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伴隨著天氣逐漸炎熱，皰疹性咽峽炎和手足口病又將進(jìn)入高發(fā)期，這兩種病是嬰幼兒的常見疾病，具有高度傳染性，容易在兒童間傳播、帶來口咽不適的同時，還可能轉(zhuǎn)為重癥，嚴(yán)重時影響生命，如何應(yīng)對這麻煩的疾病？您準(zhǔn)備好了嗎？

作者介紹：周凱 教授

主任醫(yī)師，兒科學(xué)博士，副教授，南京醫(yī)科大學(xué)碩士生導(dǎo)師，江蘇省「六大人才高峰」高層次人才培養(yǎng)對象，現(xiàn)任南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院感染疾病科行政主任，小兒傳染病學(xué)教研室副主任。中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會醫(yī)院感染控制專業(yè)委員會委員，江蘇省中西醫(yī)學(xué)會感染病專業(yè)委員會委員，南京市醫(yī)學(xué)會感染病分會委員。

皰疹性咽峽炎和手足口病，會帶來哪些嚴(yán)重后果？

皰疹性咽峽炎和手足口病主要由腸道病毒引起，主要致病病毒為柯薩奇病毒A組和B組、腸道病毒71型，也有專家認(rèn)為，皰疹性咽峽炎是手足口病輕癥的表現(xiàn)。

大家都知道，病毒感染是自限性疾病，感染病毒一段時間后，人體免疫系統(tǒng)會發(fā)揮作用，清除病毒。但令人遺憾的是，免疫系統(tǒng)并非「即時啟動」，在病毒感染后尚有一段「空白期」，在身體清除病毒前，感染又會造成哪些嚴(yán)重后果呢？

不適難以忍受：

皰疹性咽峽炎和手足口病最典型的癥狀是口腔、手、足等處出現(xiàn)皰疹，常常伴有發(fā)熱、咽痛等癥狀，由于疼痛明顯，患兒常常難以忍受，出現(xiàn)哭鬧和不愿飲食，讓人心焦不已。

相互傳染風(fēng)險高：

腸道病毒適合在濕、熱的環(huán)境下生存，因此夏秋季疾病高發(fā)。病毒可通過患者或隱性感染者的糞便、咽喉分泌物、唾液和皰疹液等廣泛傳播［1］，只要接觸被病毒污染的手、毛巾、手絹、牙杯、玩具、食具、奶具以及床上用品、內(nèi)衣等，接觸感染者噴出的飛沫、進(jìn)食被病毒污染的水和食物也可以感染。因此學(xué)校、幼兒園中的聚集兒童感染風(fēng)險相對較高。一人感染，周圍的密切接觸者都可能發(fā)病。

重癥后果嚴(yán)重：

少部分由腸道病毒71型感染引起的手足口病患兒會出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，腸道病毒在扁桃體、咽部和腸道淋巴結(jié)大量復(fù)制后，釋放入血液，進(jìn)一步播散到皮膚及黏膜、神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、心臟、肝臟等重要器官，從出疹期進(jìn)展到神經(jīng)系統(tǒng)受累期、心肺功能衰竭前期和衰竭期，引發(fā)皮膚皰疹之外，導(dǎo)致腦干腦炎、腦脊髓膜炎、肺水腫、心力衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥，危及生命。

防止病毒復(fù)制及重癥發(fā)展至關(guān)重要

面對以上三大危害，降低病毒復(fù)制速度、減少感染者排毒量、避免組織受損和轉(zhuǎn)為重癥是治療的三大訴求。退熱、止痛、補(bǔ)充液體等治療只能對癥，治標(biāo)不治本，此時仍需要針對病因，進(jìn)行抗病毒治療，為等待免疫系統(tǒng)啟動嬴得時間，并降低病毒負(fù)荷，不給免疫系統(tǒng)帶來過重負(fù)擔(dān)。

手足口病診療指南（2018年版）［1］及腸道病毒71型感染重癥病例臨床救治專家共識［2］均明確指出，早期使用抗病毒藥物利巴韋林可有一定療效，但應(yīng)關(guān)注其不良反應(yīng)和生殖毒性。

利巴韋林又名病毒唑，是上世紀(jì)70年代即被研發(fā)成功的經(jīng)典廣譜抗病毒藥物，通過阻止病毒鳥苷酸合成途徑，阻斷病毒復(fù)制與傳播。利巴韋林體外試驗(yàn)證實(shí)，利巴韋林有抑制腸道病毒 7 1型復(fù)制和部分滅活病毒作用［2］，但因?yàn)椴涣挤磻?yīng)風(fēng)險，近年臨床應(yīng)用大受阻礙。

利巴韋林進(jìn)入人體后，代謝產(chǎn)物能夠滯留在紅細(xì)胞內(nèi)，半衰期長達(dá)40天［3］，導(dǎo)致溶血性貧血［4］等嚴(yán)重副作用，在口服治療后1～2周內(nèi)患者就可能出現(xiàn)血紅蛋白下降，還可能導(dǎo)致心肌損害等不良反應(yīng)。

療效與安全性，魚與熊掌，怎樣兼得？

療效和安全性是我們在治療疾病時需要考慮的必要因素，面對病毒感染所帶來的不適和重癥手足口病可能引起的死亡風(fēng)險，比對利巴韋林的不良反應(yīng)風(fēng)險，我們?nèi)绾纹胶?？魚與熊掌，如何兼得？

探索減毒增效措施：

利巴韋林的抗病毒作用已被體外實(shí)驗(yàn)和長期的臨床應(yīng)用所證實(shí)，我們所面臨的問題，就是如何減毒增效，盡可能降低不良反應(yīng)風(fēng)險。對利巴韋林既往的不良反應(yīng)事件進(jìn)行分析可以發(fā)現(xiàn)，這些事件多發(fā)生于肌肉注射、靜脈注射和口服等全身給藥方式后，這是因?yàn)槿斫o藥后，大劑量利巴韋林的代謝產(chǎn)物會滯留在體內(nèi)，持續(xù)發(fā)揮作用，導(dǎo)致貧血等嚴(yán)重不良反應(yīng)。因此局部濃度高、全身濃度低的霧化給藥方式，成為了利巴韋林的優(yōu)選給藥途徑。與口服給藥相比，霧化局部給藥僅需較低的劑量就可以發(fā)揮局部高效抗病毒作用，對肝腎等重要臟器影響小，治療費(fèi)用低和用藥起效時間短［5］，對于因口腔疼痛而難以服藥的患兒，優(yōu)勢格外明顯。

優(yōu)選藥物劑型：

同為霧化給藥方式，氣霧劑和噴霧劑劑型也有差別。氣霧劑噴出后輔料瞬間氣化，對黏膜無刺激性。動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，無論是1天多次給藥，還是連續(xù)給藥14天，利巴韋林氣霧劑對呼吸道和消化道黏膜均無刺激作用，對主要內(nèi)臟也無毒副作用。因此患者用藥后，一般無明顯咽部苦澀及刺激感。定量閥門保證了每一噴藥物含量均一、顆粒細(xì)小易吸收。而與之相比，噴霧劑的輔料和防腐劑會對黏膜產(chǎn)生刺激作用，每一噴藥物含量不均勻，顆粒大小不一，可能導(dǎo)致無效或藥物過量。因此利巴韋林氣霧劑成為了目前優(yōu)選的利巴韋林給藥劑型。

對于皰疹性咽峽炎和手足口病，利巴韋林氣霧劑給藥方式所需藥效較少，藥量均勻，直接作用于口咽部及皮疹部位后，通過局部滲透作用形成較高的局部藥物濃度，快速抑制病毒復(fù)制，控制黏膜損傷，縮短病程，而且這種無痛給藥方式更易被兒童所接受，治療依從性更好［6］。

正確應(yīng)用抗病毒藥物，減輕癥狀，縮短病程

中國人群的應(yīng)用證據(jù)：

在利巴韋林氣霧劑上市后，中國的研究者們就對其進(jìn)行了仔細(xì)的研究。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院和上海市兒童醫(yī)院牽頭開展的研究［7］證實(shí)，利巴韋林氣霧劑治療手足口病用藥劑量小，起效快，局部濃度高，臨床療效好且不良反應(yīng)小，可明顯縮短口咽部、皮疹病變的時間，同時可減少口咽部排毒量和縮短排毒時間。值得一提的是，此項(xiàng)研究方式采用循證醫(yī)學(xué)領(lǐng)域最高級別的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照設(shè)計(jì)，證據(jù)級別非常高。除此之外，應(yīng)用利巴韋林氣霧劑后，患兒的排毒時間縮短，病毒轉(zhuǎn)陰率提高［8］，這在減少組織損傷的同時，無疑可以阻斷病毒在易感患兒中的傳播，達(dá)到了即治且防的作用，一箭雙雕。

正確使用藥物：

即使選擇了合理的利巴韋林劑型，我們也要強(qiáng)調(diào)正確應(yīng)用藥物的必要性。利巴韋林氣霧劑在啟用后首小時內(nèi)應(yīng)使用4次，此后每隔1小時1次，2日后每天應(yīng)用4次，每次2～3掀，每掀0．5 mg，以達(dá)到有效的用藥頻率和濃度。兒童平均劑量為15～20 mg／日，僅為口服給藥劑量的1／30左右［3］，全身藥物濃度低，不良反應(yīng)風(fēng)險因此較小。在使用時，先充分振搖氣霧劑瓶，打開瓶蓋后中指食指按住氣霧瓶，大拇指拖住氣霧劑底部，轉(zhuǎn)動噴頭至口腔適合角度，對準(zhǔn)咽喉部，食指中指用力向下掀壓，完成一次有效噴霧過程。針對手足口病導(dǎo)致的手足皮膚皰疹，也可以外用氣霧劑，讓白色藥粉完全覆蓋皮損處。

綜上所述，小小的皰疹性咽峽炎和手足口病危害很大，及時應(yīng)用抗病毒藥物可以阻斷病毒復(fù)制，降低組織受損及并發(fā)癥風(fēng)險，有助于度過免疫系統(tǒng)空白期。利巴韋林是指南推薦的抗病毒藥物，但不良反應(yīng)風(fēng)險在一定程度上限制了其應(yīng)用。利巴韋林氣霧劑具有有效濃度高、臨床療效好、不良反應(yīng)少、縮短排毒時間、減少排毒量的優(yōu)勢，正確應(yīng)用此藥物，無疑為醫(yī)生提供了阻擊疾病的有力武器。

參考文獻(xiàn)

1．中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員．手足口病診療指南（2018年版）．中華臨床感染病雜志， 2018， 11（3）： 161－166．

2．衛(wèi)生部手足口病臨床專家組．腸道病毒71型 （EV71）感染重癥病例臨床救治專家共識．中華兒科雜志， 2011，49（009）：675－678．

3．曹蘭芳，陳培麗，王立波，等．利巴韋林氣霧劑治療小兒上呼吸道病毒性感染的多中心臨床觀察．臨床兒科雜志，2006， 24（6）：525－528．

4． ?國家藥品管理局，國食藥監(jiān)注 ?［2006］69號，關(guān)于修訂利巴韋林顆粒劑說明書的通知.

5． Stocks J， Hislop AA． Structure and function of the respiratory system． In： Bisgaard HO＇ Callaghan C， Smeldo ?ne GC．eds． Drug delivery to the lung． Isted． New York： Marcel Dekker Inc， 2002．47－49．

6．錢愛民．重組人干擾素α－2b聯(lián)合利巴韋林治療手足口病的隨機(jī)對照研究．齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)， 2014（23期）：3435－3437．

7．潘淑華，錢繼紅，龔小慧，等．利巴韋林氣霧劑對手足口病患兒排毒的影響．中華醫(yī)學(xué)雜志，2014，94（020）：1563－1566． 

8．紀(jì)榮．利巴韋林氣霧劑在改善手足口病患兒臨床癥狀及病毒陰轉(zhuǎn)率中的作用，中國保健營養(yǎng)，2016， 26（24）： 23－24．