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小兒再生障礙性貧血
小兒再生障礙性貧血
就診指南
- 相關(guān)癥狀： 小兒再生障礙性貧血有哪些表現(xiàn)及如何診斷？
1.臨床特征
(1)起病情況：臨床大多數(shù)為慢性再障，起病隱匿，進(jìn)展緩慢，直至癥狀明顯時(shí)才被發(fā)現(xiàn)，此時(shí)常難以肯定確切的起病時(shí)間，偶有輕型病例于體格檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)。而急性再障起病急驟，進(jìn)展迅速，病情呈進(jìn)行性加重。某些繼發(fā)性再障可以影響有關(guān)致病因素，如病毒性肝炎、藥物、化學(xué)毒品或射線接觸史。
(2)臨床癥狀：再障主要臨床癥狀為外周血三系下降所致的貧血、出血和感染，其嚴(yán)重程度則主要取決于血紅蛋白、血小板和粒細(xì)胞下降的程度，與再障的類型也有一定關(guān)系。按再障類型分述如下。
①急性再障(重型再障Ⅰ型，SAA-Ⅰ)：急性再障起病急驟，進(jìn)展快，病情兇險(xiǎn)。貧血呈進(jìn)行性加重，輸血頻度高，且常出現(xiàn)即使大量輸血仍難以糾正的重度貧血。感染和出血又可加重貧血。由于貧血難以糾正，臨床多有面色蒼白、頭暈、心悸、乏力等明顯缺血缺氧和心功能不全的表現(xiàn)。由于免疫功能紊亂和粒細(xì)胞減少，帶伴有嚴(yán)重感染。感染原發(fā)部位多見于口腔、呼吸道、消化道、皮下軟組織以及肛周組織等。由于粒細(xì)胞缺乏(
- 發(fā)病部位： 全身
- 相關(guān)疾病： 小兒再生障礙性貧血可以并發(fā)哪些疾??？
重癥和病情進(jìn)展迅速者常并發(fā)缺血缺氧和心功能不全表現(xiàn);并發(fā)嚴(yán)重感染和內(nèi)臟出血，尤其顱內(nèi)出血常危及小兒生命;若反復(fù)輸血可致含鐵血黃素沉著癥，導(dǎo)致重要臟器功能損害;可并發(fā)心功能不全、營(yíng)養(yǎng)缺乏、生長(zhǎng)障礙等。
- 多發(fā)檢查： 小兒再生障礙性貧血應(yīng)該做哪些檢查？
1.血象 三系細(xì)胞減少，呈正細(xì)胞、正色素性貧血。網(wǎng)織紅細(xì)胞50%。骨髓增生程度可分為：
(1)增生極度減低型：多部位骨髓未發(fā)現(xiàn)或僅見少許造血細(xì)胞，多為網(wǎng)狀細(xì)胞、漿細(xì)胞、組織嗜堿細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及脂肪細(xì)胞。
(2)增生減退型：多部位或部分骨髓原始或幼稚細(xì)胞缺如，僅見少量造血細(xì)胞，以成熟型為主，非造血細(xì)胞增多。
(3)增生(正常)型：骨髓增生正常，巨核細(xì)胞數(shù)減少，非造血細(xì)胞增多。
(4)增生活躍型：紅系或粒系較正常多見，原始及幼稚細(xì)胞也可見，巨核細(xì)胞少見，非造血細(xì)胞不多見。該型應(yīng)除外溶血性貧血。兒童再障以后兩型多見。
3.血清鐵、鎂、鋅測(cè)定 血鐵、鎂、鋅升高。
4.血清EPO、游離紅細(xì)胞原卟啉(FEP)、HbF 慢性型EPO、FEP和HbF增加。
5.Ts淋巴細(xì)胞功能異常 急性型T、B淋巴細(xì)胞嚴(yán)重受累，NK細(xì)胞及CD4 /CD8 比值明顯低于慢性型，慢性型主要累及B淋巴細(xì)胞。
6.造血干細(xì)胞培養(yǎng) CFU-E，GM-CFU均減少。 胸片可見心臟擴(kuò)大;B超無(wú)肝、脾、淋巴結(jié)腫大;顱內(nèi)出血時(shí)，應(yīng)做腦CT檢查。
- 治療方法： 小兒再生障礙性貧血治療前的注意事項(xiàng)
(一)治療由于再障的發(fā)病原因與發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，每種類型又無(wú)特異性實(shí)驗(yàn)指標(biāo)可用于指導(dǎo)臨床選藥，因此，再障的治療目前仍然主要采用臨床經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行選藥，給治療帶來(lái)一定的盲目性。近年來(lái)，有關(guān)研究再障的新技術(shù)不斷涌現(xiàn)，如T淋巴細(xì)胞亞群(包括T輔助/抑制細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、細(xì)胞毒T細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、B細(xì)胞等)、單核/巨噬細(xì)胞、CD3 造血干/祖細(xì)胞及其亞群的流式細(xì)胞儀(FCM)分析，造血祖細(xì)胞集落培養(yǎng)等，有望使再障的治療更具實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
1.急性再障(重型再障)的治療
(1)去除病因：對(duì)一切可疑的致病因素，均應(yīng)立即停止接觸、應(yīng)用。
(2)防治感染：急性再障預(yù)后兇險(xiǎn)，病死率可高達(dá)80%以上，死亡的主要原因之一是嚴(yán)重感染。因此，積極預(yù)防和治療感染是降低死亡率的重要措施。病人應(yīng)隔離保護(hù)，輸注新鮮血漿、人血丙種球蛋白或白細(xì)胞懸液，以增加患兒對(duì)感染的抵抗力。一旦出現(xiàn)感染，應(yīng)及早使用強(qiáng)力有效的抗生素。在沒有明確病原體感染之前，通常需要廣譜抗生素、抗真菌藥及抗病毒藥聯(lián)合應(yīng)用。一旦證實(shí)了感染的病原體及其敏感藥物，則可根據(jù)對(duì)病原體敏感的藥物進(jìn)行合理選藥。
(3)防止出血：顱內(nèi)出血或其他臟器嚴(yán)重出血是本病致死的另一重要原因。當(dāng)血小板計(jì)數(shù)下降至20×109/L時(shí)，出血的機(jī)會(huì)則大大增加，應(yīng)積極輸注足量的血小板或新鮮全血，要求使血小板數(shù)量至少達(dá)到20×109/L以上。血小板成分輸注，從正常人1單位(400～500ml)全血中可提取1個(gè)單位血小板血漿，平均含1011個(gè)血小板，輸入1個(gè)單位血小板/m2能增加1.2萬(wàn)/μl血小板數(shù)。腎上腺皮質(zhì)激素雖然不能增加血小板的數(shù)量，但它們具有改善血管脆性的作用，從而有利于減少出血的機(jī)會(huì)。
(4)糾正貧血：當(dāng)病情進(jìn)展迅速，血紅蛋10×109/L的病例。首次應(yīng)用前應(yīng)作過敏試驗(yàn)，用1/10瓶抗淋巴細(xì)胞球蛋白(ALG)溶于100ml生理鹽水內(nèi)靜滴1h，滴注過程中醫(yī)務(wù)人員必須在場(chǎng)，床旁備有地塞米松、氫化可的松、腎上腺素、異丙嗪等急救藥品。過敏反應(yīng)表現(xiàn)為口周及四肢麻刺感、唇及喉腫脹、支氣管痙攣、聲門水腫、低血壓等。出現(xiàn)過敏反應(yīng)后立即停止靜脈滴注抗淋巴細(xì)胞球蛋白(ALG)，并加入地塞米松2～4mg，必要時(shí)給予氫化可的松靜脈點(diǎn)滴;出現(xiàn)聲門水腫立即給予1∶1000腎上腺素0.1ml皮下或靜脈注射。一旦發(fā)生過敏反應(yīng)，以后絕對(duì)禁止再用本品。在首次給藥12h前用異丙嗪1次，靜滴抗淋巴細(xì)胞球蛋白(ALG)前靜脈推注地塞米松4mg，勿用同一輸液瓶滴注其他液體及血制品。用藥一周末至兩周內(nèi)可發(fā)生血清病，出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹(蕁麻疹、麻疹樣或猩紅熱樣)、淋巴結(jié)腫大、關(guān)節(jié)酸痛，嚴(yán)重表現(xiàn)有面部及四肢水腫、少尿、喉頭水腫、哮喘、末梢神經(jīng)炎、頭痛、譫妄，甚至驚厥。一旦出現(xiàn)上述任何表現(xiàn)者均應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)護(hù)，僅有皮疹者則可給予異丙嗪、止癢洗劑等對(duì)癥處理，較重表現(xiàn)者則可給予甲潑尼龍(甲基潑尼松龍)每天10mg/kg，1次靜注，連用3～4天。已知對(duì)上述制劑過敏者及存在急性病毒感染者禁用。 ②環(huán)孢素(cyclosporin A，CSA)：適用于抗胸腺細(xì)胞球蛋白(ATG) (或抗淋巴細(xì)胞球蛋白)不宜應(yīng)用者。 A.作用機(jī)理：抑制T淋巴細(xì)胞的活化與增殖，抑制IL-2和γ-干擾素的合成;封閉T細(xì)胞表面受體，抑制CD8 細(xì)胞活性及增殖。 B.用法：開始時(shí)每天5mg/kg，連服2周，隨后根據(jù)血漿藥物濃度進(jìn)行調(diào)整，使CSA血漿濃度谷值保持在200～400ng/L。服藥時(shí)可將CSA溶液摻入牛奶或果汁等飲料內(nèi)搖勻后服用，以減少其對(duì)胃腸道的刺激作用。用藥期間應(yīng)避免高鉀食物、含鉀藥物及保鉀利尿藥，以防高血鉀發(fā)生。單用有效率約30%。 C.不良反應(yīng)：主要是腎臟毒性，其次是肝臟損害。其他如多毛、皮膚色素沉著、牙齦腫脹、水鈉潴留、手足燒灼感、震顫、肌肉痙攣及抽搐(可能與低鎂有關(guān))，可出現(xiàn)良性乳腺增生及因腎性高血壓引起頭痛等。此外，也可因細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞下降，而易發(fā)生卡氏肺囊蟲感染。血藥濃度的監(jiān)測(cè)可防止嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。 ③大劑量甲潑尼龍(甲基潑尼松龍)。 A.作用機(jī)理：可能為抑制CD8 細(xì)胞分化增殖，除NK細(xì)胞對(duì)骨髓的抑制作用。適用于中性粒細(xì)胞絕對(duì)值>0.5×109/L。 B.用法：每天20～50mg/kg，靜滴3天，然后每周減半量，直至每天1mg/kg后停藥。適用于重型再障，有效率約25%。 C.副作用：主要是感染和高血壓，其他可有胃炎、心律失常、高血糖、情緒改變、庫(kù)欣征、股骨頭無(wú)菌性壞死等。 ④抗T淋巴細(xì)胞單克隆抗體(單抗)。作用機(jī)制：殺傷對(duì)骨髓有抑制作用的CD8 T淋巴細(xì)胞。用法：CD4/CD8正常者，CD3單抗10mg，地塞米松(氟美松)3～5mg加入生理鹽水300ml中靜滴，1次/d，連用5～10次;CD4/CD8倒置者，先用CD3單抗每次5～10mg，2次/d，連用3～5次，改用CD8單抗每次5～10mg，連用3～5次。用前肌注異丙嗪。 ⑤大劑量人血丙種球蛋白： A.作用機(jī)制：殺傷抑制骨髓造血的淋巴細(xì)胞，清除骨髓中可能與再障有關(guān)的病毒感染，與干擾素類細(xì)胞因子結(jié)合，去除其骨髓抑制活性。 B.用法：一般每次1g/kg，靜脈點(diǎn)滴，每4周1次，1～2次有效者，可連用6次。重型再障有效率80%，不良反應(yīng)少。用藥后療效反應(yīng)時(shí)間不一，約30%發(fā)生于治療后3個(gè)月，70%發(fā)生于治療后6個(gè)月。在無(wú)效病例中，仍有25%可對(duì)第2療程治療發(fā)生反應(yīng)。與其他免疫抑制藥聯(lián)合治療可提高療效達(dá)50%～70%。 ⑥異基因造血干細(xì)胞移植：適用于重型再障，病程早期進(jìn)行移植成活率極高。最好采用HLA完全匹配的同胞兄弟/姊妹或非親緣相關(guān)供者，CMV陰性的骨髓或G-CSF動(dòng)員的外周血干細(xì)胞或臍帶血。只要患兒無(wú)嚴(yán)重器官功能障礙或難治的感染存在時(shí)，應(yīng)盡早(確診后2～3周)進(jìn)行移植。異基因骨髓移植的治愈率可達(dá)70%(已輸過血者)至85%(尚未輸血者)。移植成功后再障發(fā)者罕見。
2.慢性再障治療 慢性再障的發(fā)病機(jī)制以造血微循環(huán)的缺陷為主，其中一部分發(fā)展成重型再障(SAA-Ⅱ型)，則與免疫紊亂抑制造血功能有關(guān)。慢性再障治療與急性再障治療有所區(qū)別，急性再障以免疫抑制藥為主，而慢性再障則以雄性激素為主的綜合療法。
(1)雄性激素作用機(jī)制：①直接刺激骨髓多能造血干細(xì)胞，促進(jìn)蛋白同化作用;②還原物中5α雙氫睪酮具有增加促紅細(xì)胞生成素(EPO)的產(chǎn)生;③5β雙氫睪酮能提高造血干細(xì)胞對(duì)促紅細(xì)胞生成素的效應(yīng)，促使G0期細(xì)胞進(jìn)入增殖周期。雄激素治療作用需要較長(zhǎng)的治療時(shí)間，故必須堅(jiān)持應(yīng)用2～4個(gè)月以上才能做出評(píng)價(jià)，有時(shí)要在治療6個(gè)月后才出現(xiàn)療效，病情緩解后仍應(yīng)繼續(xù)用藥3～6個(gè)月再減量，維持1～2年。國(guó)內(nèi)外常用制劑及用法見表2。 不良反應(yīng)：男性化、兒童骨成熟增速、骨骺融合提前(合用糖皮質(zhì)激素可防止)、水鈉潴留及肝臟損害。要定期檢查肝功能，并口服保肝藥，若肝損害時(shí)應(yīng)減量或暫停或改用丙酸類代替甲基類。有效率35%～80%，復(fù)發(fā)率23%。
(2)改善造血微環(huán)境藥物：包括神經(jīng)刺激劑和血管擴(kuò)張藥。其可能作用機(jī)制是通過興奮骨髓神經(jīng)、擴(kuò)張骨髓血管，改善骨髓造血微循環(huán)，從而刺激和滋養(yǎng)殘存造血祖細(xì)胞的增殖。 ①硝酸士的寧： A.20天療法：即每天2～6mg，肌注，連用20天，間隔5天。 B.10天療法：1mg連用2天，2mg連用5天，3mg連用3天，肌注，休息10天。 C.5天療法：即1mg、1mg、2mg、2mg、3mg，肌注，1次/d，間歇2天。以上療法均反復(fù)使用，療程3～6個(gè)月。有效率53%。不良反應(yīng)為失眠、肌顫、四肢不自主動(dòng)作等。 ②一葉茹堿：每天8mg/kg，肌注，連用1.5～2個(gè)月，療程不少于4個(gè)月。有效率47%，與司坦唑(康力龍)合用療效可提高到80%。不良反應(yīng)同硝酸士的寧。 ③山莨菪堿(654-2)：每天0.5～2mg/kg，靜滴，或10～40mg/h，睡前口服或0.2～0.5m/kg，肌注，1～2次/d。連用30天，休7天，重復(fù)使用，觀察3個(gè)月。 ④莨菪浸膏片：每次10mg，3次/d，口服，每天遞增10～20mg至每次240～300mg，30天為一療程，休7天后重復(fù)。不良反應(yīng)：口干、視力模糊、排尿困難。療效尚難肯定。
(3)促進(jìn)造血功能的細(xì)胞因子：莫拉司亭(重組人粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子)及非格司亭(粒細(xì)胞集落刺激因子)：每天5～10μg/kg，刺激造血干細(xì)胞而增加外周血的血細(xì)胞數(shù)，可與IL-3(每天1mg/m2)聯(lián)合應(yīng)用于骨髓移植或免疫抑制療法過程中。療效尚未充分肯定。
(4)免疫增強(qiáng)調(diào)節(jié)藥：目的是提高免疫，增強(qiáng)抗感染能力。常用的有左旋咪唑每天2mg/kg，一周服2天，連用2個(gè)月～2年;胸腺素(胸腺肽)：可刺激CD4 細(xì)胞的增殖，糾正CD4 /CD8 比例倒置現(xiàn)象。每天2mg/kg，靜滴，1次/d，連用3個(gè)月以上，有效率50%左右。此外還有轉(zhuǎn)移因子、植物血凝素(PHA)等均有有效報(bào)道。 (5)糖皮質(zhì)激素：可減少出血傾向。一般應(yīng)用潑尼松每天0.5～1mg/kg，分2～3次口服，多與雄激素合用。 (6)中藥：中西醫(yī)結(jié)合可提高療效。辨證施治或成藥。①陰虛型：滋陰補(bǔ)腎，方劑有大菟絲子飲、當(dāng)歸首烏湯、三膠湯(阿膠、龜板膠、鹿角膠)等。②陽(yáng)虛型：補(bǔ)腎助陽(yáng)，方劑有河車大造丸、十四味建中湯等。③陰陽(yáng)兩虛型;大菟絲子飲加助陽(yáng)藥，氣血兩虛者八珍湯、歸脾湯或參芪四物湯加減。成藥有全鹿丸、龜鹿二仙膠等。經(jīng)中藥治療后可見到：①貧血、出血、感染癥狀改善，輸血減少，隨后出現(xiàn)網(wǎng)織紅細(xì)胞反應(yīng)，血紅蛋白升高，白細(xì)胞恢復(fù)，血小板逐漸增加;②骨髓紅系改善，接著粒系改善，最后巨核細(xì)胞系恢復(fù)。
3.造血干細(xì)胞移植 20世紀(jì)70年代以來(lái)，由于較完善地建立了人類白細(xì)胞抗原(HLA)系統(tǒng)的鑒定方法，使組織配型技術(shù)得到了極大的發(fā)展。其后又在移植前免疫抑制預(yù)處理，移植物抗宿主病(GVHD)和移植后感染、出血等合并癥的防治研究取得較大進(jìn)展，使骨髓移植(BMT)治療再障取得了非常顯著的療效。目前，許多發(fā)達(dá)國(guó)家已建立了骨髓庫(kù)進(jìn)一步為開展BMT、治療再障創(chuàng)造了條件。據(jù)歐洲骨髓移植協(xié)作組(EBMT)報(bào)道，BMT、后SAA的長(zhǎng)期生存率可達(dá)60%～80%，且能夠達(dá)到根治再障的目的。因此，目前認(rèn)為BMT是SAA的首選治療，BMT治療的關(guān)鍵因素。
(1)供體選擇：BMT成功與否首先取決于供受體間的組織相容性。由于再障行BMT與白血病不同，再障可能因同時(shí)有造血微環(huán)境損傷而較易發(fā)生移植排斥，而白血病如供受體間HLA略有不同，可誘發(fā)重要的移植物抗白血病作用(graft versus leukemia，GVL)對(duì)治療反而有利，故再障對(duì)供受體的HIA相容性要求更高。 HLA系統(tǒng)的顯著特征之一是多態(tài)性，人群中HLA基因型和表現(xiàn)型是相當(dāng)復(fù)雜和龐大的，因此選擇合適的供體較為困難。BMT、供體的來(lái)源：①孿生同胞：其供受體間HLA基因型完全相同，是SAA最為理想的供體，但機(jī)會(huì)極少;②HLA基因型基本相同的同胞：出現(xiàn)機(jī)會(huì)為25%，是目前主要供體來(lái)源，但隨著出生率下降與單子女家庭的增加，此類供體將逐步減少;③其他親屬成員：為單倍體相合而另一條單倍體部分有差異者，因BMT、成功率明顯降低，故非理想供體;④無(wú)關(guān)人群：從無(wú)關(guān)人群中找到HLA基因完全相合者的機(jī)會(huì)0.01%～0.001%[1/(1萬(wàn)～10萬(wàn))]。因前3種來(lái)源有限，尤其是隨著單子女家庭的增加，此類供體已倍受重視。歐美國(guó)家現(xiàn)已普遍建立志愿者骨髓基因庫(kù)，已顯示出極大優(yōu)越性。國(guó)內(nèi)目前也已著手建立。在供受體間進(jìn)行HLA分析配型甚為關(guān)鍵，一般情況下在家庭成員中，先用血清法作HLA抗原分型進(jìn)行初篩，確定可選供體。然后作混合淋巴細(xì)胞培養(yǎng)(MLC)以確定合適供體。近年來(lái)發(fā)展的聚合酶聯(lián)反應(yīng)(PCR)技術(shù)，使組織配型工作更為精確、敏感和快速，對(duì)于建立骨髓基因庫(kù)也有重大意義。
(2)造血干細(xì)胞來(lái)源： ①骨髓移植(bone marrow transplantation，BMT)：造血干細(xì)胞取自供體骨髓。一般于供體兩側(cè)髂骨行多部位穿刺，根據(jù)病人需要采集一定量的骨髓液，內(nèi)含移植所必需的造血干細(xì)胞，是最早采用的經(jīng)典移植方式。 ②外周血干細(xì)胞移植(peripheral blood stem cell transplantation，PBSCT)：造血干細(xì)胞取自于供體的外周血，是近年來(lái)廣泛開展的移植方式。即應(yīng)用GM-CSF、G-CSF等細(xì)胞因子對(duì)供體進(jìn)行干細(xì)胞動(dòng)員，使大量骨髓造血干細(xì)胞釋放入外周血，然后通過細(xì)胞分離器，從供體外周血中分離出足量造血干細(xì)胞進(jìn)行移植。此法使干細(xì)胞采集方式簡(jiǎn)化，有利于造血干細(xì)胞體外保存，且因外周血比骨髓液中更富含各類定向祖細(xì)胞，故可縮短植入所需時(shí)間，使受體造血功能較快得以重建。 ③臍帶血干細(xì)胞移植(cord blood stem cell transplantation，CBSCT)：1989年法國(guó)學(xué)者Gluckman和美國(guó)學(xué)者Broxmeyer等人經(jīng)過多年研究，成功地應(yīng)用HLA相合的同胞臍帶血移植治愈了1例患嚴(yán)重先天性再障(Fanconi綜合征)的5歲男孩，開創(chuàng)了人類臍帶血移植的先河。臍帶血來(lái)源豐富，易于保存，且由于其中造血細(xì)胞的HLA抗原表達(dá)較弱和淋巴細(xì)胞免疫活性較低，有利于植入成功和降低GVHD程度，是很有前途的造血干細(xì)胞移植來(lái)源。 (3)移植前預(yù)處理：移植前須用超大劑量免疫抑制藥以利植入，防止移植排斥。經(jīng)典的預(yù)處理方案為大劑量環(huán)磷酰胺(CTX)，50mg/(kg·d)，連續(xù)4天。據(jù)Thomas和Storb等報(bào)道，移植前曾接受輸血者接受此方案后移植排斥率達(dá)30%～60%，死亡率達(dá)80%;相反未曾輸血者成功率可達(dá)80%?？赡苡捎谙惹拜斞故荏w對(duì)供體的細(xì)胞上表達(dá)的次要組織相容性抗原致敏所致。因此，曾經(jīng)推薦對(duì)于曾接受輸血的患者采用下列聯(lián)合方案：①環(huán)磷酰胺(CTX) 全身照射(TBI)或全淋巴照射(TLI)。排斥率可降至3%～6%，但移植物抗宿主病(GVHD)和間質(zhì)性肺炎(IP)發(fā)生率明顯增高，未能明顯改善生存率;②環(huán)磷酰胺(CTX) 抗胸腺細(xì)胞球蛋白/抗淋巴細(xì)胞球蛋白(ATG/ALG)：美國(guó)西雅圖BMT、中心報(bào)道排斥率僅4%(1/29)，是較為理想的預(yù)處理方案;③環(huán)磷酰胺(CTX) 環(huán)孢素(CSA)：排斥率也可降至10%以下，因此也較為理想?？梢?，環(huán)磷酰胺(CTX)加抗胸腺細(xì)胞球蛋白/抗淋巴細(xì)胞球蛋白(ATG/ALG)或環(huán)孢素(CSA)等免疫抑制藥療效較為理想，而放療副反應(yīng)大，故目前趨向于后兩種非放療方案。
(4)供體骨髓細(xì)胞輸注質(zhì)量評(píng)估：為保證供體造血干細(xì)胞的順利植入，所采集的供體骨髓細(xì)胞須具有一定數(shù)量和質(zhì)量，可采用下列各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)進(jìn)行評(píng)估。 ①單個(gè)核細(xì)胞(MNC)：一般要求供輸注的供體骨髓液中需含有MNC為3×106/kg，此法最為快速和簡(jiǎn)便，為指導(dǎo)骨髓或外周血干細(xì)胞采集術(shù)估計(jì)采集量是否足夠的有效方法。 ②粒單祖細(xì)胞體外培養(yǎng)(GM-CFU)：供體骨髓細(xì)胞經(jīng)半固體體外培養(yǎng)，檢測(cè)移植骨髓細(xì)胞的質(zhì)量和數(shù)量。一般要求達(dá)到1.1×103/L。此法需2周時(shí)間才能獲得結(jié)果，但是檢測(cè)造血干細(xì)胞質(zhì)量的有效指標(biāo)。 ③造血干細(xì)胞(CD34 細(xì)胞)：應(yīng)用流式細(xì)胞儀，以單克隆抗體直接檢測(cè)骨髓液中具有CD34 標(biāo)記的造血干細(xì)胞數(shù)量，要求達(dá)到5×106/L。此法最為精確，一般于2h內(nèi)得到檢測(cè)結(jié)果，因此是非常理想的檢測(cè)方法。
(5)植入過程和指標(biāo)：經(jīng)過大劑量化療和放療預(yù)處理之后，清除了受體骨髓細(xì)胞，為供體干細(xì)胞提供移植空間;并強(qiáng)烈抑制受體的免疫系統(tǒng)，以防移植排斥反應(yīng)。輸入供體造血細(xì)胞后，受體應(yīng)注射足量非格司亭(G-CSF)或莫拉司亭(GM-CSF)等細(xì)胞因子以促進(jìn)供體干細(xì)胞植入。植入一般需要2～4周時(shí)間。如移植成功，則受體外周血中逐漸出現(xiàn)供體干細(xì)胞在受體骨髓中分化成熟的各種血細(xì)胞，直至外周血象和骨髓象完全恢復(fù)。如檢測(cè)發(fā)現(xiàn)受體紅細(xì)胞血型、HLA表型、性染色體和某些同工酶亞型等轉(zhuǎn)變?yōu)楣w的特征，表明供體干細(xì)胞已成功植入。
(6)移植副反應(yīng)及其防治： ①感染和出血：強(qiáng)烈放化療預(yù)處理后病兒處于無(wú)髓期，外周血粒細(xì)胞消失，免疫功能極度低下，此時(shí)極易發(fā)生嚴(yán)重感染。病兒在預(yù)處理前須作全身嚴(yán)格消毒后進(jìn)入無(wú)菌層流病房進(jìn)行隔離。常規(guī)口服抗生素行腸道消毒，多數(shù)BMT中心主張選擇主要針對(duì)于非厭氧菌的抗生素。進(jìn)無(wú)菌飲食，以防內(nèi)源性感染。定期靜脈輸注大劑量免疫球蛋白以提高免疫力，應(yīng)用非格司亭(G-CSF)。促進(jìn)造血功能恢復(fù)。酌情成分輸血，以糾正重度貧血，尤其是使外周血小板計(jì)數(shù)保持在>20×109/L，以防嚴(yán)重出血。但需注意，凡輸注全血或成分血細(xì)胞(濃縮紅細(xì)胞、白細(xì)胞和血小板等)，均需先對(duì)血制品作照射(30GY)處理，以防輸血后GVHD。一旦發(fā)生感染，則盡早聯(lián)合使用強(qiáng)效廣譜抗生素予以控制，以確保病兒安全度過無(wú)髓期;等待造血功能恢復(fù)。 ②移植物抗宿主病(GVHD)：盡管在移植前經(jīng)細(xì)致精確的HLA配型以選擇理想供體，但多數(shù)病兒仍將發(fā)生GVHD，GVHD是目前移植相關(guān)死亡中最常見的原因，是目前BMT、臨床研究重點(diǎn)之一。GVHD系由供髓中免疫活性細(xì)胞對(duì)受體細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒反應(yīng)所致。臨床表現(xiàn)為皮疹、剝脫性皮炎、發(fā)熱、腹瀉、關(guān)節(jié)炎和肝臟損害。根據(jù)其嚴(yán)重程度分為Ⅰ-Ⅳ級(jí)，按起病時(shí)間分為急性和慢性，嚴(yán)重者可導(dǎo)致病兒死亡。以往最經(jīng)典的預(yù)防用藥是甲氨蝶呤(MTX)，20世紀(jì)70年代末期采用環(huán)孢素(CSA)，但單用甲氨蝶呤(MTX)或環(huán)孢素(CSA)均未能明顯降低GVHD的發(fā)生率和嚴(yán)重程度，因此目前多主張聯(lián)合方案。根據(jù)國(guó)際骨髓移植登記處(IBMTR)的統(tǒng)計(jì)資料表明，環(huán)孢素(CSA) 短期甲氨蝶呤(MTX)是最好的方案。如Storb等應(yīng)用此方案使GVHD發(fā)生率降至18%，且程度較輕。急性GVHD一旦發(fā)生，治療較為困難。對(duì)于Ⅱ一Ⅳ級(jí)的嚴(yán)重GVHD應(yīng)采用強(qiáng)烈免疫抑制藥，如中劑量或大劑量甲潑尼龍(甲基潑尼松龍)和抗胸腺細(xì)胞球蛋白/抗淋巴細(xì)胞球蛋白(ATG/ALG)等療效較為顯著。近年來(lái)有人應(yīng)用單克隆抗體CD3、CD25，對(duì)于皮質(zhì)激素?zé)o效的病兒可有顯效，也較抗胸腺細(xì)胞球蛋白/抗淋巴細(xì)胞球蛋白(ATG/ALG)安全。慢性GVHD似自身免疫性疾病，多采用環(huán)孢素(CSA) 皮質(zhì)激素治療，也可加用青霉胺，大多數(shù)病人可以得到有效控制。 ③出血性膀胱炎：大劑量環(huán)磷酰胺(CTX)是預(yù)處理方案中主要藥物，易致膀胱黏膜損傷而發(fā)生出血性膀胱炎。在進(jìn)行預(yù)處理期間須給予足量補(bǔ)液(3000～4000ml/m2)，輸注碳酸氫鈉以堿化尿液，常規(guī)應(yīng)用足量美司鈉保護(hù)膀胱黏膜等措施，常能有效防治出血性膀胱炎。 ④肝靜脈栓塞癥(VOD)：大劑量放化療預(yù)處理常誘發(fā)VOD，出現(xiàn)黃疸、肝功能損害等表現(xiàn)。如病兒原有肝臟疾病或移植后并發(fā)GVHD則可加重病情。目前對(duì)于VOD尚無(wú)非常有效的預(yù)防措施。一旦發(fā)病，可采用硫前列酮(前列腺素E)治療，如處理及時(shí)大部分病例可能得到有效控制。 ⑤間質(zhì)性肺炎(IP)：IP是移植后的常見并發(fā)癥之一，發(fā)生率和病死率為10%～20%。IP系多方面原因所致，如放療致肺組織損傷、并發(fā)急性GVHD，以及細(xì)菌、巨細(xì)胞病毒(CMV)和卡氏肺囊蟲感染等。因此，其有效預(yù)防措施也是多方面的，如在行全身放療時(shí)須對(duì)雙肺進(jìn)行屏蔽保護(hù)，以減低肺部放療劑量(一般要求低于6GY);有效防治GVHD;積極控制細(xì)菌感染;于預(yù)處理前后常規(guī)應(yīng)用丙環(huán)鳥苷和磺胺(磺胺甲?唑)等預(yù)防CMV和卡氏肺囊蟲感染等。一旦出現(xiàn)IP，則須分析上述病因，以進(jìn)行有效的針對(duì)性治療。雖然BMT或PBSCT是治療SAA的最有效的方法。
4.治療指征
(1)重型再障(SAA-Ⅰ，SAA-Ⅱ)： ①骨髓移植(BMT)：SAA的首選治療為BMT。雖然由于受到供體來(lái)源困難和其他如經(jīng)濟(jì)和技術(shù)等條件的限制開展較為困難，但是對(duì)于SAA應(yīng)盡量創(chuàng)造條件爭(zhēng)取行BMT治療。 ②免疫抑制(IS)治療：如果無(wú)合適供體或限于其他原因無(wú)法進(jìn)行BMT治療者，應(yīng)盡早選用合適的IS治療。在各種IS治療中首推抗胸腺細(xì)胞球蛋白或抗淋巴細(xì)胞球蛋白(ATG/ALG)。如有條件最好同時(shí)加用環(huán)胞素(CSA)和大劑量人血丙種球蛋白(HDIG)等進(jìn)行聯(lián)合IS治療。SAA常有明顯感染傾向，尤其是SAA-Ⅰ診斷時(shí)常伴有感染，須注意抗胸腺細(xì)胞球蛋白或抗淋巴細(xì)胞球蛋白(ATG/ALG)須在感染完全控制后才能使用。因此可考慮在抗感染的同時(shí)先采用HDIG，既有利于盡早開始IS治療，又有助于控制感染。環(huán)胞素(CSA)對(duì)感染免疫無(wú)明顯影響，也可早期開始使用。 ③雄性激素：大量臨床資料已經(jīng)證實(shí)，雄性激素是所有再障的基本治療，也是IS的有效輔助治療，有利于提高IS療效。因此在SAA明確診斷之后應(yīng)盡早開始使用雄性激素治療。 ④中醫(yī)中藥：中醫(yī)中藥雖然不是SAA的主要治療，但是經(jīng)辨證施治，也能起到一定的輔助治療作用。尤其是當(dāng)IS等治療取得一定療效，SAA病情好轉(zhuǎn)，SAA-Ⅰ向慢性化轉(zhuǎn)變后，則治療方針類似于CAA，中醫(yī)中藥為堅(jiān)持長(zhǎng)期治療的重要藥物之一。
(2)慢性再障(CAA)： ①雄性激素：雄性激素是CAA的首選治療藥物，需選擇合適的劑型和劑量堅(jiān)持長(zhǎng)期治療。 ②中醫(yī)中藥：中醫(yī)中藥與雄性激素聯(lián)合，堅(jiān)持長(zhǎng)期治療，慢性再障療效可達(dá)70%以上。有條件者應(yīng)按辨證施治，根據(jù)病情選擇以滋陰或溫陽(yáng)為主補(bǔ)腎中藥長(zhǎng)期治療?；蜻x用某些中成藥，如生血丸、復(fù)方皂礬丸等也有較好療效。 ③免疫抑制(IS)治療：CAA中有部分病例，其病情和外周血象三系下降雖未達(dá)SAA程度，但是經(jīng)長(zhǎng)期規(guī)范應(yīng)用包括雄性激素和中醫(yī)中藥在內(nèi)的長(zhǎng)期藥物治療無(wú)效，頻繁依賴輸血，或出血傾向嚴(yán)重，或反復(fù)感染，稱為難治型再障(refractory aplastic anemia，RAA)。此類RAA如加用IS治療，部分患者仍可獲得滿意療效。因此，凡CAA應(yīng)用雄性激素加補(bǔ)腎中藥治療3～6個(gè)月以上無(wú)效，需依賴輸血者，在繼續(xù)應(yīng)用雄性激素和補(bǔ)腎中藥的基礎(chǔ)上，可選用環(huán)胞素(CSA)或抗胸腺細(xì)胞球蛋白(ATG)等有效IS治療。 1999年歐洲血液與骨髓移植重型再障工作組[european blood and marrow transplant(EBMT)severe aplastic anemia working party]的Marsh等人報(bào)道，對(duì)115例新近診斷的，臨床依賴輸血的非重型再障(NSAA)應(yīng)用IS治療于短期內(nèi)獲得較為滿意的療效。其中61例單用環(huán)胞素(CSA)，54例合用環(huán)胞素(CSA)與抗胸腺細(xì)胞球蛋白(ATG)，于治療6個(gè)月判定療效，結(jié)果單用環(huán)胞素(CSA)組有效率為46%(14例CR，14例PR)，環(huán)胞素(CSA) 抗胸腺細(xì)胞球蛋白(ATG)組有效率達(dá)74%(31例CR，9例PR)，總有效率60%(68/115)。說明：①與雄性激素治療相比，相當(dāng)部分CAA應(yīng)用IS治療療效顯著，有效率高，且起效時(shí)間短，顯效質(zhì)量高，于半年內(nèi)總有效率可達(dá)60%(有效者中2/3為緩解);②聯(lián)合IS治療(環(huán)胞素 抗胸腺細(xì)胞球蛋白)療效明顯高于單用環(huán)胞素(CSA)治療;③CAA診斷明確后即可進(jìn)行IS治療。此項(xiàng)研究結(jié)果提示，具有一定嚴(yán)重程度(如需依賴輸血)的CAA，于診斷早期即可進(jìn)行IS治療，而有條件者最好同時(shí)使用環(huán)胞素(CSA)和抗胸腺細(xì)胞球蛋白(ATG)進(jìn)行聯(lián)合IS治療。 ④其他治療：近年來(lái)，國(guó)內(nèi)許多單位經(jīng)過研究，不斷發(fā)現(xiàn)各種有效的藥物聯(lián)合治療方案，如PSL(普萘洛爾，司坦唑，左旋咪唑);SSL(一葉茹堿，司坦唑，左旋米唑);或在上述方案中再加山莨菪堿(654-2)和補(bǔ)血中藥等。但從中不難看出，各種方案均須有雄性激素參與，即在雄性激素的基礎(chǔ)上加用其他輔助藥物，如再加上補(bǔ)腎中藥則療效更好。因此，進(jìn)一步說明雄性激素和補(bǔ)腎中藥是各類慢性再障的基本治療。然而可以根據(jù)各自的經(jīng)驗(yàn)按病人的情況酌情加用其他藥物組成合理的治療方案進(jìn)行長(zhǎng)期的綜合治療，以爭(zhēng)取最佳療效。
4.再生障礙性貧血療效標(biāo)準(zhǔn)
(1)基本治愈：貧血、出血癥狀消失，血紅蛋白達(dá)到男120g/L、女100g/L，白細(xì)胞達(dá)到4×109/L，血小板達(dá)到80×109/L以上，隨訪2年以上無(wú)復(fù)發(fā)。
(2)緩解：貧血、出血癥狀消失，血紅蛋白達(dá)到男120g/L、女100g/L，白細(xì)胞3.5×109/L左右，血小板也有一定程度的恢復(fù)，隨訪3個(gè)月病情穩(wěn)定或繼續(xù)進(jìn)步者。
(3)明顯進(jìn)步：貧血、出血癥狀明顯好轉(zhuǎn)，不輸血、血紅蛋白較治療前1個(gè)月內(nèi)常見值增長(zhǎng)30g/L以上，并維持3個(gè)月不降。判定以上3項(xiàng)療效標(biāo)準(zhǔn)者，均應(yīng)3個(gè)月內(nèi)不輸血。
(4)無(wú)效：經(jīng)充分治療后，癥狀、血象不能達(dá)到明顯進(jìn)步者。
(二)預(yù)后一般年幼者，無(wú)出血感染等癥，中性粒細(xì)胞>0.5×109/L，血小板數(shù)>20×109/L，骨髓增生型預(yù)后較佳。急性再障預(yù)后甚差，如未能得到有效治療者，絕大多數(shù)1年內(nèi)死亡，有的甚至2～3個(gè)月內(nèi)夭亡。慢性再障經(jīng)過治療后大多數(shù)能長(zhǎng)期存活，約1/3治愈或緩解，1/3明顯進(jìn)步，1/3仍遷延不愈，少數(shù)患者死亡。死亡原因有腦出血或敗血癥，有的合并繼發(fā)性含鐵血黃素沉著癥，死于肝臟功能衰竭、心力衰竭或糖尿病。
- 相關(guān)手術(shù)： 小兒再生障礙性貧血容易與哪些疾病混淆？
再障須與白血病、骨髓增生異常綜合征、骨髓纖維化、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿(PNH)、嚴(yán)重缺鐵性貧血、巨幼紅細(xì)胞性貧血、脾功能亢進(jìn)、骨髓轉(zhuǎn)移瘤、嗜血細(xì)胞綜合征、惡性組織細(xì)胞病、惡性淋巴瘤等鑒別，鑒別的主要依據(jù)為骨髓涂片、骨髓活檢。先天性(體質(zhì)性)與獲得性再障的鑒別見表1。
- 是否傳染： 否
- 預(yù)防： 小兒再生障礙性貧血應(yīng)該如何預(yù)防？
再生障礙性貧血治療極為困難，預(yù)后較差，預(yù)防本病的發(fā)生十分重要。對(duì)繼發(fā)性患者來(lái)說，關(guān)鍵是剔除導(dǎo)致再障的病因。
1.化學(xué)物質(zhì) 化學(xué)物質(zhì)尤其是藥物，是導(dǎo)致再障的最常見因素，所以必須注意合理用藥。盡可能避免應(yīng)用氯霉素、解熱鎮(zhèn)痛藥等。嚴(yán)格掌握對(duì)造血系統(tǒng)有損害的藥物的應(yīng)用指征，防止濫用對(duì)造血系統(tǒng)有損害的藥物，同時(shí)在使用過程要定期觀察血象。避免接觸苯等有害化學(xué)物質(zhì)。
2.加強(qiáng)防護(hù)措施 接觸損害造血系統(tǒng)毒物或放射性物質(zhì)時(shí)，應(yīng)加強(qiáng)各種防護(hù)措施，患者應(yīng)盡可能減少放射診斷治療次數(shù)，避免過多照射發(fā)生，并定期進(jìn)行血象檢查。
3.防治病毒感染 大力開展防治病毒性肝炎及其他病毒感染。病毒感染與再障發(fā)病有密切關(guān)系，最常見的是肝炎病毒。再障多繼發(fā)于非甲非乙型肝炎，而與甲型肝炎無(wú)聯(lián)系。臨床發(fā)現(xiàn)有些再障患者發(fā)病前有感冒病史，說明部分再障可繼發(fā)于普通感冒之后。因此，加強(qiáng)體育鍛煉，注意飲食衛(wèi)生，保持心情舒暢，勞逸結(jié)合，增強(qiáng)機(jī)體抵抗力，防止感染繼發(fā)再障。
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王西閣 主任醫(yī)師
王松濤 主治醫(yī)師