先天性卵巢發(fā)育不全是在1938年由Turner首先描述了7例患者。其臨床特征為身矮、頸蹼和幼兒型女性外生殖器，以后亦稱此類患者為Turner綜合征(Turners syndrome)。其性腺為條索狀，染色體缺一個(gè)X。既往曾稱此類患者為先天性性腺發(fā)育不全。后發(fā)現(xiàn)無Y染色體，性腺發(fā)育為卵巢，故又稱為先天性卵巢發(fā)育不全?，F(xiàn)仍多稱之為Turner綜合征。是一種最為常見的性發(fā)育異常病。

先天性卵巢發(fā)育不全是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

單一的X染色體多數(shù)來自母親，因此失去的X染色體可能由于父親的精母細(xì)胞性染色體不分離所造成。在某些條件下，細(xì)胞中的染色體組可以發(fā)生數(shù)量或結(jié)構(gòu)上的改變，這一類變化稱為染色體畸變。Morgan曾用染色體突變一詞。也有人認(rèn)為這兩個(gè)術(shù)語專指染色體結(jié)構(gòu)變化。為了避免混淆，F(xiàn)ord主張將染色體數(shù)量和結(jié)構(gòu)的變化統(tǒng)稱為染色體異常。采用染色體畸變(或突變)是從廣義理解，即指染色體異常。

現(xiàn)已知道多種因素可造成染色體畸變，也可以說大多數(shù)致突變的因素都可以引起染色體畸變。目前對于這些原因還只是一般的了解。有待進(jìn)一步的研究。

1.物理因素 第二次世界大戰(zhàn)后，隨著“原子時(shí)代”的到來，在人類的活動中越來越多的運(yùn)用原子能，在科學(xué)研究、醫(yī)學(xué)和工農(nóng)業(yè)發(fā)展中原子能已成為不可缺少的手段，核武器的研制與試驗(yàn)以及人類向宇宙空間的探索等，使電離輻射成為影響全人類和整個(gè)有機(jī)界的重要因素。

人類所處的輻射環(huán)境，包括天然輻射和人工輻射。天然輻射包括宇宙輻射，地球輻射及人體內(nèi)放射物質(zhì)的輻射，人工輻射包括醫(yī)療照射和職業(yè)照射等。

電離輻射因?qū)е氯旧w不分離而引人注目。有實(shí)驗(yàn)證明，將受照射小鼠處于MⅡ中期的卵細(xì)胞和未受照射的同期卵細(xì)胞比較，發(fā)現(xiàn)不分離在受照射組中明顯增高，這一現(xiàn)象在年齡較大的小鼠中尤為明顯。人的淋巴細(xì)胞受照射或在受照射的血清內(nèi)生長，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組的三體型頻率較對照射組高。并且引起雙著絲粒染色體易位、缺失等染色體畸變。也有報(bào)道，受電離輻射的母親，生育唐氏綜合征病孩的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高。

2.化學(xué)因素 人們在日常生活中接觸到各種各樣的化學(xué)物質(zhì)，有的是天然產(chǎn)物，有的是人工合成，它們會通過飲食、呼吸或皮膚接觸等途徑進(jìn)入人體。此外，許多化學(xué)藥物、毒物、抗代謝藥物均可引起染色體畸變。其他尚有烷化劑如氮芥，環(huán)氧乙烷等也可引起染色體畸變。

3.生物因素 當(dāng)以病毒處理培養(yǎng)中的細(xì)胞時(shí)，往往會引起多種類型的染色體畸變，包括斷裂、粉碎化和互換等。以轉(zhuǎn)化病毒感染可使二倍體細(xì)胞轉(zhuǎn)變成非二倍體;與此同時(shí)還出現(xiàn)了另一特殊現(xiàn)象：培養(yǎng)中的細(xì)胞群體，原來的生命期是有限的，而一旦被轉(zhuǎn)化就能無限期地培養(yǎng)下去。支原體可引起染色體的變化，因而當(dāng)把培養(yǎng)細(xì)胞用于細(xì)胞遺傳學(xué)診斷時(shí)應(yīng)當(dāng)警惕支原體的感染。

病毒引起染色體損傷的流行學(xué)證據(jù)表明，在患有傳染性單核細(xì)胞增多癥、流行性腮腺炎、風(fēng)疹、水痘、慢性活動肝炎，以及其他不能作出特定診斷的病人，通常都涉及病毒的感染。在這些個(gè)體的淋巴細(xì)胞培養(yǎng)物中，往往可見到不同類型的染色體畸變。為抵抗黃熱病而接種活的減弱病毒的個(gè)體，在其淋巴細(xì)胞培養(yǎng)中，也呈現(xiàn)明顯的染色體預(yù)傷。

4.母齡效應(yīng) 胎兒在6～7個(gè)月齡時(shí)所有卵原細(xì)胞已全部發(fā)展為初級卵母細(xì)胞，并從第一次減數(shù)分裂前期進(jìn)入核網(wǎng)期，此時(shí)染色體再次松散舒展，宛如間期胞核，一直維持到青春期排卵之前。這種狀態(tài)可能與合成卵黃有關(guān)。到青春期時(shí)，由于促卵泡刺激素(FSH)的周期性刺激，卵母細(xì)胞每月僅一個(gè)完成第一極體。次級卵母細(xì)胞自卵巢排出，進(jìn)入輸卵管，在管內(nèi)進(jìn)行第二次減數(shù)分裂，達(dá)到分裂中期。此時(shí)如果受精，卵子便將完成第二次減數(shù)分裂，成為成熟卵子，與精子結(jié)合形成合子，從此開始新個(gè)體發(fā)育直至分娩。從上述過程可知，女性誕生時(shí)便已擁有全部卵子，從青春期起，只能從已有的卵子中每月排出一個(gè)，一生共排出幾百個(gè)卵子。這也提示，婦女年齡越大，排出的卵子年齡也越大。隨著母齡的增長，在母體內(nèi)外許多因素影響下，卵子也可能發(fā)生了許多衰老變化，影響成熟分裂中同對染色體間的相互關(guān)系和分裂后期的行動，促成了染色體間的不分離。

5.遺傳因素 染色體異?？杀憩F(xiàn)有家族性傾向，這提示染色體畸變與遺傳有關(guān)。人類可能有傾向不分離的基因存在，其他生物也有類似的基因。據(jù)報(bào)道，同一家系中，同時(shí)有相同的或不同種類的非整倍體患者存在。此外，染色體異常的父母以不同方式傳給下一代，最明顯的例子是一些平衡易位的攜帶者，可引起染色體異?；蛘５暮蟠霈F(xiàn)，其中又以涉及到D、G組染色體比較常見，因?yàn)樗鼈兪墙酥z粒染色體，在有絲分裂過程中形成隨體聯(lián)合，這可能是造成染色體不分離的原因之一。

6.自身免疫性疾病 自身免疫性疾病似乎在染色體不分離中起一定作用，如甲狀腺原發(fā)性自身免疫抗體增高與家族性染色體異常之間有密切相關(guān)性。

(二)發(fā)病機(jī)制

二倍體生物的每一個(gè)正常的配子即精子或卵子所包含的全部染色體，稱為一個(gè)染色體組，例如，正常人配子的染色體組含有22條+X或22+Y，稱單倍體(haploid，n)。受精卵是由一個(gè)含有一個(gè)染色體組的精子和一個(gè)含有一個(gè)染色體組的卵子結(jié)合而成的，因此，受精卵發(fā)育而成為的個(gè)體具有兩個(gè)染色體組，稱二倍體(diploid，2n)。

1.數(shù)量畸變 如果正常二倍體染色體整組或整條染色體數(shù)量上的增減稱為染色體數(shù)量畸變，包括整倍體和非整倍體。

先天性卵巢發(fā)育不全系外整倍體中單體型染色體數(shù)量畸變。

非整倍體：即在二倍體內(nèi)，個(gè)別染色體或其節(jié)段的增減。包括單體型和多體型。

核型為45，X的性腺發(fā)育不全(Turner綜合征)是人類中單體型的最典型的例證。單體型即染色體數(shù)目少于二倍體，故又稱亞二倍體。由于單體型個(gè)體的細(xì)胞中缺少一條染色體而造成基因嚴(yán)重缺失，所以，在常染色體中，即使是較小的第21，22號染色體單體型也難以存活。45，X核型病例有的雖可存活，但大多數(shù)胎兒(約98%)是在胚胎期流產(chǎn)。幸存者雖具有女性表型，但因缺少一條X染色體，而導(dǎo)致女性性腺不能正常發(fā)育，多數(shù)不能形成生殖細(xì)胞，外生殖器也不發(fā)育且缺乏第二性征，此外，患者尚有身材矮小、頸蹼、肘外翻等畸形。

2.非整倍體的形成機(jī)制 非整倍體的產(chǎn)生原因多數(shù)是在細(xì)胞分裂時(shí)，由于染色體不分離、丟失而引起的。

染色體不分離：在細(xì)胞分裂進(jìn)入中、后期時(shí)，如果某一對同源染色體或兩姐妹染色體單體未平均分別向兩極移動，卻同時(shí)進(jìn)入一個(gè)子細(xì)胞核中，結(jié)果細(xì)胞分裂后所形成的兩個(gè)子細(xì)胞中，一個(gè)將因染色體數(shù)目增多而形成超二倍體，一個(gè)則由于染色體數(shù)目減少而形成亞二倍體。這一過程即稱染色體不分離。染色體不分離可發(fā)生于配子形成時(shí)的減數(shù)分裂過程中，稱減數(shù)分裂不分離，也可發(fā)生于受精卵的卵裂早期或以后的體細(xì)胞有絲分裂過程中，則稱有絲分裂不分離。

(1)減數(shù)分裂不分離：減數(shù)分裂在配子形成的成熟期進(jìn)行，包括兩次分裂見圖1。在第一次或第二次減數(shù)分裂過程中均可發(fā)生染色體不分離。如果染色體不分離發(fā)生于第一次減數(shù)分裂時(shí)，則含有二倍數(shù)染色體(2n=46)的初級精母細(xì)胞，形成具有24個(gè)二分體和22個(gè)二分體的兩個(gè)次級精母細(xì)胞，再經(jīng)第二次減數(shù)分裂后，形成的4個(gè)精細(xì)胞中，2個(gè)細(xì)胞將具有24條染色體(n+1)，2個(gè)細(xì)胞具有22條染色體(n-1)。當(dāng)與正常含有23條染色體的卵子受精后，就將形成具有47條染色體的超二倍體(2n 1)和具有45條染色體的亞二倍體(2n-1)的個(gè)體[圖2(2)]。

第一次減數(shù)分裂正常，則可形成2個(gè)具有23個(gè)二分體的次級精母細(xì)胞[圖2(1)]。如果在第二次減數(shù)分裂中，其中之一發(fā)生了染色體不分離，則其一二分體所形成的兩條染色體不能正常地平均分入兩個(gè)細(xì)胞中，而是同時(shí)進(jìn)入一個(gè)細(xì)胞，該精細(xì)胞就將具有24條染色體;另一個(gè)精細(xì)胞因未得到該染色體，而只具有22條染色體。當(dāng)與正常的含有23條染色體的卵子受精后，就將有1/2為正常二倍體，1/4為超二倍體(2n 1)，1/4為亞二倍體(2n-1)的個(gè)體[圖2(3)]?，F(xiàn)在已知減數(shù)分裂時(shí)的染色體不分離多發(fā)生在第一次減數(shù)分裂，而且，所形成的生殖細(xì)胞受精后，亞二倍體個(gè)體多不能存活，所以一般只能生出三體型后代。這種父母均為正常二倍體，只是在生殖細(xì)胞形成時(shí)，由于減數(shù)分裂染色體不分離產(chǎn)生的三體型，在細(xì)胞遺傳學(xué)上叫初級不分離。

如果父母之一為三體型(如母親為47，XX， 21)患者，則在減數(shù)分裂時(shí)，其卵母細(xì)胞中3條21號染色體，一條分至一極，另兩條將同時(shí)分至另一極(不分離)，前者形成具有正常染色體數(shù)(n)的卵細(xì)胞，后者將形成多了一條21號染色體(n 1)的卵細(xì)胞。兩者分別與正常精子受精后，前者可以發(fā)育成正常二倍體個(gè)體，后者則體為3型：47，XY 21或47，XX 21。這種由三體型親代的生殖細(xì)胞在減數(shù)分裂時(shí)發(fā)生的不分離，稱次級不分離。性染色體三體(如XXY和XXX)也無三體兒女的報(bào)道，只有2例XYY男性生育XYY男孩。可能因YY精子不易存活，所以這種現(xiàn)象很少出現(xiàn)。

(2)體細(xì)胞不分離：受精卵在胚胎發(fā)育的最早階段-卵裂期的細(xì)胞分裂中，如果發(fā)生某一染色體的姐妹染色體單體不分離，將導(dǎo)致嵌合體的產(chǎn)生(圖3)。

(3)染色體丟失：染色體丟失或遺失是細(xì)胞有絲分裂時(shí)在中期至后期過程中，兩姐妹染色體單體將分別借紡錘絲的牽引分別向兩極移動，如果某一染色體的著絲粒未與紡錘絲相連，則不能被牽引至某一極，參與新細(xì)胞核的形成;或者某一染色體單體在向一極移動時(shí)，由于某種原因引致行動遲緩，發(fā)生后期遲滯，也不能參加新細(xì)胞核的形成，滯留在細(xì)胞質(zhì)中，最后分解、消失，結(jié)果，某一細(xì)胞即將丟失一條染色體而成亞二倍體。

染色體丟失也是嵌合體形成的一種方式，特別是臨床上所見的只有XO/XY兩種細(xì)胞系，而無三體型細(xì)胞系的嵌合型病例，可以用染色體丟失來解釋(圖4)。

先天性卵巢發(fā)育不全有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

臨床特點(diǎn)為身矮、生殖器與第二性征不發(fā)育和一組軀體的發(fā)育異常。身高一般低于150cm。女性外陰，發(fā)育幼稚，有陰道，子宮小或缺如。軀體特征為多痣、眼瞼下垂、耳大位低、腭弓高、后發(fā)際低、頸短而寬、有頸蹼、胸廓桶狀或盾形、乳頭間距大、乳房及乳頭均不發(fā)育、肘外翻、第4或5掌骨或跖骨短、掌紋通關(guān)手、下肢淋巴水腫、腎發(fā)育畸形、主動脈弓狹窄等，這些特征不一定每個(gè)病人都有(表1)。智力發(fā)育程度不一，有完全正常，有智力較差。壽命與正常人相同。母親年齡似與此種發(fā)育異常無關(guān)。LH和FSH從10～11歲起顯著升高，且FSH的升高大于LH的升高。北京協(xié)和醫(yī)院用單光子(SPA)測量Turner綜合征40例，其中13例亦用QCT測量骨密度，發(fā)現(xiàn)Turner患者骨密度顯著低于正常同齡婦女。

Turner綜合征的染色體除45，X外，可有多種嵌合體，如45，X/46，XX，45，X/47，XXX?；?5，X/46，XX/47，XXX等。臨床表現(xiàn)根據(jù)嵌合體中哪一種細(xì)胞系占多數(shù)。正常性染色體占多數(shù)，則異常體征較少，反之，若異常染色體占多數(shù)，則典型的異常體征亦較多(圖5，6)。

Turner綜合征亦可由于性染色體結(jié)構(gòu)異常，如X染色體長臂等臂Xi(Xq)，短臂等臂Xi(Xp)(圖7)，長臂或短臂缺失XXq-，XXp-，形成環(huán)形Xxr(圖8)或易位。臨床表現(xiàn)與缺失多少有關(guān)。缺少者仍可有殘留卵泡而可有月經(jīng)來潮，但數(shù)年后即閉經(jīng)。

剖腹探查可見女性內(nèi)生殖器，但均小。性腺為條索狀，2～3cm長，0.5cm寬，在相當(dāng)于卵巢的部位。顯微鏡下觀察可見條索內(nèi)有薄的皮質(zhì)、髓質(zhì)和門部。皮質(zhì)內(nèi)為典型的卵巢間質(zhì)，細(xì)胞長波浪式。門部有門細(xì)胞與卵巢網(wǎng)。在孕12周前的45，X胚胎有正常數(shù)的原始卵泡，至較大胎兒時(shí)數(shù)量即減少，出生時(shí)幾乎沒有。臨床遇到個(gè)別患者能懷孕生育，但生育壽命短，卵巢早衰，可能與這些患者卵子在胚胎期消耗速度較慢有關(guān)。因而能了解哪些Turner綜合征患者有卵泡而能生育十分重要。分析懷孕病例的染色體為45，X/46，XX的嵌合。當(dāng)46，XX細(xì)胞系占多數(shù)時(shí)，卵巢能發(fā)育而維持正常功能。文獻(xiàn)報(bào)道45，X個(gè)體中8%和45，X/46，XX個(gè)體中21%可有正常的青春期發(fā)育和月經(jīng)。卵巢無卵泡而缺乏功能時(shí)垂體促性腺激素FSF與LH升高。少數(shù)Turner綜合征患者FSH與LH并不升高而在正常范圍，通過腹腔鏡檢查發(fā)現(xiàn)此類患者為小卵巢，活體檢查顯示卵巢內(nèi)有卵泡。Turner綜合征患者若能懷孕，流產(chǎn)死產(chǎn)亦多。45，X受精卵不能發(fā)育而流產(chǎn)者亦多，占流產(chǎn)中的5.5%～7.5%。

1971年Andrews提出性染色體的缺失或嵌合不僅影響性腺與生殖道的發(fā)育，也影響Turner綜合征的軀體異常特征。若缺少一個(gè)X，除性腺不發(fā)育外，尚有Turner綜合征的各種軀體異常表現(xiàn)。X短臂缺失，亦有Turner綜合征的特征，長臂缺失僅有條索性腺而無軀體異常。1972年Neu等也認(rèn)為Turner綜合征身矮與短臂缺失有關(guān)。性染色體為X、XXp-或XXqi者均身矮。性染色體X失去長臂時(shí)，如XXq-或XXpi僅有閉經(jīng)與條索狀性腺，無身矮及Turner綜合征的其他異常。因此認(rèn)為卵巢與卵子的分化在性染色體上需要兩個(gè)位點(diǎn)，一個(gè)在長臂上，另一個(gè)在短臂上。失去任何一點(diǎn)，將造成性腺發(fā)育不全。身高與性腺的發(fā)育異常與長臂和短臂均有關(guān)系，正常身高長臂短臂都不可缺少，但短臂起決定作用。性腺亦如此，但長臂起主要作用。

除臨床特征外，首先進(jìn)行染色體核型檢查，染色體為45，X，需有足夠數(shù)量的細(xì)胞以明確是否有嵌合的存在。若屬結(jié)構(gòu)異常，尚需通過分帶技術(shù)了解缺失或易位部分的染色體。

先天性卵巢發(fā)育不全應(yīng)該做哪些檢查？

激素水平檢測、染色體檢查,骨密度檢查。

陰道鏡檢查、腹腔鏡檢查。

先天性卵巢發(fā)育不全容易與哪些疾病混淆？

另有一種臨床表現(xiàn)類似Turner綜合征，有身矮，生殖器不發(fā)育及各種軀體的異常，但染色體為46，XX，曾稱為XX Turner，亦稱為Ullrich-Noonan綜合征。二者除性染色體外，主要區(qū)別是Ullrich-Noonan綜合征在青春期可有正常的性發(fā)育和受孕，為常染色體顯性遺傳

先天性卵巢發(fā)育不全可以并發(fā)哪些疾病？

身高、體重落后，可伴心臟、腎臟畸形等。

預(yù)防： 　　

先天性卵巢發(fā)育不全是性染色體病，病因仍不清楚，參照遺傳病的有關(guān)預(yù)防措施： 　　

1.禁止近親結(jié)婚。 　　

2.婚前檢查以期發(fā)現(xiàn)不應(yīng)結(jié)婚的遺傳病或其他疾病。 　　

3.攜帶者的檢出 通過群體普查、家系調(diào)查及系譜分析、實(shí)驗(yàn)室檢查等手段確定是否為遺傳病，并確定遺傳方式等。 　　

4.遺傳咨詢 　　

(1)遺傳咨詢對象： 　　

①確診為遺傳性疾病的患者及其親屬。 　　

②連續(xù)發(fā)生原因不明疾病的家庭。 　　

③先天性原發(fā)性智能低下，懷疑與遺傳有關(guān)者。 　　

④平衡易位染色體或致病基因的攜帶者。 　　

⑤原因不明反復(fù)流產(chǎn)的婦女。 　　

⑥性發(fā)育異常者。 　　

⑦具有遺傳性疾病家族史而擬結(jié)婚與生育者。 　　

(2)遺傳咨詢的主要目標(biāo)： 　　

①對患者本人： 　　

A.確定疾病的診斷、發(fā)病原因、遺傳方式、治療及預(yù)后，并進(jìn)一步分析患者的致病基因或染色體異常是新突變引起的還是上代遺傳的。 　　

B.減輕患者身體和精神上的痛苦及不安心理。 　　

C.對于未發(fā)病的患者給予及早注意，并給予必要的處理。 　

②對于雙親及親屬： 　　

A.檢出家族中攜帶者及隱性病例。 　　

B.判斷家庭某一成員的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。 　　

C.對有生育遺傳病子女風(fēng)險(xiǎn)的夫婦，幫助他們科學(xué)地，并根據(jù)計(jì)劃生育的規(guī)定，考慮生育計(jì)劃?！　?

(3)小兒疾病的遺傳估計(jì)： 　　

①對小兒所患疾病既要區(qū)別是宮內(nèi)環(huán)境因素、分娩損傷及缺氧缺血致病還是遺傳因素致病。因此要了解患兒雙親的有關(guān)病史(如服用藥物、工作性質(zhì)等等)、母親的妊娠史、患兒出生史等以除外各種理化、生物因素對胚胎及胎兒的損害。

②詢問家族史及分析家譜是遺傳咨詢的基本方法之一。 　　

③根據(jù)臨床表現(xiàn)，結(jié)合有關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查，做出明確的診斷。如為染色體異常性疾病必須結(jié)合核型分析才可確定。 　　

(4)明確各遺傳病的遺傳特點(diǎn)：對于指導(dǎo)生育具有重大意義。 　　

5.產(chǎn)前診斷 產(chǎn)前診斷或?qū)m內(nèi)診斷，是預(yù)防性優(yōu)生學(xué)的一項(xiàng)重要措施。所用產(chǎn)前診斷技術(shù)有：

①羊水細(xì)胞培養(yǎng)及有關(guān)生化檢查(羊膜穿刺時(shí)間以妊娠16～20周為宜);

②孕婦血及羊水甲胎蛋白測定;

③超聲波顯像(妊娠4個(gè)月左右即可應(yīng)用);

④X線檢查(妊娠5個(gè)月后)，對診斷胎兒骨骼畸形有利;

⑤絨毛細(xì)胞的性染色質(zhì)測定(受孕40～70天時(shí))，預(yù)測胎兒性別，以幫助對X連鎖遺傳病的診斷;

⑥應(yīng)用基因連鎖分析;

⑦胎兒鏡檢查。 　　

通過以上技術(shù)的應(yīng)用，防止患有嚴(yán)重遺傳病和先天性畸形胎兒的出生。

做好病因預(yù)防，防止染色體畸變，對患兒進(jìn)行早期治療，以防后患。