家族性載脂蛋白B100缺陷癥(familial defective apolipoprotein B100,FDB)于1986年首次發(fā)現(xiàn)。在研究血漿膽固醇水平中等度升高的人群時，Vega等注意到少數(shù)受試者的低密度脂蛋白(LDL)在體內(nèi)分解代謝速率緩慢，而其LDL受體功能正常，推測可能是因LDL顆粒自身的異常所致。

家族性載脂蛋白B100缺陷癥是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

FDB是由于Apo B100 中的3500位上的精氨酸(Arg)被谷酰胺(Gin)所置換(Arg3500→Gln)，造成含有這種缺陷Apo B100的LDL與受體結(jié)合障礙。

(二)發(fā)病機制

正常血漿脂蛋白的分解代謝主要受其所含載脂蛋白的影響，由于LDL中的載脂蛋白(apolipoprotein，Apo)95%以上是Apo B100，因而認(rèn)為可能是因Apo B100的遺傳性缺陷所致LDL與其受體結(jié)合障礙，由此而影響LDL在體內(nèi)的分解代謝速率。隨后的研究證實了這一推論?，F(xiàn)已確認(rèn)是由于Apo B100中3500位上的精氨酸(Arg)被谷酰胺(Gln)所置換(Arg3500→Gln)，造成含有這種缺陷Apo B100的LDL與受體結(jié)合障礙。由于Apo Bl00分子中其他部位的氨基酸也可發(fā)生置換而影響Apo Bl00與LDL受體結(jié)合的功能，所以，有人建議采用FDB3500這一術(shù)語來描述Vega等人發(fā)現(xiàn)的家族性載脂蛋白Bl00缺陷癥。后來Pullinger等發(fā)現(xiàn)一例FDB患者，其缺陷是在Apo Bl00的3531位上的氨基酸被置換，因而稱為FDB3531。此外，Gaffeny等發(fā)現(xiàn)一例FDB3500患者，其3500位上在氨基酸不是被Gln置換，而是被色氨酸置換。因此，有人建議采用FDB3500Q來表示早期發(fā)現(xiàn)的FDB，而對新近發(fā)現(xiàn)的病例采用FDB3500w。FDB和家族性高膽固醇血癥(familial hypercholesterolemia,FH)都是由于LDL分解代謝障礙而引起的高膽固醇血癥，然而兩者所致高膽固醇血癥的病理生理機制不同。FDB是因Apo B遺傳缺陷即配體的缺陷所致，而FH則是LDL受體的遺傳缺陷所致。

家族性載脂蛋白B100缺陷癥有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

現(xiàn)有資料尚不能確定FDB在一般人群中的發(fā)生頻率，是在對高膽固醇血癥患者進行研究時被發(fā)現(xiàn)的。為1/700～1/500。因為已報道的FDB病例絕大多數(shù)在一般人群中FDB的發(fā)生率估計FDB患者的血脂異常改變似乎與雜合子FH者相類同，主要是血漿總膽固醇濃度和LDL-膽固醇濃度中等或重度升高。

1.男女FDB者在兒童或青少年時期，LDL-膽固醇水平已有明顯升高 但隨著年齡的增長，血漿總膽固醇和LDL-C水平會繼續(xù)升高。不過這種膽固醇升高的年齡效應(yīng)在FDB者中存在男女性別差異。男性FDB者在60歲以后，年齡效應(yīng)減弱。產(chǎn)生這種膽固醇升高年齡效應(yīng)性別差異的機制尚不清楚。至于其他因素如肥胖、高血壓、吸煙、糖尿病和脂蛋白(a)表型是否與Apo B100(Arg3500→Gln)突變有相互作用，尚無有關(guān)資料報道。由于FDB者LDL受體正常，Lp(a)的表型似乎不可能與Apo B100(Arg3500→Gln)突變有相互作用。

2.FDB多引起中等度高膽固醇血癥，而較少伴有重度高膽固醇血癥 根據(jù)人群中血漿脂蛋白代謝的理論，一般認(rèn)為FDB所引起的血漿膽固醇水平升高的幅度應(yīng)低于FH(家族性高膽固醇血癥)患者。例如，F(xiàn)DB患者與一般人群中年齡和性別相匹配者比較，LDL-C水平高出3.0mmol/L(116mg/dl)，而FH患者則高出4.7mmol/L(181mg/dl)。純合子FDB者(僅1例報道)的血漿總膽固醇和LDL-C水平分別為8.8mmol/L(340mg/dl)和7.1mmol/L(274mg/dl)，也較純合子FH者的總膽固醇和LDL-C水平為低。這是因為FDB者體內(nèi)的LDL受體是正常的，VLDL和中等密度脂蛋白(IDL)顆粒可經(jīng)Apo E作為配體與LDL受體結(jié)合而進行正常的代謝。體外試驗亦證實FDB者的VLDL和IDL與LDL受體結(jié)合代謝是正常的。所以，F(xiàn)DB者血漿中LDL前體和LDL本身的濃度則可能會低于由于LDL受體缺陷所致的FH者。人體內(nèi)20% LDL是經(jīng)由非LDL受體依賴的途徑進行代謝，估計FDB者體內(nèi)兩種LDL顆粒(正常和異常的LDL顆粒)經(jīng)由該途徑的代謝速率不相同。正常LDL顆粒(其中的Apo B100第3500位含精氨酸)經(jīng)由LDL受體代謝的速率正常，而異常LDL顆粒(其中的Apo B100第3500位含谷酰胺)則代謝緩慢，因而引起血漿膽固醇水平升高。

FDB患者中，血漿總膽固醇水平高于普通人群總膽固醇水平95%上限者占81%;血漿LDL-C水平高于人群LDL-C水平95%上限者占90%。這種情況與FH患者的血漿總膽固醇和LDL-C水平升高亦相似。

3. FDB患者的血漿HDL-C、VLDL-C和三酰甘油水平正常 FDB者血漿高密度脂蛋白(HDL)-C、VLDL-C和三酰甘油與Apo B100正常者相似。也就是說，F(xiàn)DB患者血漿HDL-C水平一般是正常的，而FH者卻有HDL-C水平輕度下降，支持其體內(nèi)富含三酰甘油的脂蛋白代謝是正常的。但是，也有人觀察到，與同一家族中的非FDB者相比較，F(xiàn)DB患者的血漿三酰甘油水平較高，而HDL-C水平較低。由于血漿三酰甘油主要是位于VLDL和VLDL殘粒中，這一結(jié)果提示FDB者體內(nèi)VLDL和VLDL殘粒的分解代謝速率低下。不過，尚無有關(guān)的代謝研究結(jié)果支持這種觀點。

一般認(rèn)為，人群中個體間的血脂差異是受諸多遺傳和環(huán)境因素相互作用的影響。FDB的血脂改變也同樣會受遺傳和環(huán)境因素的影響。但是，目前有關(guān)這方面的研究資料不多。在健康人群中，Apo E多態(tài)性對血脂代謝有明顯的影響。同樣，Apo E多態(tài)性亦影響FH個體間的血脂水平差異。但是，對于Apo B100(Arg3500→Gln)突變攜帶者，Apo E多態(tài)性并未見影響個體血漿膽固醇水平的差異。與此觀察相反，有人發(fā)現(xiàn)Apo E多態(tài)性對于FDB個體間的血漿膽固醇水平有較明顯的影響。不過這種影響與正常人群中Apo E的影響效應(yīng)相反。在FDB個體間，E3E4者血漿膽固醇水平最低，而E3E2者則血漿膽固醇水平最高。在正常情況下，因含Apo E4的脂蛋白分解代謝增加，引起肝臟LDL受體下調(diào)，繼而肝臟攝取LDL減少，而使血漿膽固醇水平上升。而在FDB者，這種生理性調(diào)節(jié)基礎(chǔ)由于LDL與LDL受體結(jié)合障礙而被削弱或不存在，這可解釋E4攜帶者患有FDB，其血漿膽固醇水平低于FDB的E3攜帶者。而Apo E2攜帶者患有FDB，由于Apo E2和Apo B100均與LDL受體結(jié)合障礙，所以引起血漿膽固醇水平高于FDB的Apo E3攜帶者。此外，還發(fā)現(xiàn)FDB的Apo E4攜帶者LDL中膽固醇與載脂蛋白的比例高于FDB的Apo E2攜帶者。

4.臨床上可出現(xiàn)動脈粥樣硬化(含頸動脈、冠狀動脈、周圍動脈等)、60歲以前發(fā)生冠心病(1/3)、肌腱黃色瘤(38%)、脂質(zhì)角膜弓(28%)、高血壓等表現(xiàn)。

1.患者在兒童或青少年時期，血漿中低密度脂蛋白膽固醇水平已明顯升高，隨年齡的增長，血漿總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平會繼續(xù)升高。但這種升高的年齡效應(yīng)存在男女性別差異。男性在60歲以后，年齡效應(yīng)減弱。

2.患者血漿總膽固醇濃度和LDL-C濃度中等度或中度以上上升。

3.患者血漿中高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、極低密度脂蛋白(VLDL-C)和三酰甘油與Apo B100 正常者相似，一般正常。

4.臨床上可出現(xiàn)動脈粥樣硬化(含頸動脈、冠狀動脈、周圍動脈等)、冠心病、肌腱黃色瘤、脂質(zhì)角膜弓、高血壓等表現(xiàn)。

家族性載脂蛋白B100缺陷癥應(yīng)該做哪些檢查？

血漿總膽固醇濃度和低密度脂蛋白膽固醇的濃度中度或中度以上增高。

家族性載脂蛋白B100缺陷癥容易與哪些疾病混淆？

在臨床上要與家族性高膽固醇血癥、高三酰甘油血癥、家族性異常β脂蛋白血癥、家族性混合型高脂血癥等鑒別。

家族性載脂蛋白B100缺陷癥可以并發(fā)哪些疾?。?

FDB患者多合并動脈粥樣硬化(頸動脈、冠狀動脈、周圍血管動脈)、冠心病、高血壓等并發(fā)癥。

家族性載脂蛋白B100缺陷癥應(yīng)該如何預(yù)防？

1.目前對本病尚無特效的預(yù)防辦法，要加強防治人員對本病的認(rèn)識，了解本病的危害和嚴(yán)重后果。

2.患有此病的患者要主動接受低脂肪和低碳水化合物飲食治療。及時選用適宜的降血脂藥物堅持治療。

3.患者要定期檢測個人的血脂，使之維持在正常水平。

4.積極預(yù)防并發(fā)癥。

家族性載脂蛋白B100缺陷癥治療前的注意事項

(一)治療

從理論上說，上調(diào)肝臟LDL受體表達的藥物如三羥三甲基戊二酰-輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑和膽酸螯合劑對于治療FDB所致的高膽固醇血癥有良好的效果。

FDB患者體內(nèi)LDL受體功能正常，LDL受體表達上調(diào)可促進VLDL和IDL的清除，因而使LDL的前體減少。同樣，LDL受體的活性增加也促進正常LDL顆粒(其Apo B100中的3500位氨基酸為精氨酸)清除。此外，HMG-CoA還原酶抑制劑可通過直接抑制VLDL合成而減少LDL的產(chǎn)生。初步臨床觀察證實這類藥物對FDB患者具有良好的降脂效果。每天服用洛伐他汀(Lovastatin)20mg，可使FDB患者的LDL-C濃度平均降低20%(10%～33%)，而每天服用40mg則可使LDL-C濃度平均降低32%(19%～42%)。另一組報道每天服用辛伐他汀(Simvastatin)20mg，可使FDB患者的LDL-C濃度平均降低19%～34%。但最早報道應(yīng)用辛伐他汀治療FDB的效果卻不令人滿意，僅使血漿總膽固醇和LDL-C濃度分別下降低12%和16%。這些觀察提示，F(xiàn)DB個體對HMG-CoA還原酶抑制劑的降脂作用的反應(yīng)性存在明顯的差異。然而，最近有研究觀察到，辛伐他汀每天20mg持續(xù)治療1年以上，可使血漿總膽固醇水平下降22%;并同時發(fā)現(xiàn)FDB患者的LDL與LDL受體的親和力無任何改變。這一研究結(jié)果提示，在FDB患者辛伐他汀的降膽固醇作用并不是因其促進LDL受體的活性而是由于抑制LDL合成所致。此外，亦有報道考來烯胺可使FDB者LDL-C濃度降低14%～44%。聯(lián)合應(yīng)用HMG-CoA還原酶抑制和膽酸螯合劑可使FDB患者的血漿LDL-C濃度下降50%以上。由于發(fā)現(xiàn)FDB患者體內(nèi)LDL易被氧化，所以抗氧化劑普羅布考對FDB可能有潛在的治療作用。

(二)預(yù)后

FDB患者合并冠心病的危險性與FH者相類似。60歲以前發(fā)生冠心病者大約占1/3。肌腱黃色瘤發(fā)現(xiàn)率38%，脂質(zhì)角膜弓28%，頸動脈粥樣硬化斑塊48%。大多數(shù)FDB患者若伴周圍血管疾病則常合并有高血壓。