神經(jīng)內(nèi)科 | 副主任醫(yī)師
副主任醫(yī)師，神經(jīng)病學(xué)博士，現(xiàn)任河南大學(xué)附屬鄭州頤和醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科六病區(qū)，河南省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科副主任醫(yī)師。曾先后進修學(xué)習(xí)于復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院，北京大學(xué)第三醫(yī)院，首都醫(yī)科大學(xué)附屬天壇醫(yī)院、宣武醫(yī)院北京市神經(jīng)疑難病會診中心。從事神經(jīng)病學(xué)臨床、科研工作20余年，
很多患者及其家屬包括一些醫(yī)生，經(jīng)常會打電話或者是經(jīng)常問，肝豆狀核變性是一種銅儲積病，過量的銅在體內(nèi)蓄積也就是俗話說的銅中毒病，患者的血清銅卻反而減少了，正常的情況下血中的2-5%的銅與白蛋白疏松結(jié)合，95-98%的銅與a2球蛋白進行結(jié)合形成了銅藍蛋白，與白蛋白結(jié)合的銅易于和白蛋白分離，而沉積在組織中或者尿中排出游離銅與白蛋白結(jié)合的銅統(tǒng)稱為非銅藍蛋白依賴銅，銅藍蛋白或與組織蛋白結(jié)合的銅沒有毒性，只有非銅藍蛋白依賴銅會造成這個組織的損傷產(chǎn)生銅毒性，我們檢測的血清銅包括與銅藍蛋白結(jié)合的銅與清蛋白氨基酸結(jié)合的銅正常值一般是11-25umol/L，因為血清中90%-95%的銅與銅藍蛋白結(jié)合而肝豆狀核變性患者的銅藍蛋白顯著降低，雖然肝豆是一種銅過量蓄積病，但是其血清銅通常降低，并且與銅藍蛋白降低的程度成比例。
在世界各地各個民族都有報道，但是患病率和發(fā)病率差異非常大各國的報道不一，根據(jù)世界范圍內(nèi)的統(tǒng)計本病的患病率約為3萬-5萬分之一，發(fā)病率約為100萬分之15-30基因頻率約為0.3-到0.7%雜合子頻率大概是百分之一，日本意大利發(fā)病率約為3萬分之一，歐美則罕見發(fā)病率約為10萬分之一，美國活嬰中發(fā)病率約為5.5萬分之一，愛爾蘭地區(qū)的活嬰中發(fā)病率，約為10萬分之1.7，東德地區(qū)的發(fā)病率約為10萬分之2.9，肝豆在我國并不少見，1993年的統(tǒng)計，華東地區(qū)的發(fā)病率，不低于20萬分之一，基因頻率也達到了0.24%，然后是中國臺灣發(fā)病率約為10萬分之0.29發(fā)病率高峰年齡在15到19歲，患病率呈逐年上升趨勢，2005年統(tǒng)計，中國臺灣患者患病率，約為10萬分之1.6，2009年的統(tǒng)計，安徽含山縣呢，肝豆患者的發(fā)病率為10萬分之2.66，患病率為10萬分之6.21，從上述數(shù)字來看，我國大陸部分的某些地區(qū)和臺灣地區(qū)的發(fā)病率患病率均有較大的差異，另外中山醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，神經(jīng)科1981年至1992年的遺傳病門診，發(fā)現(xiàn)了肝豆占據(jù)遺傳病達到10.14%，居全部單基因遺傳病的第二位，從這一個角度反映了本病在我國是較為多見的。
本病致病基因ATP7B定位于13q14.3，其主要在肝臟表達ATP7B基因突變影響了，兩種主要的銅排泄途徑，第一是將銅的轉(zhuǎn)運至銅藍蛋白前體合成銅藍蛋白，第二將銅經(jīng)小管膜轉(zhuǎn)運至膽汁并進行排泄，這兩種排銅途徑受損是血CP的銅藍蛋白水平降低，低膽汁銅排泄銅在肝臟神經(jīng)等組織中沉積引起了損害，而出現(xiàn)了相應(yīng)的肝損害以及腦損害的震顫、構(gòu)音障礙舞蹈手足徐動癥，以及肌陣攣投擲運動或者是精神障礙等神經(jīng)精神癥狀，另外還會出現(xiàn)的血液、骨關(guān)節(jié)、皮膚、肌肉、腎臟內(nèi)分泌等方面的癥狀。
本病發(fā)病年齡懸殊起病的環(huán)境和病情的進展速度不一樣，各臟器的受損的順序和程度也存在著明顯的差異，以及體內(nèi)銅沉積的部位和數(shù)量仍然存在一定的個體差異，造成了不同臟器為主的全身性功能損害，臨床上表現(xiàn)為進行性加劇的以錐體外系癥狀為主的腦損害，以及肝硬化為主的肝損害，以及血尿、蛋白尿等腎臟受損和角膜色素環(huán)等癥狀體征，部分患者可以出現(xiàn)血液、骨關(guān)節(jié)、肌肉、腎臟、內(nèi)分泌方面的癥狀起病，臨床表現(xiàn)是復(fù)雜多樣造成了臨床診斷的困難，因此完善輔助檢查對于肝豆的診斷十分重要，我們根據(jù)美國肝豆的診斷指南和我國的肝豆診斷與治療指南，開展了肝豆的相關(guān)檢查、血清銅藍蛋白的檢測、血清銅氧化酶、血清銅、尿銅、肝臟檢查，肝臟包括彩超、磁共振包括轉(zhuǎn)氨酶這些，還有就是血尿常規(guī)、肝銅含量、腦影像學(xué)的磁共振，包括骨密度、骨關(guān)節(jié)X線檢查，以及包括電生理檢查、電生理是腦電圖、腦干誘發(fā)電位、包括肌電圖等這些檢查，另外我們還要進行雙眼的K-F環(huán)檢查心理測試以及IQ檢測包括基因檢測。
肝豆狀核變性的臨床表現(xiàn)是復(fù)雜多變的往往表現(xiàn)并不典型，要注意一些提示性的癥狀，3到55歲的患者出現(xiàn)了下列情況后均應(yīng)該高度懷疑本病。 第一是不明原因的肝損害，如持續(xù)性的血清轉(zhuǎn)氨酶升高，但沒有肝炎的癥狀無明顯的肝脾腫大、肝硬化食、管靜脈曲張、出血、爆發(fā)性肝炎、一過性黃疸或者是急性溶血性黃疸。 第二其他的原因不能解釋的神經(jīng)精神癥狀、錐體外系疾病尤其是肢體的抖動、言語的不清、聲音的低微、流口水、吞咽困難、行走不穩(wěn)、動作笨拙等，以及精神障礙尤其是抑郁病人行為怪異、妄想等。 第三就是精神癥狀合并有肝病史的患者也要進行篩查。 第四不明原因的腎臟或者是骨骼病變的患者也應(yīng)進行篩查本病。 第五家族史中，有相同或者是類似疾病的患者，父母近親婚配的患者，因此肝豆狀核變性的診斷，主要根據(jù)臨床癥狀既往史、家族史、實驗室檢查、影像學(xué)檢查等幾個方面，基因檢測實驗方法的建立對于本病疑似病例的診斷雜合子的篩查，癥狀前診斷、產(chǎn)前診斷患者的婚配優(yōu)生優(yōu)育等方面有了重要的突破。