-Hǜet樣核異常。骨髓中出現(xiàn)異型原粒細(xì)胞(Ⅰ型、Ⅱ型)，幼粒細(xì)胞核漿發(fā)育不平行，嗜天青顆粒粗大，消退延遲，中性顆粒減少或缺如，幼粒細(xì)胞巨型變，可見環(huán)形核幼粒細(xì)胞。成熟粒細(xì)胞形態(tài)改變同外周血。異型原粒細(xì)胞形態(tài)特征如下：Ⅰ型的形態(tài)特征與正常原粒細(xì)胞基本相同，但大小可有較大差異，核型可稍不規(guī)則，核仁明顯，細(xì)胞質(zhì)中無顆粒。Ⅱ型的形態(tài)特征同Ⅰ型，但細(xì)胞質(zhì)中有少數(shù)(5個(gè)細(xì)胞)。每張骨髓切片上都能看到至少3個(gè)集叢和(或)集簇為ALIP( )。④基質(zhì)改變：血竇壁變性、破裂，間質(zhì)水腫，骨改建活動(dòng)增強(qiáng)，網(wǎng)狀纖維增多等。 2.根據(jù)病情，臨床表現(xiàn)，癥狀、體征選擇做B超、X線、心電圖等檢查。
• 治療方法： 一、支持治療 當(dāng)患者有明顯貧血或伴心、肺疾患時(shí)，可輸紅細(xì)胞。RA和RA－S常因反復(fù)輸血造成鐵負(fù)荷增加。在有出血和感染時(shí)，可輸入血小板和應(yīng)用抗生素。預(yù)防性輸注粒細(xì)胞和血小板對(duì)MDS患者無明確療效。 二、維生素治療 部分RA－S對(duì)維生素B6治療有效，200～500mg/日靜滴，可使網(wǎng)織紅細(xì)胞升高，輸血量減少。 三、腎上腺皮質(zhì)激素 約10～15%MDS患者，應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素治療后，外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯上升，但皮質(zhì)激素治療帶來的易感染，血糖升高等副作用不容忽視。 四、分化誘導(dǎo)劑 MDS患者惡性克隆中的某些細(xì)胞仍保留分化潛能，一些藥物能誘導(dǎo)瘤細(xì)胞分化。目前常用的有1，25雙羥維生素D3，2μg/d口服，用藥至少12周。或用維生素D330～60萬單位肌注，每日一次，8～28周。在用藥中部分患者血象改善。該類藥物可引起威脅生命的嚴(yán)重高血鈣，故應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測血鈣變化。13－順式維甲酸在體外培養(yǎng)中有誘導(dǎo)分化作用，但臨床應(yīng)用不理想，國內(nèi)多采用全反式維甲酸20mg每日三次口服。小劑量阿糖胞苷對(duì)髓性白血病有分化誘導(dǎo)作用，目前已用于MDS，特別是RAEB和RAEB－T，緩解率約30%，10～20mg/m2/d皮下注射，7～21天。但小劑量阿糖胞苷對(duì)骨髓的抑制作用仍不能忽視，約15%患者死亡與藥物相關(guān)。 五、雄激素 炔睪醇（danazol)是目前最常用的男性激素，600～800mgd，持續(xù)2～4月，但無確切療效。有報(bào)道認(rèn)為男性激素有加速向急性白血病轉(zhuǎn)化的可能。 六、聯(lián)合化療 就多數(shù)MDS而言，常規(guī)的抗白血病治療無益。MDS對(duì)化療耐受性低，治療療效差，即使獲得緩解，緩解期也短。若病人年齡小于50歲，處于RAEB－T臨床狀態(tài)好，可酌情用常規(guī)化療。 七、骨髓移植 當(dāng)年齡小于50歲，并處于RAEB或RAEB－T，有HLA同型供者，醫(yī)療條件允許，可考慮進(jìn)行同種異體骨髓移植。
• 相關(guān)手術(shù)： 骨髓增生異常綜合征容易與哪些疾病混淆？ 本病應(yīng)與急性髓性白血病、骨髓纖維化、再生障礙性貧血、溶血性貧血、巨幼細(xì)胞貧血、及非造血系統(tǒng)腫瘤等疾病相鑒別。 MDS的典型特征是外周血三系血細(xì)胞減少，骨髓增生活躍，骨髓中有一系以上的病態(tài)造血表現(xiàn)。具備上述3個(gè)特點(diǎn)時(shí)容易作出診斷。但10%左右MDS患者就診時(shí)可表現(xiàn)為骨髓增生低下，約1/4患者無明顯病態(tài)造血表現(xiàn)，此時(shí)需與巨幼細(xì)胞性貧血、再生障礙性貧血、溶血性貧血及其他骨髓增生性疾患鑒別。臨床上應(yīng)用的鑒別診斷方法有以下3類： 1.綜合判斷 鑒別診斷的指標(biāo)包括血清葉酸、Vit B12;Coombs，Ham，糖水，蛇毒溶血試驗(yàn)，CD55和CD59陰性細(xì)胞的檢測等有關(guān)溶血性貧血的檢查;骨髓核素顯像;細(xì)胞免疫表型;染色體;N-ras基因突變;axl基因表達(dá);造血祖細(xì)胞培養(yǎng)等。如血清葉酸、Vit B12正常，溶血試驗(yàn)陰性，而伴有以下指標(biāo)1項(xiàng)或多項(xiàng)：染色體畸變，造血祖細(xì)胞集落生成減少，集簇/集落增加，骨髓核素顯像外周及中心造血組織正常或雖減低但伴有多個(gè)灶性造血灶，骨髓單個(gè)核細(xì)胞CD34 比例明顯增多，N-ras基因突變，axl基因表達(dá)增加，erb-A，erb-B表達(dá)增加等均支持MDS的診斷。 2.連續(xù)觀察臨床病情改變 營養(yǎng)性巨幼細(xì)胞貧血、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥(PNH)可有病態(tài)造血但在治療后可消失。MDS患者病程中FAB亞型可以相互轉(zhuǎn)化。大多數(shù)情況下按RA或RAS-RAEB→RAEB-T→順序轉(zhuǎn)化，但亦可由于治療或其他未知因素作用F由RAEB轉(zhuǎn)為RA或RAS，由RAEB-T轉(zhuǎn)為RAEB或RA。骨髓增生程度亦可以由增生活躍轉(zhuǎn)為增生低下，由增生低下轉(zhuǎn)為增生活躍。骨髓中病態(tài)造血亦可由無到有，由有到無。臨床上通過連續(xù)觀察患者病情改變，在除外了其他疾病后，在某一階段出現(xiàn)典型MDS的特征可確診。 3.試驗(yàn)治療 經(jīng)1個(gè)月按正規(guī)劑量補(bǔ)充葉酸、Vit B12而患者無明顯貧血改善可基本排除巨幼細(xì)胞性貧血。應(yīng)用雄性激素+免疫抑制劑治療半年以上病情無改善大多不支持再生障礙性貧血診斷。應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素和免疫抑制劑有效可能支持溶血性貧血或原發(fā)性血小板減少性紫癜。應(yīng)用上述試驗(yàn)治療并結(jié)合其他本病特點(diǎn)，可排除臨床上易于與MDS混淆的有關(guān)疾病，從而有助于MDS的診斷。但少數(shù)病例鑒別困難，需臨床長期隨訪。
• 是否傳染： 否
• 預(yù)防： 骨髓增生異常綜合征應(yīng)該如何預(yù)防？ MDS雖然有些病例發(fā)病原因不清，但很多病例是由于生物、化學(xué)或物理等因素引起的細(xì)胞克隆性增生。因此，應(yīng)采取預(yù)防措施，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)認(rèn)識(shí)到濫用藥物的危害性，使用化療藥要慎重;放射治療也應(yīng)嚴(yán)格把握適應(yīng)證;在有關(guān)工農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中接觸化學(xué)品等有害物質(zhì)(如苯、聚氯乙烯)時(shí)，應(yīng)作好勞動(dòng)保護(hù)，防止有害物質(zhì)污染周圍環(huán)境，以減少M(fèi)DS的發(fā)病。 (一)生活調(diào)理 非特異性的預(yù)防有增強(qiáng)體質(zhì)的作用，飲食起居的合理安排、適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)如太極拳之類鍛煉、散步，可以自我調(diào)節(jié)身體的失衡。MDS與情緒密切相關(guān)，情緒樂觀、精神愉快對(duì)防病極有意義。 (二)飲食調(diào)理 飲食得宜，可以養(yǎng)生、延年益壽，且可防病。在疾病治療過程中或治療后，通過飲食調(diào)理可避免疾病的進(jìn)一步發(fā)展或復(fù)發(fā)，而有利于身體康復(fù)。 1.注意營養(yǎng)合理調(diào)配飲食，對(duì)肉類、蛋類、新鮮蔬菜的攝取要全面，不要偏食。 2.忌口雞屬陽，動(dòng)風(fēng)。MDS虛實(shí)夾雜，邪毒內(nèi)空，助火動(dòng)風(fēng)之品宜忌，特別是陰虛火旺，出血，痰濕交阻者尤要注意。 3.冬蟲夏草燉鴨，冬蟲夏草九，鴨75克，生姜3片，黃酒站，水200ml，適加鹽油調(diào)味，文火燉2小時(shí)，飲湯食肉。治療MDS，氣陰不足，神疲乏力，舌淡紅，脈細(xì)者。 (三)精神調(diào)理 肝氣郁結(jié)與MDS的發(fā)病關(guān)系密切，有資料提出MDS發(fā)病前有長達(dá)半年以上的較嚴(yán)重的精神刺激。因此提倡虛懷若谷，胸襟開闊，提高修養(yǎng)，在疾病調(diào)治過程中亦非常關(guān)鍵。

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