霍奇金病(hodgkin’s disease, HD)是惡性淋巴瘤的一大類型霍奇金淋巴瘤獨(dú)特的細(xì)胞組成和大多數(shù)其他的惡性腫瘤不同，它具有少量腫瘤細(xì)胞(Reed-Sternberg細(xì)胞和其變異型)及其典型的炎癥背景。

霍奇金病是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

1.EBV HL是少數(shù)幾種流行病學(xué)傾向于感染為病因的惡性腫瘤之一。早期認(rèn)為HL發(fā)病可能與EBV感染有關(guān)，這是由于一些研究證明有單核細(xì)胞增多癥病史的病人HL復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增高，以及HL病人EBV抗原的滴度增高。盡管長(zhǎng)期以來對(duì)流行病學(xué)和血清學(xué)資料有所懷疑，但一直到1987年Weiss等應(yīng)用Southern blot方法才證實(shí)霍奇金淋巴瘤中存在EBV基因組，證明EBV與較多經(jīng)典HL有關(guān)。目前，應(yīng)用高度敏感的原位雜交技術(shù)，18%～50%的霍奇金淋巴瘤為EBV(+)。此外，應(yīng)用直接抗EBV探針檢測(cè)顯示，一些霍奇金淋巴瘤組織樣本中很明顯存在EBV附加體DNA，提示EBV感染發(fā)生于腫瘤細(xì)胞克隆性擴(kuò)增之前。EBV(+)的惡性細(xì)胞表達(dá)病毒潛在膜蛋白(LMP1)，此蛋白可防止B細(xì)胞凋亡(通過誘導(dǎo)Bcl-2可介導(dǎo)此效應(yīng)發(fā)生)，這一證據(jù)進(jìn)一步證明EBV對(duì)霍奇金淋巴瘤發(fā)病起著積極的作用。轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)證明，病毒潛在膜蛋白具有致癌作用。再有，LMP1可上調(diào)很多細(xì)胞基因，包括CD23、CD39、CD40和MHCⅡ類分子及細(xì)胞黏附分子如LFA-1、LFA-3和ICAM-1。EBV基因組的檢測(cè)與混合細(xì)胞型霍奇金淋巴瘤有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，在混合細(xì)胞型中EB病毒陽性病例的比例(58%)比結(jié)節(jié)硬化型(18%，P<0.001)顯著增高。有關(guān)EB病毒感染的病因?qū)W說由于RS細(xì)胞中分離出EB病毒基因組而進(jìn)一步得到證實(shí)。最近，有報(bào)道認(rèn)為CD99下調(diào)是霍奇金-RS細(xì)胞產(chǎn)生的基本要求。而EBV潛在膜蛋白(LMP-1)的高表達(dá)可導(dǎo)致CD99下調(diào)，前者在EBV相關(guān)性霍奇金淋巴瘤的霍奇金-RS細(xì)胞中是高表達(dá)的。表明EBV LMP-1蛋白在CD99轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)下調(diào)中起著重要作用，導(dǎo)致霍奇金-RS細(xì)胞的發(fā)生。但EB病毒不能解釋所有的病例，尤其是發(fā)達(dá)國家中最常見的類型——結(jié)節(jié)硬化型。在美國和歐洲，大部分HL與EBV無關(guān)，尤其是青年人，只有20%是EBV HRS+。Deleclue等分析了一例復(fù)發(fā)HL病例，原發(fā)腫瘤為EBV HRS+，但復(fù)發(fā)標(biāo)本為EBV HRS-，推測(cè)在疾病進(jìn)展過程中病毒丟失，但無正式證據(jù)證明原發(fā)腫瘤和復(fù)發(fā)腫瘤克隆是一致的。而且，此病人發(fā)病時(shí)僅5歲，因此不能代表典型青年人群體。很清楚有些HL病例是EBV血清學(xué)陰性的，因此EBV并不是所有病例的病因。

2.其他感染因素 在非EBV相關(guān)性病例中較為可能的病因是其他感染因素。皰疹病毒在自然界中分布廣泛，可能與HL的發(fā)病有關(guān)。最近，有研究顯示人類皰疹病毒-6(human herpesvinus-6，HHV-6)基因組整合至宿主淋巴細(xì)胞的DNA中。而且HL病人HHV-6抗體滴度增高，與老年人相比，抗體滴度在青年人中更高，在EBV HRS-病例中比EBV HRS+病例高。HHV-8是人類皰疹病毒家族中最新發(fā)現(xiàn)的病毒，雖然EBV和HHV-8之間基本無同源序列，但有一些功能特征相同，EBV能上調(diào)許多細(xì)胞基因，而這些基因與HHV-8基因組有同源性。但目前尚無證據(jù)表明HHV-8與HL發(fā)病有關(guān)。

多瘤病毒JC一直被認(rèn)為與急性淋巴母細(xì)胞白血病的發(fā)病有關(guān)，而此病與青年型HL在流行病學(xué)上有許多共同特征。曾有人在HL中檢測(cè)SV40或親淋巴乳多空病毒，未得到陽性結(jié)果。應(yīng)用PCR技術(shù)46例HL中檢測(cè)JC和BK，未發(fā)現(xiàn)病毒基因組。其他研究也不支持腺病毒5和12，人類T細(xì)胞淋巴瘤病毒Ⅰ、Ⅱ或人反轉(zhuǎn)錄病毒5。

(二)發(fā)病機(jī)制

1.基因異常 絕大多數(shù)經(jīng)典霍奇金淋巴瘤患者伴有克隆性細(xì)胞遺傳學(xué)異常，這種異常隨不同病例而不同，且克隆內(nèi)異常也為異質(zhì)性，提示染色體不穩(wěn)定。許多病例顯示14q異常，類似B細(xì)胞性淋巴瘤，但很少發(fā)生t(14;18)的異常。2個(gè)研究組應(yīng)用熒光原位雜交技術(shù)(伴或不伴熒光免疫分型)，發(fā)現(xiàn)所有霍奇金淋巴瘤病例的RS細(xì)胞顯示克隆數(shù)值異常。早期報(bào)道中，約1/3的霍奇金淋巴瘤中發(fā)現(xiàn)Bcl-2重排，但其他實(shí)驗(yàn)室未檢測(cè)到Bcl-2重排。而且，在高反應(yīng)性組織中如反應(yīng)性扁桃體中也發(fā)現(xiàn)Bcl-2重排。與EBV有關(guān)的轉(zhuǎn)化蛋白能夠上調(diào)培養(yǎng)細(xì)胞中的Bcl-2，這一證據(jù)進(jìn)一步表明Bcl-2表達(dá)與霍奇金淋巴瘤之間的關(guān)系。Bcl-2過度表達(dá)的免疫組化研究得到的結(jié)論并不一致。但是，Bcl-2表達(dá)似乎與組織學(xué)、EBV(+)或t(14;18)易位無關(guān)，Bcl-2表達(dá)的增強(qiáng)可能存在于背景細(xì)胞，并且對(duì)霍奇金淋巴瘤的發(fā)病不起重要作用。但一個(gè)研究組應(yīng)用細(xì)胞遺傳學(xué)分析法，明確證實(shí)了腫瘤細(xì)胞存在Bcl-2重排，而不發(fā)生t(14;18)。最近，在霍奇金淋巴瘤中發(fā)現(xiàn)新的凋亡抑制因子Bcl-X(L)，94%的霍奇金淋巴瘤中Bcl-X(L)為陽性，且大多數(shù)RS細(xì)胞為高強(qiáng)度表達(dá)。在非霍奇金淋巴瘤中表達(dá)率低(<20%)，但網(wǎng)狀中心淋巴瘤除外。故推測(cè)，Bcl-X(L)在RS中的異常表達(dá)對(duì)于凋亡的抑制可能是霍奇金淋巴瘤的發(fā)病原因。未發(fā)現(xiàn)Bcl-X(L)與EBV表達(dá)存在相關(guān)性。經(jīng)免疫組化分析，在CD30 的霍奇金和其他淋巴瘤中已檢測(cè)到P53抑癌基因表達(dá)。但是最近的研究發(fā)現(xiàn)，在8例霍奇金淋巴瘤中霍奇金和RS細(xì)胞都無P53突變。

最近，Humboldt等報(bào)道，從HL病人淋巴結(jié)活檢樣本中，IκBα mRNA在HRS細(xì)胞中過度表達(dá)，并檢測(cè)到IκBα基因突變，產(chǎn)生C端截?cái)嗟牡鞍踪|(zhì)，推測(cè)此蛋白質(zhì)不能抑制NF-κB-DNA結(jié)合活性，而防止HRS細(xì)胞凋亡，并引發(fā)增殖。因此與HL發(fā)病有關(guān)。

NLPHL的細(xì)胞遺傳學(xué)資料很少，而且細(xì)胞遺傳學(xué)異常的研究結(jié)果也不一致。Tilly等報(bào)道的大系列HL中，只有1例NLPHL,此例NLPHL具有46XY核型。Hansmann等報(bào)道了一例高二倍體NLPHL，6q-， 21，及幾個(gè)未明確的標(biāo)志。研究發(fā)現(xiàn)，起源于NLPHL的DEV細(xì)胞系列具有下述核型異常：48，XXY，t(3;14)(3;22)，t(3;7)，del3，-2， 12， mar。分析HL的倍體情況，5例NLPHL中3例為非整倍體，未檢測(cè)到四倍體，而四倍體常見于經(jīng)典HL。Bcl-2基因重排只在一小部分病例中檢測(cè)到，應(yīng)用免疫組化檢測(cè)Bcl-2蛋白表達(dá)，陽性病例數(shù)很少。據(jù)此推測(cè)，Bcl-2轉(zhuǎn)位可能對(duì)NLPHL發(fā)病不起重要作用。

2.HL患者腫瘤細(xì)胞的起源 長(zhǎng)期以來一直認(rèn)為，HL中不同組織學(xué)類型代表同一疾病的形態(tài)學(xué)變異，其中HRS細(xì)胞處于反應(yīng)性背景中，而每一組織亞型均有特征性細(xì)胞組成。在過去20年中，人們逐漸發(fā)現(xiàn)上述概念只是部分正確，如結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型HL與HL的其他類型不同，是不同的生物學(xué)疾病。

(1)經(jīng)典HL中HRS的細(xì)胞起源：最早有關(guān)HRS表達(dá)Ig的免疫組化研究如1974年Garvin等及隨后Taylor等，他們的研究證實(shí)在HL活檢標(biāo)本中可獲得HRS表達(dá)IgG的結(jié)果，表明HRS起源于產(chǎn)生Ig的B細(xì)胞，但是其他免疫組化研究顯示HRS起源于非淋巴系細(xì)胞。其后直到單克隆抗體技術(shù)的應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)了CD30分子。證明經(jīng)典HL的HRS選擇性表達(dá)CD30，而正常個(gè)體只在一些活化的淋巴母細(xì)胞中表達(dá)。這一資料首次證明HRS為淋巴細(xì)胞起源?；蛩窖芯勘砻?，HRS發(fā)生克隆性Ig基因重排，在Rajewsk系列中13例HL中檢測(cè)到12例，stein也報(bào)道25例中檢測(cè)到24例發(fā)生重排，證明95%的HLs為B細(xì)胞起源。序列分析證明，在重排的V區(qū)具有高負(fù)荷的體細(xì)胞突變。由于一些經(jīng)典HLs的HRS細(xì)胞表達(dá)一或多個(gè)T細(xì)胞抗原以及40%的HL中的細(xì)胞系列具有T細(xì)胞表型和基因型，故推測(cè)剩余的5%經(jīng)典HL起源于轉(zhuǎn)化的T細(xì)胞。但由于在HRS細(xì)胞中還未檢測(cè)到重排的TCR基因，這一推測(cè)無法證實(shí)。最近的研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)典HL起源于生發(fā)中心B細(xì)胞而不是生發(fā)中心后B細(xì)胞;B細(xì)胞系子代可發(fā)生兩種獨(dú)立的轉(zhuǎn)化，一種形成HRS細(xì)胞，另一種形成NHL;產(chǎn)生HL的轉(zhuǎn)化完全改變了普通祖細(xì)胞的形態(tài)學(xué)和免疫表型(不表達(dá)CD20、CDl0、Bcl-6和IgM并下調(diào)突變機(jī)制，表達(dá)CD30和CDl5)而轉(zhuǎn)化為NHL的細(xì)胞或多或少保留了B細(xì)胞系祖先的特征。某一特定病例中的HRS細(xì)胞群體完全起源于單個(gè)轉(zhuǎn)化細(xì)胞，并克隆增殖。WHO(2001)分類中認(rèn)為結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型霍奇金淋巴瘤起自生發(fā)中心母細(xì)胞分化階段的B細(xì)胞，而經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤98%起自生發(fā)中心分化階段中的成熟B細(xì)胞。

(2)NLPHL中淋巴細(xì)胞和(或)組織細(xì)胞(H和L)的細(xì)胞起源：淋巴細(xì)胞為主型HL，是特征性的腫瘤細(xì)胞[淋巴細(xì)胞和(或)組織細(xì)胞]的亞型，與進(jìn)行性轉(zhuǎn)化的生發(fā)中心的巨大結(jié)節(jié)有關(guān)。免疫組化研究表明(H和L)細(xì)胞是B細(xì)胞系列。因?yàn)樗鼈儽磉_(dá)大量B細(xì)胞標(biāo)志包括CD19，CD20，CD22，CD79a和J鏈，且最近的分子學(xué)研究也提示：H和L。細(xì)胞是轉(zhuǎn)化的中心母細(xì)胞。在主要的克隆群體中，免疫球蛋白重鏈持續(xù)發(fā)生體細(xì)胞高突變。在發(fā)達(dá)國家，EBV很少與H和L細(xì)胞有關(guān)聯(lián)，可能與本病發(fā)病無關(guān)。H和L細(xì)胞常被CD3 、CD4 、CD57 、CD40、L-的T細(xì)胞圍繞，但此T細(xì)胞玫瑰花結(jié)的意義尚不清楚。NLPHL可能與大細(xì)胞淋巴瘤共同發(fā)生或轉(zhuǎn)為大B細(xì)胞淋巴瘤。大量研究表明至少在一些病例中，B-DLCL和NLPHL在克隆上存在相關(guān)性。NLPHL也可具有與富組織細(xì)胞B細(xì)胞淋巴瘤(HRBCL)相似的結(jié)節(jié)或大塊區(qū)域，至少某些HRBCL病例起源于NLPHL。富T細(xì)胞B細(xì)胞淋巴瘤(TCRBCL)也可能存在上述情況。有關(guān)NLPHL細(xì)胞基因方面的資料很少，且各研究組所報(bào)道的細(xì)胞基因異常也不一致。

3.細(xì)胞因子 霍奇金淋巴瘤的主要組織學(xué)特征為：相當(dāng)數(shù)量的膠原硬化、炎癥細(xì)胞和惡性RS細(xì)胞，而RS細(xì)胞及背景細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子導(dǎo)致了各業(yè)型上的區(qū)別。在這些細(xì)胞之間有復(fù)雜的旁分泌和自分泌作用。RS細(xì)胞和反應(yīng)性細(xì)胞產(chǎn)生的各種細(xì)胞因子既影響RS細(xì)胞又影響周圍細(xì)胞環(huán)境。例如，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1，(TGF-β1)mRNA在結(jié)節(jié)型霍奇金淋巴瘤的嗜酸性粒細(xì)胞中已被測(cè)到。盡管TGF-β1的作用決定于它與其他因子和靶細(xì)胞的相互作用，但它可以刺激成纖維細(xì)胞增生并產(chǎn)生膠原，可能對(duì)膠原的形成起著重要的作用，后者是結(jié)節(jié)型霍奇金淋巴瘤的特征。對(duì)本病的發(fā)病起重要作用的另一細(xì)胞因子是IL-5。IL-5是嗜酸性粒細(xì)胞的生長(zhǎng)因子，而嗜酸性粒細(xì)胞在一些霍奇金淋巴瘤中是主要的背景細(xì)胞，在RS細(xì)胞中也發(fā)現(xiàn)了IL-5mRNA。此外，RS也分泌IL-1，IL-9，腫瘤壞死因子-α，粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞克隆刺激因子和巨嗜細(xì)胞刺激因子。IL-6存在于10%～60%的RS細(xì)胞中，它可誘導(dǎo)漿細(xì)胞增生并能促進(jìn)淋巴細(xì)胞增生和成熟?；羝娼鹆馨土龅牟煌M織學(xué)特征可能是RS和反應(yīng)性背景細(xì)胞如T淋巴細(xì)胞、組織細(xì)胞和嗜酸性細(xì)胞分泌的多種細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的結(jié)果

霍奇金病有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

HD為主要侵犯淋巴系統(tǒng)的惡性疾病，由于病變侵犯部位的不同，其臨床表現(xiàn)亦各異。

1.初發(fā)癥狀與腫瘤首侵部位 表1所示具有單一初發(fā)癥狀的504例患者中(同時(shí)有2或3個(gè)首發(fā)癥狀未統(tǒng)計(jì)在內(nèi))，以表淺淋巴結(jié)腫大為首發(fā)癥狀者占絕大部分(75%)，其中頸淋巴結(jié)腫大占多數(shù);腹部癥狀表現(xiàn)為腹痛、腹部腫塊;胸部癥狀有胸悶、胸痛、咳嗽、氣短和胸部腫物;頭頸部癥狀有咽痛、扁桃體腫大和鼻塞等;周身癥狀主要表現(xiàn)為發(fā)熱。腫瘤的首侵部位見表2，絕大多數(shù)為表淺淋巴結(jié)，腹腔淋巴結(jié)包括腸系膜和腹膜后淋巴結(jié)，還有縱隔淋巴結(jié)。HD首發(fā)結(jié)外受侵較少，主要為小腸、胃和咽淋巴環(huán)。

2.周身癥狀 包括發(fā)熱、盜汗和體重減輕，其次是皮膚瘙癢和乏力。就診時(shí)伴有周身癥狀者較多(55%)，出現(xiàn)周身癥狀是預(yù)后不佳的表現(xiàn)。HD的發(fā)熱較常見，并有一定特點(diǎn)。約有1/6的HD患者可出現(xiàn)這種周期性發(fā)熱。其發(fā)熱特點(diǎn)是在數(shù)天逐漸上升，體溫在38～40℃，持續(xù)數(shù)天。然后逐漸下降至正常。經(jīng)過10天～6周或更長(zhǎng)的時(shí)間間歇期，體溫又開始上升，如此周而復(fù)始，反復(fù)出現(xiàn)，并逐漸縮短間歇期。

皮膚瘙癢亦是HD較為常見的一種癥狀，由局部可逐漸發(fā)展至全身，開始輕度皮癢，可使表皮脫落，皮膚增厚，嚴(yán)重瘙癢，可抓破皮膚，引起感染和皮膚色素沉著。另一特殊癥狀為飲酒痛，即飲酒后引起腫瘤部位疼痛，表現(xiàn)在酒后數(shù)分鐘至幾小時(shí)內(nèi)發(fā)生。

3.淋巴結(jié)腫大 是HD最常見的臨床表現(xiàn)，其中表淺淋巴結(jié)腫大最為常見，在首侵腫瘤部位中占86%，如加上腹腔和胸腔淋巴結(jié)腫大，則占首侵部位的92%，(表2)。此結(jié)果與國外資料相似，HD侵犯淋巴結(jié)占9l%，結(jié)外受侵占9%。表淺淋巴結(jié)腫大較易發(fā)現(xiàn)和診斷，但初期亦易誤診為淋巴結(jié)炎或淋巴結(jié)結(jié)核。主要以頸部淋巴結(jié)腫大最多，其次為腋下和腹股溝淋巴結(jié)，其他還有頜下、耳前、耳后、頦下、枕部、滑車上和奈窩等淋巴結(jié)腫大則較少。

縱隔淋巴結(jié)腫大，包括肺門淋巴結(jié)腫大。在首侵腫瘤中僅占2%(表2)，但在就診時(shí)侵犯縱隔較多見。常為兩側(cè)，多個(gè)淋巴結(jié)腫大，可以壓迫上腔靜脈，引起上腔靜脈壓迫綜合征，也可壓迫食管和氣管，引起吞咽受阻和呼吸困難。引起喉返神經(jīng)麻痹者少見，但肺癌縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移引起聲帶麻痹則較常見，此點(diǎn)可作鑒別診斷時(shí)參考。

腹腔淋巴結(jié)腫大，包括腸系膜、腹膜后和盆腔淋巴結(jié)腫大。腫瘤增大時(shí)可擠壓胃腸道引起腸梗阻，壓迫輸尿管可引起腎盂積水，甚至產(chǎn)生尿毒癥。

4.咽淋巴環(huán) 包括扁桃體、鼻咽部和舌根部，在HD首侵部位中占3%(表2)，腫物增大時(shí)，可影響進(jìn)食和呼吸或出現(xiàn)鼻塞，觸之腫物有一定硬度，并常伴有頸部淋巴結(jié)腫大?？寡字委煙o效時(shí)，應(yīng)盡早作腫物活檢，以確定診斷。

5.脾臟腫大 脾大較常見，尸檢時(shí)發(fā)生率更高。Rosenberg(1972)報(bào)道53例Ⅲ期患者，43例(8l%)有脾臟受侵，但原發(fā)于脾的HD則少見。臨床表現(xiàn)為巨大脾臟，質(zhì)地較硬，可有結(jié)節(jié)，此時(shí)較易診斷。在臨床觸診脾臟腫大時(shí)，則不能輕易診為脾首侵。而檢查脾臟不大，也不能完全排除脾首侵。

6.肝臟腫大 臨床檢查肝受侵者較脾少見，因肝受侵病變常為彌漫性的，肝CT檢查常不易診斷，有時(shí)可顯示有占位病變，經(jīng)肝穿刺活檢或剖腹探可確診，但在尸檢中的發(fā)生率并不少見。臨床表現(xiàn)為肝臟彌漫性腫大，質(zhì)地中等硬度，少數(shù)可捫及結(jié)節(jié)，肝功檢查多正常。

7.胃腸道病變 在ML的結(jié)外病變中，以小腸和胃較常見，其他還有食管、結(jié)腸、直腸，還可侵犯胰腺，但均罕見。原發(fā)于胃腸道的HD較NHL少見。

8.胸腔內(nèi)病變 除縱隔、肺門淋巴結(jié)腫大外,還可侵犯胸膜和心包膜，產(chǎn)生胸腔積液和心包積液。肺受侵可出現(xiàn)大片浸潤(rùn)或肺內(nèi)結(jié)節(jié)病變，由于支氣管黏膜病變也可阻塞支氣管，引起肺不張。心臟受侵甚罕見。

9.神經(jīng)系統(tǒng)病變 多發(fā)生在晚期，主要為腦內(nèi)病變和脊髓侵犯和脊髓受壓表現(xiàn)。HD中較少見。

10.泌尿生殖系統(tǒng)病變 HD較NHL少見，HD的腎臟侵犯占13%。腎臟受侵多為雙側(cè)浸潤(rùn)性病變，或多發(fā)性小結(jié)節(jié)，也可為孤立性較大腫塊，腎廣泛浸潤(rùn)可引起尿毒癥。但臨床甚少見。原發(fā)于膀胱病變也很少見。生殖系統(tǒng)亦可發(fā)生于睪丸。

11.骨病變 骨病變骨侵犯常在尸檢時(shí)發(fā)現(xiàn)，發(fā)生率可達(dá)45%～60%。Shanks等(1971)收集1525例生存患者中，骨侵犯占13.9%。骨侵犯的臨床表現(xiàn)，首先為固定部位的局部疼痛和壓痛，有報(bào)道骨侵犯108例中，72例為多發(fā)，36例為單發(fā)，其中8例由淋巴結(jié)直接侵犯。主要侵犯的部位為胸椎、腰椎、肋骨，其次為骨盆、股骨和頸椎等。產(chǎn)生骨膜反應(yīng)的較多，尤其是長(zhǎng)骨。骨病變的性質(zhì)可為溶骨性(75.4%)、硬化性(13.6%)或兩者兼有(5.2%)。

12.皮膚病變 局部或全身皮膚瘙癢是HD的常見癥狀，一般在瘙癢處皮膚并無明顯病變，有人認(rèn)為是疾病活動(dòng)的指征。皮膚和皮下的繼發(fā)病變常發(fā)生于疾病晚期。非特異性皮膚表現(xiàn)，以帶狀皰疹較常見，這可能與HD患者免疫功能低下，易受病毒感染有關(guān)。原發(fā)性皮膚的ML為蕈樣肉芽腫(mycosis fungoides)。

13.骨髓侵犯 多見于NHL,而HD甚少見。報(bào)道HD合并急性白血病有34例，包括急性粒單核細(xì)胞型、原粒細(xì)胞型、單核細(xì)胞型、干細(xì)胞型和里-施細(xì)胞型白血病。大多數(shù)患者的骨髓穿刺涂片檢查結(jié)果均在正常范圍，少數(shù)出現(xiàn)粒細(xì)胞系明顯增生，粒/紅比值高，反映中性粒細(xì)胞產(chǎn)生增多和(或)紅細(xì)胞系產(chǎn)生減少，里-施細(xì)胞只發(fā)現(xiàn)于個(gè)別病例。

14.其他病變 可侵犯胸腺、乳腺和甲狀腺等，均甚少見。

分期標(biāo)準(zhǔn)：Dorothy Reed(1902)將霍奇金病(HD)分為兩期。無全身性癥狀為Ⅰ期，出現(xiàn)進(jìn)行性衰弱、惡病質(zhì)、發(fā)熱、貧血等為Ⅱ期。Peters(1950)根據(jù)淋巴結(jié)區(qū)受侵的范圍將HD分為3期，所有結(jié)外侵犯均屬于Ⅲ期，每期又根據(jù)全身癥狀的有、無，分為“B”、“A”。1965年的Rye會(huì)議將HD分為4期，所有結(jié)外侵犯均屬于Ⅳ期。表3是HD的Ann Arbor會(huì)議(1971)的分期系統(tǒng)，至今仍沿用未變。

1.確診主要依賴病變淋巴結(jié)或腫塊的病理活檢檢查 值得注意的是，淋巴結(jié)或結(jié)外淋巴組織的組織學(xué)診斷也常有困難，有些有經(jīng)驗(yàn)的病理學(xué)家認(rèn)為，誤診率可達(dá)25%。因此，對(duì)疑難病例，有時(shí)也要參考臨床表現(xiàn)及發(fā)展的經(jīng)過，此時(shí)應(yīng)由臨床醫(yī)師與病理學(xué)家共同進(jìn)行討論，可能有助于提高確診率。表6。

2.分期 對(duì)分期方法的完整了解，對(duì)于指導(dǎo)完成有效而全面的有關(guān)診斷方面的檢查工作至關(guān)重要。作為分期所進(jìn)行的各種實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)，必須因人而異地選用，而不是不加考慮地完成。目前在早期HL常規(guī)分期中建議應(yīng)用的方法概括于下表7中，除了診斷性研究外，還應(yīng)當(dāng)測(cè)定全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、血清生化和紅細(xì)胞沉降率(ESR)。歐洲和加拿大研究中已將ESR作為早期HL的重要預(yù)后指標(biāo)。值得注意的是，骨髓活檢檢出率很低所以在具有正常血細(xì)胞計(jì)數(shù)的無癥狀早期病人在一般不行骨髓活檢。

在霍奇金病的每一期中，存在一組根據(jù)其病變部位、瘤塊大小和癥狀的輕重而具有預(yù)后較好或更差的患者。目前常用的霍奇金淋巴瘤分期方法是1971年在Ann Arbor會(huì)議上通過的標(biāo)準(zhǔn)(表8)。Ann Arbor分類法中規(guī)定的這些與預(yù)后有關(guān)的因素，以及分期中的亞類所具有的重要性，已越來越多地被人們所認(rèn)識(shí)，因?yàn)橹委煹姆椒ìF(xiàn)在是根據(jù)每位患者的臨床情況而有針對(duì)性地選用。在有關(guān)E類病損和ⅢA期的患者的預(yù)后和治療意義上存在不同意見。例如，病理分期屬ⅢA可被進(jìn)一步分為：①預(yù)后良好的腹部病變只限于上腹部淋巴結(jié)和(或)脾臟的Ⅲ1組;②預(yù)后略差者;其病變已延及下腹部中包括腹主動(dòng)脈旁、髂窩，或腹股溝等處淋巴結(jié)的Ⅲ2組。

非常局限的結(jié)外淋巴樣細(xì)胞惡變,或延及鄰近組織，但仍在主要淋巴聚集地附近，用E表示。Ⅳ期病變指結(jié)外器官彌漫受侵,如肝臟。如果有一個(gè)或多個(gè)淋巴系統(tǒng)以外的器官受侵的病理證據(jù)，則用以器官的代表字母并注明(+)表示。S代表脾臟，骨髓(M)、肺實(shí)質(zhì)(L)、胸膜(P)、肝臟(H)、骨髓(O)、皮膚(D)等，分別以相應(yīng)字母注明。

1989年Cotswald淋巴細(xì)胞消減型會(huì)議將Ann Arbor分期予以補(bǔ)充、修改，此分期更明確地指出在任何一期中腫瘤負(fù)荷與預(yù)后的影響。如果治療后有殘余，又不能區(qū)分是良性還是惡性，則用Cru標(biāo)記。此分期主要用于HD，非霍奇金淋巴瘤也可參考應(yīng)用。1991年建議使用的Cotswald分期系統(tǒng)(表9)，與Ann Arbor相同，也分為4期。然而，Cotswald分期作了許多修改，如Ⅲ期中的解剖分期。Cotswald分期中Ⅰ期和Ⅱ期與Ann Arbor相同，Ⅲ期病變累及橫膈兩側(cè)淋巴結(jié)，根據(jù)解剖部位進(jìn)一步分亞組。病變處于Ⅲ期局限于上腹部，包括脾臟、脾門淋巴結(jié)、腹腔淋巴結(jié)、肝門淋巴結(jié)。則定為Ⅲ1期。病變處于Ⅲ期，腹腔淋巴結(jié)累及包括腹主動(dòng)脈旁、髂部或腹股溝淋巴結(jié)為Ⅲ2期。內(nèi)臟受累為Ⅳ期病變，如肺、肝或骨髓侵犯等，而非病變淋巴結(jié)的直接蔓延。來自于病變淋巴結(jié)的直接蔓延，如縱隔腫塊直接擴(kuò)散蔓延至肺定為ⅡE期。A或B癥狀定義同Ann Arbor分期。

大腫塊為縱隔腫塊大于胸腔直徑1/3以上，或任何淋巴結(jié)腫塊最大直徑>10cm以上，以X表示。CS和PS分別指臨床分期和病理分期。美國癌癥聯(lián)合會(huì)1993年對(duì)HL進(jìn)行了臨床分期(表10)。

分期的各項(xiàng)檢查及意義：

(1)常規(guī)檢查項(xiàng)目：

①病史與體檢：活體組織標(biāo)本的檢查與復(fù)審。

②實(shí)驗(yàn)室檢查：血細(xì)胞計(jì)數(shù)，血沉，尿素氮，尿酸，電解質(zhì)，肝功能測(cè)定;骨髓液抽吸與活檢;血清乳酸脫氫酶(LDH)及β2-微球蛋白水平;腦脊液檢查常規(guī)及涂片找惡性細(xì)胞;人免疫缺陷病毒(HIV)、EB病毒血清學(xué)檢查;如果有胸腔積液、腹腔積液、心包腔積液則予穿刺抽液查常規(guī)并涂片查腫瘤細(xì)胞;分子生物學(xué)檢測(cè)，如PCR擴(kuò)增、流式細(xì)胞儀檢測(cè)，以斷定病變是單克隆還是多克隆，以及分析DNA的質(zhì)與量。

③腹部和盆腔B超聲檢查：B超聲檢查的優(yōu)點(diǎn)與不足與CT掃描類似，但其特殊優(yōu)點(diǎn)是沒有放射線的危害，可經(jīng)常、反復(fù)使用。另外，對(duì)腔內(nèi)積液者，可以用B超定位，尤其包裹性積液，定位后能為臨床醫(yī)師指示最佳穿刺部位。

④放射學(xué)檢查：胸部攝影，胸正側(cè)位片仍為一種最基本和常用的檢查方法?？砂l(fā)現(xiàn)較明顯的縱隔、肺門淋巴結(jié)腫大和肺部及胸膜病變。側(cè)位片對(duì)于發(fā)現(xiàn)隆突下和內(nèi)乳淋巴結(jié)較有幫助，當(dāng)縱隔淋巴結(jié)病變較大時(shí)，側(cè)位片亦可對(duì)其在前、中縱隔的分布有一估計(jì)，并觀察氣管是否有受壓移位;靜脈尿道造影;CT掃描為淋巴瘤分期的首選影像方法，包括頸部、胸部、腹部與盆腔的CT掃描;磁共振檢查，磁共振成像(MRI)的診斷價(jià)值與CT類似，其比CT掃描的優(yōu)點(diǎn)是只需接受放射線，對(duì)骨骼及顱腦的影像較CT掃描清晰，而對(duì)內(nèi)臟器官的效果則不如CT，當(dāng)患者對(duì)碘造影劑過敏時(shí)，MRI不僅容易鑒別淋巴結(jié)與血管，還能同時(shí)檢出肝、脾、腎、胰腺等實(shí)質(zhì)器官的受侵，而且在骨髓異常信號(hào)區(qū)活檢以提高陽性率等方面有應(yīng)用前景。

⑤必要時(shí)檢查項(xiàng)目：剖腹探查，淋巴結(jié)與肝臟活檢，脾臟切除;骨骼放射攝影，放射性核素骨顯像;正電子發(fā)射斷層掃描(C-PET)，可全身立體成像，不易遺漏病灶。

(2)淋巴檢查：淋巴造影可以顯示淋巴結(jié)的內(nèi)部結(jié)構(gòu)。有利于發(fā)現(xiàn)未增大的病變淋巴結(jié)，并能鑒別腫瘤或良性病變所致淋巴結(jié)腫大。但顯示范圍局限，有些淋巴結(jié)不能顯影，不能顯示內(nèi)臟。胸腹部CT掃描顯示病變范圍全面，能顯示淋巴造影不能顯示的淋巴結(jié)組與內(nèi)臟。但不能觀察內(nèi)部結(jié)構(gòu)，只能以大小或密度辨別正?；虍惓?。

(3)剖腹探查在分期中的價(jià)值：能了解較小病灶與病變性質(zhì);增加對(duì)病程發(fā)展與擴(kuò)展方式的了解;脾切除便于以后的放療，減少左側(cè)放療并發(fā)癥。但手術(shù)本身有一定的并發(fā)癥，甚至導(dǎo)致死亡。脾切除影響機(jī)體的免疫功能。對(duì)Ⅵ期患者的必要性不大。但近10多年來，由于診斷技術(shù)的進(jìn)展，可以用CT、MRI、B超聲等檢查了解深部臟器及淋巴結(jié)情況，剖腹探查分期已顯得不那么重要了。剖腹探查分期同時(shí)切脾，對(duì)病人有一定損害，手術(shù)死亡率約為0.1%，也有報(bào)道更高的死亡率。此外有一些合并癥，如感染、膈下膿腫、肺栓塞、胃腸道出血、潰瘍、肺炎等，所以剖腹探查手術(shù)應(yīng)持慎重態(tài)度。

(4)肝臟活檢：HD肝侵犯通常見于以下患者：淋巴造影時(shí)部位較高的主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)陽性，脾腫大的患者病理為淋巴細(xì)胞削減型或混合細(xì)胞型。這些患者應(yīng)作肝臟活檢。經(jīng)皮肝臟穿刺能發(fā)現(xiàn)20%左右患者有肝侵犯，肝穿刺陽性再作腹腔鏡檢查可增加10%的陽性率。腹腔鏡能在直視下作多次針吸活檢。此外，腹腔鏡也能看到胃、腸系膜、脾與脾門的病變，并發(fā)癥比剖腹探查術(shù)低，對(duì)肝侵犯的診斷率不亞于剖腹探查術(shù)。

(5)核素67Ga掃描：鎵能被存活的腫瘤細(xì)胞攝取，鎵的攝取量取決于組織學(xué)上的惡性程度和病變是否活動(dòng)。據(jù)報(bào)道對(duì)于胸部的活動(dòng)期病變，敏感性、特異性和準(zhǔn)確性可超過90%。對(duì)于腹部病變，因?yàn)殒墢哪c道排泄，故可靠性較差，對(duì)腹膜后淋巴結(jié)的敏感性為10%～60%。掃描前靜脈注射67Ga 148MBq(4mCi)，注射后72h內(nèi)完成掃描。為了清潔腸道，掃描前一天晚上與當(dāng)天清晨，口服瀉藥。主要用于鑒別治療后纖維變與腫瘤殘存或復(fù)發(fā)。

霍奇金病應(yīng)該做哪些檢查？

1.病理活檢 是確診HL及病理類型的主要依據(jù)。HL最常采用的是淋巴結(jié)活檢，當(dāng)累及其他組織如皮膚等也可做活檢和印片，以助確診。肝、脾穿刺涂片及病理檢查如有適應(yīng)證，也可予以適當(dāng)考慮。其他結(jié)外侵犯的也盡可能取活檢證實(shí)，如縱隔淋巴結(jié)腫大，特別是無淺表淋巴結(jié)腫大的病人，也要在全面檢查后行CT下穿刺活檢。

2.外周血 約10%的病人有小細(xì)胞低色素性貧血，大多數(shù)由胃腸道少量失血引起。晚期常有嚴(yán)重貧血，白細(xì)胞數(shù)一般在正常范圍，也可出現(xiàn)白細(xì)胞總數(shù)和中性粒細(xì)胞增多。晚期病人常常有白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的減少，嗜酸性細(xì)胞的增加，尤其是伴有皮膚特異性損害時(shí)，血小板早期多為正常，疾病晚期或伴有脾亢或放療、化療后減少，也可因伴發(fā)ITP而減少，甚至發(fā)生出血傾向。血液中RS細(xì)胞極罕見。并發(fā)白血病時(shí)，可有白血病的血象特點(diǎn)。

3.骨髓象 早期正常,約有3%，病例骨髓涂片可找到RS細(xì)胞，對(duì)診斷有特殊價(jià)值，但呈RS細(xì)胞白血病者極為罕見，骨髓活檢發(fā)現(xiàn)RS細(xì)胞及其單核細(xì)胞變異型陽性率高于涂片，可達(dá)9%～22%。HL骨髓受侵常伴廣泛纖維化。LD或MC易合并骨髓受侵，而NS和NLP很少見。并發(fā)ANLL時(shí)可顯示白血病骨髓象的特點(diǎn)。

4.血沉 血沉在活動(dòng)期增快，緩解期正常，為測(cè)定緩解期和活動(dòng)期較為簡(jiǎn)便的方法。

5.血清β2-微球蛋白 Hagberg等對(duì)189例未經(jīng)治療腎功能正常的惡性淋巴瘤患者檢測(cè)血清β2-MG，Ⅰ、Ⅱ期HL患者有11%升高，Ⅲ、Ⅳ期有83%升高。

6.可溶性白介素-2受體(SIL-2R) HL患者的HL細(xì)胞和RS細(xì)胞大多數(shù)表達(dá)IL-2R，IL-2R水平與疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)，具有較明顯的臨床癥狀或復(fù)發(fā)的病人SIL-2R常升高。

7.血清鐵蛋白(SF)測(cè)定 活動(dòng)期患者SF增高，緩解期病人SF下降，復(fù)發(fā)時(shí)又增高，提示對(duì)HL病人進(jìn)行SF測(cè)定有助于了解腫瘤擴(kuò)散范圍，有助于了解疾病的活動(dòng)情況。

8.外周血鐵蛋白測(cè)定 鐵蛋白的測(cè)定對(duì)病情評(píng)估和預(yù)后判斷有一定意義。

9.血清生化檢查 如中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶(NAP)、血清堿性磷酸酶(AKP)及血清乳酸脫氫酶(LDH)隨病情進(jìn)展而增高;血漿蛋白電泳測(cè)定約半數(shù)晚期病例顯示γ球蛋白含量減少。血清α2-球蛋白升高。早期有40%病人IgG、IgA稍升高，而IgM降低。CRP、C3及Fg也可升高，上述檢查雖不能肯定診斷，但對(duì)病情及預(yù)后的判定可能有所幫助。

1.X線檢查 各類型淋巴瘤累及縱隔的X線征大體相似，典型HL胸部病變常表現(xiàn)為前縱隔雙側(cè)不對(duì)稱的淋巴結(jié)腫大影，輪廓清楚，邊緣可呈直線狀或波浪狀，密度均勻無鈣化;側(cè)位胸片見腫瘤位于中縱隔的中上部。支氣管受侵可致狹窄阻塞，表現(xiàn)為肺不張的X線特征。約有30%侵及胸膜表現(xiàn)為胸腔積液。有的可見病理性骨折。胃腸道淋巴瘤通過鋇劑造影可見腔內(nèi)不規(guī)則充盈缺損，局部不規(guī)則的狹窄或擴(kuò)張;有些可出現(xiàn)龕影，局部僵直，蠕動(dòng)減弱或消失，較難與消化道腫瘤相鑒別。

2.淋巴造影術(shù) 淋巴造影術(shù)目的是診斷和治療HL。對(duì)膈上受侵的Ⅰ～Ⅱ期HL，當(dāng)腹部和盆腔CT陰性，尤其是要進(jìn)行根治性放療時(shí)才考慮做淋巴造影術(shù)。淋巴造影術(shù)在提供正常大小淋巴結(jié)精細(xì)結(jié)構(gòu)方面具有優(yōu)勢(shì)，是HL患者腹膜后和盆腔淋巴結(jié)相當(dāng)精確的方法，其敏感性和特異性在90%以上。通過分期剖腹術(shù)對(duì)CT和淋巴管造影進(jìn)行比較，結(jié)果證明淋巴管造影檢查HL患者后腹膜淋巴結(jié)比CT的敏感性高10%，且更特異和精確。在某些方面淋巴造影術(shù)能夠彌補(bǔ)腹部CT掃描的不足。表4。

3.CT CT對(duì)于HL的診斷性評(píng)估是必不可少的，為淋巴瘤分期首選影像方法。與胸部X線相比CT能更精確的識(shí)別縱隔、心包、胸膜、肺和胸壁疾病，并且CT能識(shí)別上腹部淋巴結(jié)和腫大的肝、脾病變。胸片陰性者CT可檢出5%～30%病變，對(duì)于胸片異常者，可多發(fā)現(xiàn)25%～42%胸片漏診的病變。腹部、盆腔CT能準(zhǔn)確發(fā)現(xiàn)增大的淋巴結(jié)，但只能以大小確定異常(≥1.5cm為異常)，無法觀察淋巴結(jié)內(nèi)部結(jié)構(gòu)的改變;對(duì)于實(shí)質(zhì)器官，應(yīng)常規(guī)做增強(qiáng)掃描，有助于發(fā)現(xiàn)病變和做出鑒別診斷。但是如果上腹部淋巴結(jié)大小正?；蚱⒘馨徒Y(jié)病變，則CT無法檢測(cè)到這些隱伏病變，而這些病變的發(fā)生率為20%～25%。表5。

4.B超 B超為淋巴瘤分期常用的第2種手段，可多軸面掃查，能發(fā)現(xiàn)腹部、盆腔淋巴結(jié)腫大和器官受侵。

5.MRI MRI易于顯示胸腔腫大淋巴結(jié)，采用專門的脈沖頻率可增強(qiáng)淋巴瘤的顯示。MRI的作用在于鑒別治療后纖維化與腫瘤復(fù)發(fā)或殘存;當(dāng)患者對(duì)碘造影劑過敏時(shí)，MRI不僅容易鑒別淋巴結(jié)與血管，還能同時(shí)檢出肝、脾、腎、胰腺等實(shí)質(zhì)器官的受侵。最近，Dohner等研究了30例淋巴瘤病人MRI與骨髓活檢的關(guān)系，除4例不符外，其余MRI與骨髓活檢結(jié)果一致。認(rèn)為MRI是確定淋巴瘤骨髓侵犯的一個(gè)敏感方法，MRI可確定HL及高度惡性NHL的骨髓侵犯，從而對(duì)骨髓形態(tài)學(xué)評(píng)估作一個(gè)補(bǔ)充。

6.淋巴結(jié)掃描 據(jù)報(bào)道對(duì)未經(jīng)治療的HL陽性診斷率為88%，并能發(fā)現(xiàn)普通X線無法顯示的病灶。目前常用的是核素(Ga)掃描。Ga-67掃描有助于識(shí)別隱伏的HL，尤其可證實(shí)具有殘余X線攝影異常的病人的持續(xù)病變。但是，鎵掃描偶有假陽性或假陰性結(jié)果，可高至30%～50%。PET成像技術(shù)目前處于初步階段，但具有應(yīng)用前景(表4)。

7.99mTc全身骨掃描 其原理是將放射性核素99mTc標(biāo)記在PL上作為示蹤劑，利用PL高度聚集于肝、脾、淋巴、骨髓等網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的特點(diǎn)，用γ相機(jī)進(jìn)行體外顯像。由于骨髓網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞吞噬膠體的活性與骨髓造血組織總活性水平相平行，故骨髓攝取99mTc-PL的量能夠間接反應(yīng)各部分骨髓造血組織的活性水平?；颊呷硇怨撬璧漠惓：推涔δ軤顟B(tài)可由骨髓γ顯像片直接顯示。故骨髓顯像對(duì)于了解惡性淋巴瘤患者骨髓功能活性水平，尋找骨髓受侵病灶，選擇穿刺定位和合理治療間隔，并隨訪觀察，均有重要臨床價(jià)值。

霍奇金病容易與哪些疾病混淆？

近年來，有兩類淋巴瘤：即富T細(xì)胞/組織細(xì)胞性大B細(xì)胞性淋巴瘤(T/HRL-BCL)和T細(xì)胞ALCL被發(fā)現(xiàn)與HL有明顯的形態(tài)學(xué)上的重疊，從而引起鑒別診斷上的困難。其次，伴有間變性細(xì)胞學(xué)的DLBCLs可能難以與Ⅱ期LDHI或NSHL相鑒別。

1.富T細(xì)胞/組織細(xì)胞性大B細(xì)胞性淋巴瘤(T/HRLBCL) 在過去幾年中，幾個(gè)研究組報(bào)道了與彌漫性LPHL或MCHL形態(tài)學(xué)特征相近的一種少見的淋巴瘤，以小T淋巴細(xì)胞和表達(dá)B細(xì)胞抗原的分散的大腫瘤細(xì)胞為主。典型病人表現(xiàn)為進(jìn)展性病程，預(yù)后差。這些病例現(xiàn)被命名為富組織細(xì)胞或富T細(xì)胞性大B細(xì)胞性淋巴瘤。T/HRLBCL究竟構(gòu)成一個(gè)獨(dú)特的疾病或僅僅是NLPHL的一個(gè)進(jìn)展性變異型尚不明確，但由于它具有進(jìn)展性臨床病程，所以應(yīng)與NLPHL或經(jīng)典HL區(qū)分。

T/HRLBCL是一種彌漫性腫瘤。具有富淋巴細(xì)胞性背景，伴有類上皮樣組織細(xì)胞小簇和分散的大單核細(xì)胞，提示為L(zhǎng)P或經(jīng)典HL。這種大細(xì)胞可類似于爆米花樣細(xì)胞、免疫細(xì)胞和中心母細(xì)胞或三者都相似。

腫瘤細(xì)胞表達(dá)CD20和其他全B抗原，胞質(zhì)輕鏈可表達(dá)也可不表達(dá)，采用Southern雜交印跡方法或全切片PCR技術(shù)可檢測(cè)到免疫球蛋白基因重組。但也可能檢測(cè)(-)。類似NLPHL，它們常為EMA ，但CD15-、CD30- 和EBV-。背景淋巴細(xì)胞為CD57- 的T細(xì)胞，缺乏FDC聚集。

在與NLPHL鑒別診斷方面，大細(xì)胞的免疫表型的價(jià)值是有限的，因?yàn)槎叩拿庖弑硇秃芟嗨?但在T/HRLBCL往往容易檢測(cè)到Ig輕鏈。此外.對(duì)CD20進(jìn)行染色可顯示結(jié)節(jié)形狀和富B細(xì)胞背景，有利于NLPHL的診斷。濾泡中有FDC聚集(CD21 )和存在大量CD57 細(xì)胞同樣提示NLPHL。在鑒別T/HRLBCL與經(jīng)典HL時(shí)，免疫表型的檢測(cè)是必要的，有幫助的。如果大細(xì)胞表達(dá)CD20，而不表達(dá)CD15和CD30，診斷傾向于T/HRLBCL，若表達(dá)CD15或CD30則提示經(jīng)典HL。若診斷為經(jīng)典HL的病例僅表達(dá)CD20，則其預(yù)后比表達(dá)CD15和(或)CD30，CD20 /- 的HL病例明顯不佳(表11)。

2.間變性大細(xì)胞性淋巴瘤(ALCL) ALCL是一種以惡性大細(xì)胞為特征的淋巴瘤，具有明顯的核仁和豐富的胞質(zhì)，可類似單核或多核的RS細(xì)胞變異型。腫瘤細(xì)胞呈黏附性生長(zhǎng)，常侵犯淋巴結(jié)竇。此外腫瘤細(xì)胞通常比RS細(xì)胞小。核仁較不明顯，常為豆形或馬蹄形，核仁外周無暈輪。與單核RS細(xì)胞的圓形細(xì)胞核相反，ALCL的腫瘤細(xì)胞具有一個(gè)明顯的核旁核窩。ALCL在年齡分布上呈雙峰曲線，在兒童和成人各有一個(gè)發(fā)病高峰。雖然ALCL臨床上呈侵襲性,但它典型的具有良好的治療反應(yīng)。尤其是兒童。由于ALCL的治療和HL不同。所以正確的診斷非常重要。

3.慢性淋巴結(jié)炎 一般的慢性淋巴結(jié)炎多有感染灶，有急性期，如足癬感染，可致同側(cè)腹股溝淋巴結(jié)腫大，或伴紅、腫、熱、痛等急性期癥狀，或只有淋巴結(jié)腫大伴疼痛。急性期過后，淋巴結(jié)縮小，疼痛消失。而慢性淋巴結(jié)炎的淋巴結(jié)腫大一般約0.5～1.0cm，質(zhì)地較軟、扁、多活動(dòng)。與之相反，HL腫大淋巴結(jié)具有大、豐滿、質(zhì)韌的特點(diǎn)，必要時(shí)需切除活檢。

4.急性化膿性扁桃體炎 除有不同程度的發(fā)熱外，扁桃體多為雙側(cè)腫大，紅、腫、痛，且其上附有膿苔，捫之質(zhì)地較軟，炎癥控制后，扁桃體可縮小。而HL侵及扁桃體，可雙側(cè)也可單側(cè)，也可不對(duì)稱的腫大，捫之質(zhì)地較硬、韌，稍晚則累及周圍組織，有可疑時(shí)可行扁桃體切除或活檢行病理組織學(xué)檢查。

5.淋巴結(jié)結(jié)核 為特殊慢性淋巴結(jié)炎.腫大的淋巴結(jié)以頸部多見，多伴有肺結(jié)核，如果伴有結(jié)核性全身中毒癥狀，如低熱、盜汗、消瘦乏力等則與HL不易區(qū)別;淋巴結(jié)結(jié)核之淋巴結(jié)腫大，質(zhì)較硬、表面不光滑，質(zhì)地不均勻，或因干酪樣壞死而呈囊性，或與皮膚粘連?；顒?dòng)度差，OT試驗(yàn)呈陽性反應(yīng)。淋巴結(jié)穿刺或活檢可找到郎漢斯細(xì)胞或上皮樣細(xì)胞。

值得注意的是，HL病人可以患有結(jié)核病，這可能是由于長(zhǎng)期抗瘤治療、機(jī)體免疫力下降，從而易患結(jié)核等疾患，因此臨床上應(yīng)當(dāng)提高警惕。我國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院曾有一例HL患者，經(jīng)抗腫瘤治療后緩解一段時(shí)間，但后來持續(xù)低熱、雙肺門有放射狀陰影，經(jīng)抗炎、抗真菌治療無效，而懷疑HL復(fù)發(fā)，給予化療，最后尸檢證實(shí)為結(jié)核，未找到HL證據(jù)。

6.結(jié)節(jié)病 多見于青少年及中年人，多侵及淋巴結(jié)，可以多處淋巴結(jié)腫大，常見于肺門淋巴結(jié)對(duì)稱性腫大，或有氣管旁及鎖骨上淋巴結(jié)受累，淋巴結(jié)多在2cm直徑內(nèi)，質(zhì)地一般較硬，也可伴有長(zhǎng)期低熱。結(jié)節(jié)病的確診需取活檢，可找到上皮樣結(jié)節(jié)，Kein試驗(yàn)在結(jié)節(jié)病90%呈陽性反應(yīng)，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶在結(jié)節(jié)病人之淋巴結(jié)及血清中均升高。

7.組織細(xì)胞性壞死性淋巴結(jié)炎 該病在中國多見，多為青壯年，臨床表現(xiàn)為持續(xù)高熱，但周圍血之白細(xì)胞數(shù)不高，用抗生素治療無效，酷似惡性網(wǎng)織細(xì)胞增生癥。組織細(xì)胞性壞死性淋巴結(jié)炎之淋巴結(jié)腫大，以頸部多見，直徑在1～2cm，質(zhì)中或較軟，不像HL的淋巴結(jié)。確診需行淋巴結(jié)活檢，本病經(jīng)過數(shù)周后熱退而愈。

8.Castleman病 是一種少見的慢性淋巴結(jié)增生性疾病，臨床分為局灶性和多中心性。局灶型以單個(gè)胸、腹腔或淺表淋巴結(jié)緩慢性腫大，直徑多為3～7cm。以胸腔內(nèi)特別是縱隔最常見，其次為頸部、腋下、腹部，亦可見于結(jié)外組織。多中心型以多處淋巴結(jié)緩慢增大，形成巨大腫塊，伴有全身癥狀。實(shí)驗(yàn)室檢查示：貧血(100%)或同時(shí)有白細(xì)胞、血小板計(jì)數(shù)降低，多克隆免疫球蛋白增高，ESR增快，類風(fēng)濕因子及抗核抗體可陽性。淋巴結(jié)穿刺見血管顯著增生和透明樣變或伴漿細(xì)胞增多。

9.白血病 從血及骨髓象即可作出診斷，但究竟為淋巴細(xì)胞白血病還是淋巴瘤累及骨髓需結(jié)合病史、臨床及實(shí)驗(yàn)室檢查進(jìn)行鑒別。臨床上一般以淋巴結(jié)腫痛為主要癥狀者稱為淋巴瘤，當(dāng)出現(xiàn)白血病血象者即認(rèn)為淋巴瘤合并白血病。

10.淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌 有原發(fā)病灶的表現(xiàn)。淋巴結(jié)活檢有助于鑒別。

霍奇金病可以并發(fā)哪些疾?。?

最常見的并發(fā)癥主要見于感染、發(fā)熱，見于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、如新型隱球菌感染;也可發(fā)生血源性化膿性腦膜炎或腦腫瘤。胸悶、胸痛、咳嗽氣短、吞咽受阻、呼吸困難、腹痛、腸梗阻、腎盂積水、尿毒癥、黃疸、腹水、肝硬化、貧血、神經(jīng)系統(tǒng)病變、脊髓壓迫癥狀、腦出血等。這些既是HD的臨床表現(xiàn)，亦是它的并發(fā)癥。

霍奇金病應(yīng)該如何預(yù)防？

由于霍奇金病的病因尚不十分明確，所以預(yù)防的方法不外：①盡可能減少感染，避免接觸放射線和其他有害物質(zhì)，尤其是對(duì)免疫功能有抑制作用的藥物;②適當(dāng)鍛煉，增強(qiáng)體質(zhì)，提高自身的抗病能力。

霍奇金病治療前的注意事項(xiàng)

(一)治療

1.治療常規(guī) HD一般按臨床分期采用化療和放射治療。

(1)ⅠA和ⅡA期首選放射治療(次全淋巴結(jié)照射或區(qū)域照射)。

(2)ⅠB、ⅡB和ⅢA期首選全淋巴結(jié)照射。

(3)ⅢB期和LD亞型首選化療，以后可酌情進(jìn)行放射治療。

(4)縱隔大腫塊(橫徑>1/3胸腔橫徑)應(yīng)先作化療2周期，腫物縮小后再放療。

(5)Ⅳ期病人以化療為主，目前為多數(shù)學(xué)者接受的治療方案(圖1)。

①劑量：每4～6周40～44Gy。

②照射野：次全淋巴結(jié)(STLI)照射膈上病變采用斗篷野和全肋形野照射,膈下病變采用倒丫野和斗篷野。全淋巴結(jié)(TLI)照射即斗篷野加倒丫野。

③兒童患者由于處于發(fā)育期：為了防止放射引起的發(fā)育障礙，放療劑量應(yīng)適當(dāng)降低，照射野也適當(dāng)限制，如改為局部擴(kuò)大野。

根據(jù)不同年齡劑量調(diào)整如下：<5歲 20Gy，5～10歲 25Gy，11～15歲 30Gy。早期HD通過照射可取得良好根治性效果。美國Stanford大學(xué)的結(jié)果如表12。近年來對(duì)于早期霍奇金病由于治愈率高和減少第2原發(fā)癌的發(fā)生，治療趨向保守。適當(dāng)病例可以進(jìn)行區(qū)域性照射加化療，遠(yuǎn)期結(jié)果和全淋巴結(jié)照射相同。

2.化學(xué)治療 隨著新藥的增多，特別是近20年來聯(lián)合化療的發(fā)展和經(jīng)驗(yàn)的積累，HD的化療效果已有明顯提高。常用化療方案如表13。

約75%～80%的HD病人通過MOPP治療可達(dá)完全緩解，約60%～65%的病人可得治愈。ABVD作為與MOPP不交叉耐藥的補(bǔ)充治療，可在一定程度上提高M(jìn)OPP的療效(表14，15)。

經(jīng)多年的臨床研究，ABVD方案對(duì)男性生殖細(xì)胞的抑制較MOPP輕，為暫時(shí)性;第2原發(fā)尤其是急性白血病很少。進(jìn)一步研究，意大利學(xué)者比較了半程MOPP加半程ABVD即MA/MA比全程MOPP加全程ABVD，即MM/AA的結(jié)果，完全緩解率均為90%，5年無病生存率前者為78%，后者為72%，也無顯著區(qū)別。

MOPP-ABV方案取消了達(dá)卡巴嗪(氮烯咪胺)，多柔比星(阿霉素)劑量加到35mg/m2，給藥方法也有一定改善，通過170例7年隨訪說明：①完全緩解率84%，②7年生存率80%，③7年無病生存率65%，與MOPP-ABVD無明顯區(qū)別，但病人耐受性較好。歐洲新設(shè)計(jì)的CHLVPP/EVA方案：苯丁酸氮芥(瘤可寧)6mg/m2口服，丙卡巴肼(甲基芐肼)90mg/m2口服，潑尼松龍50mg口服,第1～7天;VP-16 75～100mg/m2，口服，第1～5天;長(zhǎng)春新堿1.4mg/m2靜脈注射，第1天;長(zhǎng)春堿6mg/m2和多柔比星(阿霉素)50mg/m2靜脈注射，第8天。通過701例5年隨訪說明：5年生存率92%，5年無病生存率85%，但病人發(fā)生急性粒細(xì)胞白血病和MDS的相對(duì)較少。

(二)預(yù)后

從上述討論，不難看出通過適當(dāng)?shù)闹委煻鄶?shù)HD可能治愈。除了注意前述的治療原則以外，應(yīng)注意以下兩方面：

1.復(fù)發(fā)病人的處理 對(duì)于初次治療失敗或治療后復(fù)發(fā)的病人，應(yīng)采取特殊的強(qiáng)化處理。這些病人的腫瘤細(xì)胞大都具有一定抗藥性，甚至具有多藥耐藥基因(mdr)和P糖蛋白的表達(dá)。因此，選用互不交叉耐藥的化療如ABVD方案及高劑量化療加自體骨髓移植和粒細(xì)胞-集落刺激因子(G-CSF)可取得較好的療效。Armitage等和Carella等報(bào)道，這樣治療的病人可有35%～45%長(zhǎng)期生存。造血干細(xì)胞輸注也已取得一定結(jié)果，但遠(yuǎn)期療效有待觀察。目前認(rèn)為，這樣的治療主要適用于第1次治療緩解期不是1年的HD病人，不適于年邁、一般狀況不佳、多處病變且對(duì)常規(guī)化療抗拒的病人。

2.治療的遠(yuǎn)期并發(fā)癥 由于有效的治療可使多數(shù)病人長(zhǎng)期生存，化療及(或)放療的遠(yuǎn)期并發(fā)癥值得注意。其中比較重要的有：

(1)急性粒細(xì)胞白血病(AML)：發(fā)生于治療后2～10年，可有多種分子生物學(xué)異常，特別是第5和第7染色體。目前一般認(rèn)為：①單放射很少引起AML;②MOPP 6周期治療的病人在10年內(nèi)發(fā)生AML的風(fēng)險(xiǎn)為1.5%～3.0%;③ABVD單用也很少引起AML;④有些報(bào)告認(rèn)為烷化劑與放療有協(xié)同作用，美國NCI統(tǒng)計(jì)在應(yīng)用MOPP方案治療的HD病人中，14例發(fā)生AML，其中13例為合并放療的病人。發(fā)生AML的風(fēng)險(xiǎn)在5年為3%，10年為10%，高峰為治療后6年。這組HD病人AML的發(fā)生率為正常人的96倍。意大利米蘭的報(bào)告單用MOPP治療的病人12年積累發(fā)生AML的占1.4%;MOPP加放療的為10.2%;先做放療以后再用MOPP解救的病人為15.5%。但最近的報(bào)告則說明這種協(xié)同效應(yīng)并不明顯。⑤HD病人治療后10～12年，發(fā)生AML的風(fēng)險(xiǎn)恢復(fù)到正常。因之烷化劑如氮芥、苯丁酸氮芥(瘤可寧)、亞硝脲類、丙卡巴肼是主要引起AML的藥物。

(2)NHL：長(zhǎng)期生存的HD病人發(fā)生NHL已屢有報(bào)道。多數(shù)為中度惡性結(jié)外NHL，特別是原發(fā)于消化道B細(xì)胞NHL。我院1243例HD中有2例分別在治后6年和12年發(fā)生NHL。

(3)其他實(shí)體瘤：也有一定程度的增多，特別是照射區(qū)域如甲狀腺癌等。