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隨著單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)的發(fā)展,我們能夠在單個(gè)細(xì)胞水平上觀察基因表達(dá),這就像是能夠聽到一個(gè)巨大合唱團(tuán)中每個(gè)人的聲音,但是如何理解這些細(xì)胞之間的交流和合作卻是一個(gè)并不容易解決的問題。如在腫瘤生物學(xué)中,腫瘤細(xì)胞與其周圍的微環(huán)境中的細(xì)胞(如免疫細(xì)胞、纖維細(xì)胞和血管細(xì)胞)之間存在復(fù)雜的相互作用,這些相互作用對(duì)于腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和治療反應(yīng)都至關(guān)重要。如果我們能夠研究清楚這些相互作用網(wǎng)絡(luò),就可能找到新的治療方法,比如靶向微環(huán)境中的特定細(xì)胞或通訊通路的藥物分子。

數(shù)因智科創(chuàng)始人袁野博士發(fā)表于期刊PLoS Computational Biology的CINS模型就是為了解決這個(gè)問題(PLoS Computational Biology是計(jì)算生物學(xué)領(lǐng)域頂級(jí)期刊,IF 4.779)?，F(xiàn)有的研究主要集中在單細(xì)胞RNA-Seq (scRNA-Seq) 數(shù)據(jù)之間的差異,如細(xì)胞類型的比例或差異表達(dá)的基因。而對(duì)于由細(xì)胞相互作用的變化驅(qū)動(dòng)的差異,沒有空間信息很難推斷。CINS結(jié)合了貝葉斯網(wǎng)絡(luò)學(xué)習(xí)(用于推斷細(xì)胞類型-細(xì)胞類型相互作用)和約束回歸分析(用于推斷這種相互作用中涉及的特定蛋白質(zhì)),來識(shí)別差異性的細(xì)胞類型相互作用及其背后的蛋白質(zhì)。這個(gè)模型就像是一個(gè)超級(jí)偵探,它可以從大量的數(shù)據(jù)中找出細(xì)胞之間的交流信息。它不僅可以發(fā)現(xiàn)哪些細(xì)胞在交流,還可以找出它們交流的內(nèi)容,這對(duì)于我們理解疾病的發(fā)展和尋找新的治療方法非常有幫助。

CINS模型的構(gòu)建流程如上圖所示:

(A) 使用細(xì)胞類型注釋來提取每個(gè)樣本中的細(xì)胞類型比例,通過高斯混合模型(GMM)離散化。

(B) 對(duì)離散化的細(xì)胞豐度信息,基于貝葉斯網(wǎng)絡(luò)(BN)和Bootstrapping算法識(shí)別細(xì)胞類型之間的高評(píng)分差異性交互。

(C) 對(duì)于在有向自助法BN分析中識(shí)別的配對(duì),學(xué)習(xí)構(gòu)建配體-目標(biāo)回歸LTR模型。在此模型中,我們使用出邊細(xì)胞類型中配體的表達(dá)變化來預(yù)測(cè)入邊細(xì)胞類型中目標(biāo)基因的表達(dá)。

(D) 最后,使用LTR選擇作為BN中識(shí)別的細(xì)胞-細(xì)胞交互基礎(chǔ)的關(guān)鍵配體。

通過模擬分析,作者展示了在不同的噪聲水平下,CINS如何能夠準(zhǔn)確地重建基礎(chǔ)的貝葉斯網(wǎng)絡(luò)。

為了進(jìn)一步驗(yàn)證模型效果,CINS被應(yīng)用于一個(gè)肺部疾病的scRNA-Seq數(shù)據(jù)集。這個(gè)數(shù)據(jù)集包含了28名健康(對(duì)照組)和32名特發(fā)性肺纖維化(IPF)患者的scRNA-Seq數(shù)據(jù)。

通過使用CINS,作者探索了IPF和對(duì)照樣本之間的差異性細(xì)胞類型相互作用。結(jié)果顯示,CINS成功地揭示了健康個(gè)體和特發(fā)性肺纖維化(IPF)患者之間的差異性細(xì)胞類型相互作用。

此外,CINS模型還被應(yīng)用于其他疾病和衰老的研究中,顯示了其強(qiáng)大的潛力。與其他方法相比,它還可以處理更大的數(shù)據(jù)集,同時(shí)還具有更高的計(jì)算效率。通過CINS模型,我們不僅可以更深入地探索細(xì)胞間的互動(dòng),還可以為未來的醫(yī)療健康和疾病治療提供更多的可能性。

袁野,上海交大副教授,研究方向?yàn)槿斯ぶ悄?、高通量基因組學(xué)信息處理、因果關(guān)系推斷、復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析。袁野博士創(chuàng)立的上海數(shù)因信科智能科技有限公司(簡(jiǎn)稱“數(shù)因智科”),是一家高通量數(shù)據(jù)與AI算法驅(qū)動(dòng)的創(chuàng)新藥物研發(fā)公司,公司于業(yè)內(nèi)首次提出“AI+多重高通量技術(shù)”的下一代靶向RNA的藥物研發(fā)范式。短時(shí)間、大規(guī)模的對(duì)潛在疾病靶點(diǎn)和先導(dǎo)分子、核酸序列進(jìn)行高通量篩選,生成和構(gòu)建了海量真實(shí)生物數(shù)據(jù)集,持續(xù)發(fā)現(xiàn)新的疾病潛在靶點(diǎn)和先導(dǎo)分子,目前已在上海、北京、深圳建立人工智能計(jì)算和制藥研發(fā)中心。