年青的成年發(fā)病型糖尿病，縮寫(xiě)為MODY(maturity onset diabetes of the young)。1975年由Fajans和tattersall依據(jù)1950年以來(lái)系列報(bào)道分析，將此型具有發(fā)病年齡早、以常染色體顯性遺傳為共同特點(diǎn)的非胰島素依賴(lài)型糖尿病命名為MODY。1985年WHO的分類(lèi)屬非胰島素依賴(lài)型糖尿病的一種亞型。近來(lái)隨著分子遺傳學(xué)的進(jìn)展以及對(duì)糖尿病病因和發(fā)病機(jī)制的深入研究，1997年ADA和1999年WHO糖尿病專(zhuān)家報(bào)告，將其歸類(lèi)為特殊型，屬單基因突變的胰島β細(xì)胞功能遺傳缺陷所致糖尿病。

青年人中的成年發(fā)病型糖尿病是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

隨著生物學(xué)、遺傳學(xué)的進(jìn)展、現(xiàn)已證實(shí)MODY的遺傳病因和單基因突變，但實(shí)變基因有遺傳異質(zhì)性。最早確立的MODY基因與疾病連鎖關(guān)系是1991年G.L Bell等在研究RW家系中獲得的。他們對(duì)該家系5代共360名家系成員進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)30年的回顧及追蹤研究，首次發(fā)現(xiàn)該家族性糖尿病與第20號(hào)染色體長(zhǎng)臂(20q12-q13.1)上腺苷脫氨酶(adenosine deaminate，ADA)基因附近區(qū)域存在緊密連鎖關(guān)系，因此將與該區(qū)域存在連鎖關(guān)系的糖尿病稱(chēng)為MODY1。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，MODY1是由存在于該區(qū)域的轉(zhuǎn)錄因子肝細(xì)胞核因子-4α(hepatic nuclearfactor-4α，HNF-4α)基因突變引起的。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展和遺傳統(tǒng)計(jì)方法的進(jìn)步，以及人們對(duì)MODY高度異質(zhì)性的認(rèn)識(shí)，越來(lái)越多的MODY家系被研究報(bào)道及分型，目前至少已發(fā)現(xiàn)6種MODY亞型，除MODY1以外還包括MODY2/葡萄糖激酶(glucokinase，GCK)，MODY3/肝細(xì)胞核因子1α(HNF-1α)，MODY4/胰島素啟動(dòng)子因子1(insulin promoter factor 1，IPF1)，MODY5/肝細(xì)胞核因子1β(HNF-1β)，MODY 6/神經(jīng)源性分化因子1(NeuroDL/BETA2)。另外還有16%～45%的家系具有典型MODY臨床表現(xiàn)及遺傳特征，但分子遺傳學(xué)機(jī)制尚未明確的，稱(chēng)為MODY-X(表1)。各MODY亞型除遺傳背景不一樣外，臨床表型亦各有特點(diǎn)，是一組異質(zhì)性的慢性高血糖綜合征。

(二)發(fā)病機(jī)制

6種MODY亞型中，除MODY 2與葡萄糖激酶基因突變有關(guān)外，其余均為調(diào)節(jié)胰島素基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子變異。葡萄糖激酶是葡萄糖酵解的第一個(gè)限速酶，在胰島β細(xì)胞和肝細(xì)胞中催化葡萄糖轉(zhuǎn)變成6-磷酸葡萄糖。胰島β細(xì)胞中的葡萄糖激酶受血中葡萄糖濃度的調(diào)節(jié)，血糖升高可直接增強(qiáng)葡萄糖激酶活性，使葡萄糖代謝速度加快，進(jìn)一步促進(jìn)胰島素的分泌，故胰島β細(xì)胞中的葡萄糖激酶有“葡萄糖感受器”之稱(chēng);肝臟中的葡萄糖激酶受胰島素調(diào)節(jié)，進(jìn)食后血糖升高，胰島素分泌增多，葡萄糖激酶活性增強(qiáng)，促進(jìn)肝細(xì)胞中糖原的合成，該酶缺陷可以導(dǎo)致餐后血糖升高。研究表明，β細(xì)胞葡萄糖激酶活性的輕微下降將提高葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素分泌的感受閾，這是MODY 2發(fā)生的主要機(jī)制。目前已發(fā)現(xiàn)130種以上與MODY 2相關(guān)的葡萄糖激酶突變，包括無(wú)義突變、錯(cuò)義突變、缺失突變等，這些突變通過(guò)改變酶活性及酶與葡萄糖或三磷酸腺苷的結(jié)合力，使葡萄糖激酶選擇性地對(duì)血中葡萄糖濃度的“感受力”下降，胰島素分泌的快速時(shí)相延遲或消失，分泌率下降，從而導(dǎo)致不適當(dāng)?shù)囊葝u素分泌不足，而β細(xì)胞對(duì)于其他促胰島素分泌物如精氨酸的刺激反應(yīng)正常。此外，肝臟葡萄糖激酶的活性降低可導(dǎo)致6-磷酸葡萄糖的生成及肝糖原合成的速度減慢，也是引起高血糖的原因。

另外5種與轉(zhuǎn)錄因子變異相關(guān)的MODY亞型均以原發(fā)性胰島素分泌缺陷而非胰島素抵抗為病理生理基礎(chǔ)，但具體發(fā)病機(jī)制目前仍未清楚。這些轉(zhuǎn)錄因子主要在肝臟、腎臟、胃腸道及胰腺細(xì)胞中表達(dá)，彼此之間形成相互調(diào)節(jié)的網(wǎng)絡(luò)體系，共同對(duì)胚胎期胰腺發(fā)育、胰島β細(xì)胞的增殖分化以及與葡萄糖及脂代謝相關(guān)基因的表達(dá)調(diào)控起重要作用。例如HNF-1α主要由3個(gè)功能區(qū)組成，包括氨基端的二聚化區(qū)，羧基端的反式激活區(qū)，以及中間的核酸結(jié)合區(qū)，它主要以同二聚體或與HNF-1β以異二聚體形式與所調(diào)節(jié)的相應(yīng)基因片斷結(jié)合;而HNF-4α是HNF-1α的上游調(diào)控因子，由于HNF-4α基因突變所導(dǎo)致的HNF-1α表達(dá)下降是導(dǎo)致葡萄糖代謝紊亂的原因之一。關(guān)于這些轉(zhuǎn)錄因子變異引起糖尿病的機(jī)制，基因敲除動(dòng)物模型及體外實(shí)驗(yàn)的結(jié)果提供了部分線索，如HNF-1α缺失的小鼠β細(xì)胞不能通過(guò)糖酵解生成還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide-adenine dinucleotide，NADH)，進(jìn)而使葡萄糖誘導(dǎo)的三磷酸腺苷生成減少，胰島素分泌量降低;而功能性HNF-4α缺失的胚胎干細(xì)胞，由于受該轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控的基因包括葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子-2、醛縮酶B、甘油醛-3-磷酸脫氫酶及丙酮酸激酶等的表達(dá)缺陷，影響了葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)及酵解過(guò)程，結(jié)果使胰島素分泌受損。另外，HNF-4α還調(diào)節(jié)脂代謝途徑中載脂蛋白CⅢ(apoprotein CⅢ，Apo C Ⅲ)基因的表達(dá)，研究發(fā)現(xiàn)某些MODY 1突變攜帶者其血三酰甘油和Apo C Ⅲ濃度明顯低于其無(wú)突變的非糖尿病家系成員，這可能與HNF-4α突變引起Apo C Ⅲ表達(dá)量下降，進(jìn)而導(dǎo)致脂蛋白脂酶的活性增加和三酰甘油水平降低有關(guān)。IPF1對(duì)胚胎期胰腺的發(fā)育以及成年期胰腺內(nèi)分泌特異性基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)起著重要的作用，胚胎期該蛋白的表達(dá)缺失，可導(dǎo)致胰腺發(fā)育不良，而其雜合子突變則通過(guò)下調(diào)相關(guān)基因的表達(dá)，從而影響了胰島素的分泌。

目前已發(fā)現(xiàn)至少120種與MODY 3相關(guān)的基因突變，而由HNF-4α變異引起的MODY 1相對(duì)少見(jiàn)，至今全球共報(bào)道了13個(gè)家系，MODY 4～6則更少，各1～2例左右。突變包括移碼突變、缺失突變、錯(cuò)義突變、無(wú)義突變等，一般認(rèn)為，錯(cuò)義突變多發(fā)生在轉(zhuǎn)錄因子的DNA連接區(qū)及同源結(jié)構(gòu)區(qū)，主要通過(guò)降低轉(zhuǎn)錄因子與靶基因片斷的連接使下游基因表達(dá)減少;而無(wú)義突變及移碼突變較少影響靶基因的連接，主要由于突變的存在，改變了反式激活區(qū)的序列，從而使該蛋白的轉(zhuǎn)錄功能缺失，另外突變蛋白還可通過(guò)顯性負(fù)效應(yīng)與野生型蛋白競(jìng)爭(zhēng)靶基因的連接位點(diǎn)，進(jìn)而使靶基因表達(dá)減少

青年人中的成年發(fā)病型糖尿病有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

MODY是一組以胰島素分泌缺陷為特征的慢性高血糖綜合征，其胰島素不足程度介于1型及2型糖尿病之間，臨床表現(xiàn)又具有兩者的某些特點(diǎn)，構(gòu)成了糖尿病疾病譜的中間過(guò)渡類(lèi)型(表2)。

MODY的遺傳異質(zhì)性決定其臨床表型的異質(zhì)性特點(diǎn)。一般認(rèn)為與葡萄糖激酶基因突變有關(guān)的MODY 2，因血糖升高而引起的臨床表現(xiàn)較輕，不足一半的患者表現(xiàn)為顯性糖尿病。該亞型外顯率較高而完全，大多數(shù)突變攜帶者在青春期即出現(xiàn)血糖水平的輕度升高，因無(wú)癥狀而未被發(fā)現(xiàn)，約50%攜帶突變的婦女于妊娠期通過(guò)葡萄糖耐量篩查試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)糖尿病，而目前通過(guò)家系調(diào)查發(fā)現(xiàn)的最小MODY 2患者診斷年齡為1周歲。MODY 2病情進(jìn)展緩慢，許多患者可以長(zhǎng)期保持糖耐量減低或輕度空腹高血糖。微血管并發(fā)癥包括糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病較少見(jiàn)且預(yù)后良好，而與大血管并發(fā)癥相關(guān)的危險(xiǎn)因素，如高血壓、肥胖、血脂紊亂等也較少在MODY 2患者中聚集，故與之相關(guān)的心腦血管并發(fā)癥也較少見(jiàn)。葡萄糖激酶基因突變除引起血糖增高外，還影響胚胎發(fā)育從而導(dǎo)致新生兒出生體重過(guò)低，這可能是胎兒期胰島素分泌不足的結(jié)果，但這種現(xiàn)象在其他MODY亞型中并不多見(jiàn)。

由肝細(xì)胞核因子突變引起的MODY 1及MODY 3臨床表現(xiàn)相似，外顯率相對(duì)較低而不完全，高血糖發(fā)生的時(shí)間稍晚于MODY 2，60%～70%突變攜帶者在25歲前被診斷為糖尿病，其余在25～60歲獲得診斷，少數(shù)不外顯的突變攜帶者終身不發(fā)生糖尿病。這兩種亞型的高血糖情況較為嚴(yán)重，胰島素分泌功能以1%～4%比例逐年衰退，而胰島素的敏感性相對(duì)正常，大多數(shù)患者體重指數(shù)較低，臨床癥狀明顯，病情隨年齡加重，血糖控制情況常進(jìn)行性惡化，易并發(fā)糖尿病視網(wǎng)膜病變及糖尿病腎病，半數(shù)患者最終需要胰島素治療。少數(shù)外顯率高的患者由于起病年齡小，病情較重且進(jìn)展快，易被誤診為1型糖尿病。另外由于HNF-1α還在腎臟表達(dá)，HNF-1α基因缺陷可通過(guò)改變腎遠(yuǎn)曲小管鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)子的表達(dá)，使腎臟重吸收葡萄糖能力下降，進(jìn)而降低腎糖閾，這也是MODY 3臨床表現(xiàn)的特點(diǎn)之一。

IPF1是胰腺發(fā)育及胰島β細(xì)胞內(nèi)分泌特異性基因表達(dá)的重要轉(zhuǎn)錄因子，目前僅發(fā)現(xiàn)1例因IPF1雜合子突變引起的MODY 4家系，其臨床表現(xiàn)并不嚴(yán)格地符合MODY的診斷標(biāo)準(zhǔn)，如平均發(fā)病年齡較晚，約為35歲，近幾年的研究發(fā)現(xiàn)該基因的某些位點(diǎn)突變似乎與晚發(fā)的普通2型糖尿病易感性有關(guān)。HNF-1β基因突變所致的MODY 5主要在日本家系中被發(fā)現(xiàn)，臨床上除了具有一般MODY共有的遺傳特征外，大多病情較輕，可伴有腎臟先天性病變(如多囊腎)及腎功能不全，這些腎臟改變可早于高血糖的發(fā)生，部分晚期患者可能需要胰島素治療。與NeuroDL/BETA2突變相關(guān)的MODY 6家系僅報(bào)道2例，其中一例臨床表型與MODY 3類(lèi)似，而另一例則更接近于普通2型糖尿病，即發(fā)病年齡稍晚，體型肥胖且胰島素分泌功能正常等。

除了上述常見(jiàn)的不同MODY亞型之間總體的臨床表型異質(zhì)性以外，同一種MODY亞型內(nèi)不同家系，或同一家系的不同成員之間的臨床表現(xiàn)也常不一致，如發(fā)病年齡的早晚及糖尿病的嚴(yán)重程度等。除考慮突變類(lèi)型對(duì)表型的影響外，環(huán)境因素如不同的生活方式及飲食習(xí)慣對(duì)疾病外顯率的作用可能是其中的原因之一。此外，某些微效基因的突變雖然不足以導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生，但可對(duì)MODY的臨床表型起修飾作用，影響了高血糖的嚴(yán)重程度。

MODY1～6各不同類(lèi)型的臨床表現(xiàn)如下：

MODY1特點(diǎn)為：①為轉(zhuǎn)錄因子HNF4a基因突變，1991年確認(rèn)突變基因位于染色體20q;②見(jiàn)于最早報(bào)道的美國(guó)RW家系，發(fā)生頻率美國(guó)報(bào)道占5%，發(fā)病年齡較晚(年青人)，診斷最小年齡為9歲;③糖尿病一般較輕(餐后高血糖為主)，但由于B細(xì)胞對(duì)血糖上升刺激分泌反應(yīng)障礙，致進(jìn)行性糖代謝障礙，約30%常需要胰島素治療;④伴脂代謝異常和血管并發(fā)癥。

MODY2特點(diǎn)為：①為葡萄糖激酶基因(GCK)突變，1992年首先在法國(guó)MODY家系中確定，突變基因位于染色體7p。②GCK是調(diào)控糖代謝的關(guān)鍵酶，在B細(xì)胞起“葡萄糖感受器”作用，基因突變致GCK活性減低，B細(xì)胞(異常分泌)對(duì)葡萄糖刺激的胰島素分泌反應(yīng)降低而發(fā)生空腹高血糖。發(fā)生頻度(UK%)為12.5。③GCK基因突變點(diǎn)不同已超過(guò)40種，但臨床表現(xiàn)相似。高血糖發(fā)生早(兒童期)，有人出生后即可發(fā)現(xiàn)，診斷最小年齡為1歲。病情多不嚴(yán)重(血糖一般為6～8mol/L，很少>10mol/L)。病程經(jīng)過(guò)良好，甚至終身無(wú)糖尿病癥狀，且很少有血管并發(fā)癥，大多不需特殊治療，約2%用胰島素治療。

MODY3特點(diǎn)為：①屬轉(zhuǎn)錄因子HNF1a基因突變，1996年在法國(guó)非GCK MODY家族中確認(rèn)，突變基因位于染色體12q。②發(fā)生率英國(guó)報(bào)道為65%，為歐洲白人MODY最多見(jiàn)的遺傳突變型。③由于改變胰島素基因表達(dá)和影響胰腺胚胎發(fā)育，致使B細(xì)胞發(fā)育不良和功能喪失而發(fā)生糖尿病，并使糖尿病逐漸加重。高血糖明顯，但不發(fā)生酮癥，早期飲食調(diào)控和口服降糖藥即可，隨病情加重也需胰島素治療。④發(fā)生小血管病變者多于MODY2。英國(guó)報(bào)道發(fā)生視網(wǎng)膜病變者占14%。⑤HNF-1α轉(zhuǎn)錄因子可改變一些其他基因在不同組織(肝、腎和胰)的表達(dá)，可累及胰外器官。1998年Isoma等報(bào)道，本病有腎小管回吸收糖功能障礙，腎糖閾降低，故病人早期即有明顯多尿、多飲。

MODY4特點(diǎn)為：①系胰同源區(qū)(hemodomine)轉(zhuǎn)錄因子IPF-1基因突變。該基因是調(diào)控胰腺早期發(fā)育和β細(xì)胞特異性基因，主要導(dǎo)致胰島素的基因表達(dá)障礙。②發(fā)病年齡較晚，平均35歲(青年人)，臨床表現(xiàn)與MODY1相似。糖尿病較輕，無(wú)酮癥和其他胰島素缺乏表現(xiàn)，罕有并發(fā)癥。③一般用飲食調(diào)控和口服降糖藥治療。

MODY5特點(diǎn)為：①系HNF-1β基因突變，突變基因位于染色體12q，也是一種移碼基因突變(frame shift mutation)。在胰島表達(dá)和調(diào)控胰島的基因表達(dá)。1998年Horikawa等和Nishigori等在日本首先報(bào)道。②發(fā)病年齡<35歲，發(fā)生頻率在英國(guó)為2.5%。③臨床表現(xiàn)高血糖輕重程度不一，治療酌情施行。④早期或先于糖尿病可發(fā)生腎臟改變。

MODY6特點(diǎn)為：由beta A2/NEORODI基因突變所致，該基因突變致使胰島素分泌損害，發(fā)病年齡為青年，發(fā)生頻率在英國(guó)為2%，糖尿病輕重不一，可發(fā)生糖尿病并發(fā)癥(腎病、視網(wǎng)膜病)。

總之，上述6種是迄今為止所報(bào)道的MODY遺傳變異型，但并不是所有調(diào)控胰島素基因的轉(zhuǎn)錄因子突變都能引起MODY，應(yīng)注意有人突變和MODY無(wú)關(guān)。臨床上，疑診MODY者可進(jìn)一步做基因鑒定來(lái)確定診斷及分辨與其相關(guān)的基因突變類(lèi)型。

青年人中的成年發(fā)病型糖尿病應(yīng)該做哪些檢查？

依據(jù)力創(chuàng)表現(xiàn)選擇做以下檢查：

1.空腹血糖測(cè)定及餐后2小時(shí)血糖測(cè)定。

2.口服或注射葡萄糖耐量試驗(yàn)。

3.血漿胰島素測(cè)定，血清C肽測(cè)定 知道糖尿病分型、治療和預(yù)后。

4.肝、腎功能檢查。

5.血總膽固醇，三酰甘油測(cè)定。

6.尿量定性、定量檢查及尿酮體定時(shí)檢查。

1.腹部B超檢查 及時(shí)了解肝腎及臟器器官質(zhì)性改變。

2.眼底檢查 及早發(fā)現(xiàn)眼底并發(fā)癥。

3.葡萄糖激酶活性測(cè)定。

青年人中的成年發(fā)病型糖尿病容易與哪些疾病混淆？

目前無(wú)相關(guān)資料。

青年人中的成年發(fā)病型糖尿病可以并發(fā)哪些疾?。?

1.微血管并發(fā)癥包括糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病較少見(jiàn)且預(yù)后良好，而與大血管并發(fā)癥相關(guān)的危險(xiǎn)因素，如高血壓、肥胖、血脂紊亂等也較少在MODY 2患者中聚集，故與之相關(guān)的心腦血管并發(fā)癥也較少見(jiàn)。葡萄糖激酶基因突變除引起血糖增高外，還影響胚胎發(fā)育從而導(dǎo)致新生兒出生體重過(guò)低，這可能是胎兒期胰島素分泌不足的結(jié)果，但這種現(xiàn)象在其他MODY亞型中并不多見(jiàn)。

2.MODY1及MODY3 病性隨年齡加重，易出現(xiàn)糖尿病視網(wǎng)膜病變及糖尿病腎病。

青年人中的成年發(fā)病型糖尿病應(yīng)該如何預(yù)防？

青年人中的成年發(fā)病型糖尿病治療前的注意事項(xiàng)

對(duì)家系中未發(fā)病的突變攜帶者進(jìn)行早期生活方式的干預(yù)以及病情的監(jiān)測(cè)和追蹤，可延緩甚或逆轉(zhuǎn)疾病的發(fā)生。