病理科 | 副主任醫(yī)師
山西省腫瘤醫(yī)院副主任醫(yī)師。
目前的證據(jù)顯示在Lynch綜合征結(jié)直腸癌患者中服用常規(guī)劑量的阿司匹林，即大于75毫克，其預防再發(fā)性結(jié)直腸癌的作用需要長達4年到5年才能顯現(xiàn)。對于已經(jīng)罹患結(jié)直腸癌的患者，尚無確定的數(shù)據(jù)顯示術(shù)后的化學預防可以延長其生存時間。因此目前國內(nèi)共識推薦對于罹患結(jié)直腸癌的Lynch綜合征患者，不常規(guī)推薦服用阿司匹林藥物進行化學預防。對于錯配修復基因，胚系突變的攜帶者，有可能從阿司匹林治療中獲益，以降低Lynch綜合征相關腸癌的發(fā)病率，但是其最佳劑量和服用時間尚不確定，需要等待進一步的臨床研究，包括CAPP3的臨床研究的結(jié)果，進一步明確且需要平衡好阿司匹林長期使用的利與弊。
Lynch綜合征的結(jié)直腸癌患者，MLH1或MSH2突變的，從20歲到25歲開始就要行結(jié)腸鏡檢查，每1年到2年復查一次。若家族中有結(jié)腸癌的患者初發(fā)年齡小于25歲，則篩查的初始年齡提前2年到5年。MSH6或PMS2突變的患者20歲到30歲開始行結(jié)腸鏡檢查，每1年到2年復查。家族中結(jié)腸癌患者初始發(fā)病年齡小于30歲，提前2年到5年。子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌患者已生育的可考慮行子宮和雙附件預防性切除手術(shù)，未行預防性切除手術(shù)的患者無臨床癥狀時每1年到2年行子宮內(nèi)膜活檢，以排除子宮內(nèi)膜癌的風險，定期經(jīng)陰道，子宮雙附件超聲及血清CA125檢測等，排除卵巢癌的風險。胃癌和小腸癌的患者從30歲到35歲開始每1年到2年進行胃十二指腸鏡檢查。尿路上皮癌從25歲到30歲開始行每年常規(guī)的尿液檢查。中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤從25歲到30歲開始每年行常規(guī)的神經(jīng)系統(tǒng)檢查。胰腺癌目前缺乏有效篩查手段。乳腺癌的患者可進行常規(guī)的乳腺篩查。
Lynch綜合征的篩查包括錯配修復基因蛋白、免疫組織化學的篩查和微衛(wèi)星不穩(wěn)定性的篩查兩條途徑。免疫組化顯示MLH1陰性不能有效地預測MLH1突變。因MLH1表達陰性，大部分患者是CPG島甲基化引起的。MLH1蛋白表達沉默、MLH1基因啟動子區(qū)、CPG島甲基化，是散發(fā)性結(jié)腸癌發(fā)生微衛(wèi)星不穩(wěn)定性的主要原因。MLH1陰性的患者需檢測有無MLH1啟動子甲基化或BRAF突變，除外散發(fā)性，微衛(wèi)星不穩(wěn)定性結(jié)直腸癌上皮細胞粘附分子基因缺失也會導致MSH2啟動子高度的甲基化，引起MSH2基因沉默。MSH2患者需檢測上皮黏附相關因子基因是否缺失。MSI檢測可通過PCR方法檢測。目前已知五種相關位點的檢測，如果發(fā)生兩個位點以上突變即為微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性，一個位點突變?yōu)槲⑿l(wèi)星低度不穩(wěn)定性，沒有突變的為微衛(wèi)星穩(wěn)定性，兩個以上突變位點的，還需進一步加做甲基化檢測和EGFR突變檢測，排除散發(fā)性微衛(wèi)星不穩(wěn)定性結(jié)直腸癌患者。
Lynch綜合征的內(nèi)科治療方法主要是藥物治療。 2017年NCCN指南正式推薦帕姆單抗和納武單抗，用于錯配修復基因缺失，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的二線或三線治療。 Lynch綜合征的腫瘤常表現(xiàn)為微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性，提示微衛(wèi)星高度不穩(wěn)性，晚期的Lynch綜合征患者可以從抗PDL-1抗體的藥物治療中獲益。由于微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性的患者從氟尿嘧啶獲益較小，II期結(jié)直腸癌微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定的患者，盡可能避免用氟尿嘧啶的單藥輔助治療。國內(nèi)共識推薦對于常規(guī)治療失敗的錯配修復基因缺失，或微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性的轉(zhuǎn)移性Lynch綜合征患者積極參加免疫檢測點抑制劑相關的臨床研究。
Lynch綜合征初始的手術(shù)治療有以下2種選擇，即部分結(jié)腸切除，加每1年到2年進行腸鏡檢查或全結(jié)腸切除，或回直腸吻合術(shù)加直腸監(jiān)測。目前尚無臨床研究直接比較2種方法的優(yōu)劣性，部分結(jié)腸切除術(shù)后患者發(fā)生異時性腫瘤的概率約為45%，回腸直腸吻合術(shù)后12年發(fā)生直腸癌的風險為12%，擴大切除可以降低異時性結(jié)腸腫瘤的發(fā)生率。但無證據(jù)表明可以延長患者的生存時間，部分患者結(jié)腸切除加每年腸鏡檢查，其預防異時性腫瘤的效果與回直腸吻合術(shù)相似，但生活質(zhì)量要高于回直腸吻合術(shù)。需要根據(jù)個體化診治方案，術(shù)前充分告知患者2種選擇的優(yōu)缺點，并綜合考慮患者的年齡和術(shù)后隨訪依從性等因素，對于女性Lynch綜合征的治療考慮到患子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌的風險要高于普通人群，推薦完成生育后進行預防性子宮和雙附件切除手術(shù)，或在施行其他腹部手術(shù)時切除子宮及雙附件，特別對于家族中有子宮內(nèi)膜癌或卵巢癌病史的患者。