成骨不全(osteogenesis imperfecta)又稱脆骨病。表現(xiàn)為全身性結(jié)締組織異常。其特點(diǎn)是多發(fā)性骨折、藍(lán)鞏膜、進(jìn)行性耳聾、牙齒改變、關(guān)節(jié)松弛和皮膚異常。遺傳學(xué)多屬常染色體顯性，有些病例表現(xiàn)為常染色體隱性遺傳。隔代遺傳的病例亦有報(bào)道。

小兒成骨不全是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

除少數(shù)病例外，成骨不全都是形成Ⅰ型膠原的兩條鏈之一發(fā)生突變而引起的正染色體顯性遺傳疾病。21鏈(編碼于第17號(hào)染色體)的兩個(gè)復(fù)制鏈和22鏈(編碼于第7號(hào)染色體)的一個(gè)復(fù)制鏈，構(gòu)成了一個(gè)長約1000個(gè)氨基酸且?guī)в懈拾彼?X-Y的重復(fù)，三聯(lián)體的三螺旋構(gòu)型。三個(gè)三螺旋結(jié)構(gòu)互相纏繞形成一個(gè)超螺旋構(gòu)型。Ⅰ型膠原是骨和結(jié)締組織的主要結(jié)構(gòu)蛋白。少數(shù)先天性成骨不全系正染色體隱性遺傳。

(二)發(fā)病機(jī)制

主要表現(xiàn)在構(gòu)成全身皮膚、肌腱、骨骼、軟骨以及其他結(jié)締組織的主要成分膠原蛋白發(fā)育不良。有作者報(bào)道，病人的膠原組織中脯氨酸的成分過多，當(dāng)病人口服脯氨酸后，血內(nèi)脯氨酸的高峰較正常小兒低。

在骨骼方面主要是成骨細(xì)胞生成減少或活力減低，不能產(chǎn)生堿性磷酸酶，或者兩種情況均兼而有之。以致骨膜下成骨和軟骨內(nèi)成骨受到障礙，不能正常成骨。組織學(xué)的改變是松質(zhì)骨和皮質(zhì)骨內(nèi)的骨小梁變得細(xì)小，并鈣化不全，其間尚可見成群的軟骨細(xì)胞，軟骨樣組織和鈣化不全的骨樣組織。而骨的鈣鹽沉積進(jìn)行正常。上述的病理變化造成骨質(zhì)脆弱和骨質(zhì)軟化。

小兒成骨不全有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

臨床類型有2種：

1.先天性成骨不全 屬嚴(yán)重型，出生時(shí)就有多發(fā)骨折。產(chǎn)程中或子宮內(nèi)的輕微外傷就可引起骨折。肢體短，有畸形并有磨擦音。顱骨如膜性。此型病兒常因顱內(nèi)出血而成死胎。

2.遲發(fā)型成骨不全 不如先天型嚴(yán)重，出生時(shí)均表現(xiàn)正常。重癥者在嬰兒期可發(fā)生骨折;輕型發(fā)生骨折較晚，最輕者只有鞏膜發(fā)藍(lán)而不發(fā)生骨折。遲發(fā)型病兒的主訴為走路晚，一般多在骨折后才就醫(yī)。先天型和遲發(fā)型中的重癥相同，常失正常體形，骨折后肢體彎曲，以及駝背和脊柱側(cè)彎和后突等。前額寬，額骨前突，顳骨向兩側(cè)突出，枕骨后突，使頭顱增大，左右徑寬而前后徑短，以致面顱不成比例，呈三角型。

鞏膜藍(lán)染最為常見，偶有正常鞏膜。由于鞏膜薄而透明，使眼內(nèi)的色素可見，從深天藍(lán)色到淺藍(lán)色。所謂的“土星環(huán)”是很常見的體征。這是白色鞏膜緊包角膜之故。有些病兒可有遠(yuǎn)視，角膜可以混濁。

骨質(zhì)脆弱系本癥突出特點(diǎn)。輕度外傷即便是肌肉收縮也可引起骨折。骨折次數(shù)的多少依本癥的類型而定。重癥在初生時(shí)即可有100多處骨折。遲發(fā)型到兒童時(shí)期始有骨折。下肢易受外傷，故骨折機(jī)會(huì)多。一旦發(fā)生骨折則會(huì)因肢體的成角畸形以及長期制動(dòng)引起的廣泛萎縮而易反復(fù)骨折。病兒骨折處疼痛甚微。這是因?yàn)榛純簩?duì)多次骨折已習(xí)慣。骨折愈合速度正常，骨痂很大。在X線照片上很像成骨肉瘤。

長骨骨折可致各種成角彎曲畸形，不制動(dòng)可形成假關(guān)節(jié)。骨骺的輕微骨折可導(dǎo)致干骺早期愈合，女性骨盆骨的畸形可影響以后的分娩。

肌肉張力低下，行走無力，常易跌跤。皮膚菲薄，似半透明狀，皮下易出血。毛細(xì)血管脆性試驗(yàn)陽性。做手術(shù)后外科傷口瘢痕較寬。

可因脊椎壓縮骨折及韌帶松弛引起脊柱后突和脊柱側(cè)彎。關(guān)節(jié)可因韌帶與關(guān)節(jié)囊松弛而有超出正常范圍的活動(dòng)。外翻足、扁平足及習(xí)慣性關(guān)節(jié)脫位也較常見。

由于缺乏牙本質(zhì)，乳牙和恒牙均可受累。源于外胚層的牙釉質(zhì)則屬正常。牙易碎，也易發(fā)生齲齒。牙常呈黃棕色、灰黃色或透明的藍(lán)色，多發(fā)育不良，咬合不佳。若牙齒單獨(dú)受侵犯，則稱成牙不全或遺傳性成牙不全。

進(jìn)行性耳聾，開始于不同年齡，以青春期后為多見。可為耳硬化或聽神經(jīng)受壓所致的傳導(dǎo)性或神經(jīng)性耳聾。有些病人可無聽力障礙。有的病兒發(fā)音呈尖叫聲。

本病遺傳學(xué)分型見表1。

4項(xiàng)主要診斷標(biāo)準(zhǔn)是：

1.骨質(zhì)疏松和骨的脆性增加。

2.藍(lán)鞏膜。

3.牙質(zhì)形成不全(dentinogenesis imperfecta)。

4.早熟性耳硬化(premature otoclerosis)。

上述4項(xiàng)中出現(xiàn)2項(xiàng)特別是前2項(xiàng)，即可診斷。結(jié)合影像學(xué)檢查有助于診斷。

小兒成骨不全應(yīng)該做哪些檢查？

患者血鈣、磷和ALP一般正常，少數(shù)病人ALP也可增高，尿羥脯氨酸增高，部分伴氨基酸尿和黏多糖尿。有2/3的患者血清T4升高。由于甲狀腺素增高，白細(xì)胞氧化代謝亢進(jìn)有血小板聚集障礙。

1.X線表現(xiàn)

(1)關(guān)節(jié)：主要有以下4種改變：①部分患者因骨軟化可引起髖臼和股骨頭向骨盆內(nèi)凹陷;②骨干的膜內(nèi)成骨發(fā)生障礙可致骨干變細(xì)，但由于軟骨鈣化和軟骨內(nèi)成骨依然正常，而使組成關(guān)節(jié)的骨端相對(duì)粗大;③部分病人骨骺內(nèi)有多數(shù)鈣化點(diǎn)?？赡苡捎谲浌莾?nèi)成骨過程中軟骨內(nèi)鈣質(zhì)未吸收所致;④假性假關(guān)節(jié)形成，由于多發(fā)骨折，骨折處形成軟骨痂，X線片上看上去很像假關(guān)節(jié)形成。

(2)骨骼：早發(fā)型與晚發(fā)型成骨不全的骨損害表現(xiàn)有所不同。早發(fā)型者多表現(xiàn)為全身長骨的多發(fā)性骨折，伴骨痂形成和骨骼變形;晚發(fā)型者有明顯骨質(zhì)疏松、多發(fā)骨折，長骨彎曲或股骨短而粗呈“手風(fēng)琴”樣改變。骨干過細(xì)或骨干過粗，骨呈囊狀或蜂窩樣改變。長骨皮質(zhì)缺損毛糙。肋骨變細(xì)、下緣不規(guī)則或彎曲粗細(xì)不一，手指呈花生樣改變。牙槽板吸收。脊椎側(cè)凸，椎體變扁，或椎體上、下徑增高，也可表現(xiàn)為小椎體、椎弓根增長。顱骨菲薄，縫骨存在，前后凸出，枕部下垂。四肢長骨的干骺端有多數(shù)橫行致密線，干骺端近骺軟骨盤處密度增高而不均勻。MRI和CT檢查可發(fā)現(xiàn)遲發(fā)性成骨不全(osteogenesis imperfecta)病灶處有增生性骨痂形成，有時(shí)酷似骨腫瘤。

2.超聲檢查

超聲檢查胎兒的骨骼系統(tǒng)可早期發(fā)現(xiàn)先天性骨發(fā)育障礙性疾病。Garjian等的經(jīng)驗(yàn)顯示，三維超聲可得到立體解剖定位，故優(yōu)于二維超聲檢查，前者更易發(fā)現(xiàn)頭、面部和肋骨的畸形。 診斷： 診斷：4項(xiàng)主要診斷標(biāo)準(zhǔn)是：

1.骨質(zhì)疏松和骨的脆性增加。

2.藍(lán)鞏膜。

3.牙質(zhì)形成不全(dentinogenesis imperfecta)。

4.早熟性耳硬化(premature otoclerosis)。

上述4項(xiàng)中出現(xiàn)2項(xiàng)特別是前2項(xiàng)，即可診斷。結(jié)合影像學(xué)檢查有助于診斷。

小兒成骨不全容易與哪些疾病混淆？

1.遲發(fā)性幼年骨質(zhì)疏松 普遍性骨質(zhì)疏松，椎體雙凹變形或扁平椎體，以及脊柱的側(cè)后突畸形和易骨折等，與成骨不全相似;但后者尚有頭大，兩側(cè)顳骨外突，扁顱底，面小呈三角形，藍(lán)色鞏膜，多發(fā)縫間骨，并有家族史等均與前者不同。

Ⅰ型OI的診斷有時(shí)十分困難，凡遇青少年骨質(zhì)疏松或圍絕經(jīng)期出現(xiàn)的嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥均應(yīng)想到Ⅰ型OI可能。

2.骨軟化和佝僂病 無骨脆易折，無藍(lán)色鞏膜。礦化前沿帶模糊呈毛刷狀或杯口狀，骺軟骨盤增寬。骨軟化多見于孕婦或哺乳期婦女，有骨痛，血清鈣、磷均降低。

3.維生素C缺乏癥 病人亦有骨質(zhì)疏松，但皮下、肌間、骨外膜可有出血點(diǎn)，可有劇痛并可出現(xiàn)假性癱瘓，骨折愈合后可出現(xiàn)鈣化。

4.骨肉瘤 成骨不全病人骨折部分可出現(xiàn)大量骨痂。多數(shù)為良性。僅少數(shù)有血沉和血ALP升高，必要時(shí)可行骨活檢鑒別。

5.關(guān)節(jié)活動(dòng)過度綜合征 關(guān)節(jié)松弛和活動(dòng)過度是OI的特征之一，應(yīng)與引起這一改變的其他膠原缺陷性疾病如良性關(guān)節(jié)活動(dòng)過度綜合征、Morquio)綜合征、Ehlers-Danlos綜合征、Marfan綜合征、Larsen綜合征等鑒別。此外，特殊類型的OI可表現(xiàn)為Cole-Carpenter綜合征，或青少年型骨質(zhì)疏松、Ehlers-Danlos綜合征、OI合并原發(fā)性甲旁亢、OI合并牙質(zhì)生成不全(dentinogenesis imperfecta，DI)、OI樣綜合征，應(yīng)注意鑒別。

小兒成骨不全可以并發(fā)哪些疾?。?

先天性成骨不全常因顱內(nèi)出血而成死胎，遲發(fā)型成骨不全可反復(fù)引起骨折，常成角畸形、形成假關(guān)節(jié)等?？砂l(fā)生外翻足、扁平足。習(xí)慣性關(guān)節(jié)脫位也較常見，可有成牙不全，進(jìn)行性耳聾等。

小兒成骨不全應(yīng)該如何預(yù)防？

參照遺傳性疾病的預(yù)防措施,做好遺傳學(xué)咨詢工作。

小兒成骨不全治療前的注意事項(xiàng)

(一)治療

無特殊治療。對(duì)激素及多種藥物均未能確定療效。骨折時(shí)固定的時(shí)間應(yīng)盡量縮短，以免發(fā)生廣泛骨萎縮。復(fù)位時(shí)應(yīng)防止畸形，對(duì)多發(fā)骨折的病兒最好用髓內(nèi)針作內(nèi)固定。治療先天性成骨不全的理想方法是用正常的基因替代病人有缺陷的COLIA1或COLIA2基因。但目前還做不到。1999年Horwitz等人發(fā)表了用正常兄弟姐妹的骨髓移植給已經(jīng)抑制后的病人。用本方法治療了病情非常嚴(yán)重的3例成骨不全病兒。日后受者活檢發(fā)現(xiàn)病兒的骨密度增加，生長速度加快，發(fā)生骨折的頻率明顯降低。但3例中有1個(gè)病兒并發(fā)肺功能不全，治療期間發(fā)生敗血癥。因此，推廣這種治療要極為慎重。

(二)預(yù)后

先天型胎兒發(fā)病不能成活, 或在嬰兒期夭折, 偶達(dá)青春期但都長期臥床。遲發(fā)型的預(yù)后各異，有逐漸好轉(zhuǎn)的傾向。青春期后骨折漸減少，這與性激素有關(guān)。成年后病人自己知道預(yù)防摔倒，避免骨折。文獻(xiàn)曾報(bào)道1例重癥患者活到59歲。