阿爾茨海默病性癡呆可有片斷地迫害妄想、被竊或疑病妄想。阿爾茨海默病性癡呆(dementia in Alzheimer’s disease)是一種起病隱襲的進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。臨床上以記憶障礙、失語、失用、失認(rèn)、視空間技能損害、執(zhí)行功能障礙以及人格和行為改變等全面性癡呆表現(xiàn)為特征，病因迄今未明。

被竊或疑病妄想是由什么原因引起的？

　　(一)發(fā)病原因

　　從現(xiàn)有的流行病學(xué)資料來看，AD可能是一組異質(zhì)性疾病，在多種因素(包括生物和社會心理因素)的作用下才發(fā)病。雖然AD神經(jīng)病理學(xué)，特別是分子生物學(xué)研究有了很大進(jìn)展，為AD病理生理和病因?qū)W研究奠定了基礎(chǔ)，但仍處于探索階段，AD的病因尚遠(yuǎn)未闡明。流行病學(xué)研究分析AD的危險因素，為尋找病因提供了線索，但危險因素并非病因。從目前研究來看，AD的可能因素和假說多達(dá)30余種，如家族史、女性、頭部外傷、低教育水平、甲狀腺病、母育齡過高或過低、病毒感染等。都是同一個問題不同側(cè)面的探討，可能都是正確的，并不互相排斥。從目前研究來看，AD可能存在不同原因，下列因素與本病發(fā)病有關(guān)：

　　1.家族史 絕大部分的流行病學(xué)研究都提示，家族史是AD的危險因素。某些患者的家屬成員中患同樣疾病者高于一般人群，此外還發(fā)現(xiàn)先天愚型患病危險性增加。進(jìn)一步的遺傳學(xué)研究證實，本病可能是常染色體顯性基因所致。最近通過基因定位研究，發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)淀粉樣蛋白的病理基因位于第21對染色體?？梢姲V呆與遺傳有關(guān)是比較肯定的，但遺傳的作用到底有多大還很難肯定。由于AD的發(fā)病年齡較晚，目前還沒有基于普通人群的孿生子研究報道。少數(shù)老年單卵孿生子(MT)研究報道的同病率并不是很高。多數(shù)報道提示AD存在家族聚集現(xiàn)象，AD與一級親屬陽性家族史的關(guān)系也比較肯定。據(jù)現(xiàn)有資料，8篇病例對照研究，AD與一級親屬癡呆史關(guān)聯(lián)顯著，另一篇未發(fā)現(xiàn)二者關(guān)聯(lián)。對歐洲的11項病例對照研究的再分析顯示，如果至少有一位一級親屬患癡呆的話，則癡呆的患病危險增加3倍以上。對載脂蛋白E(Apo E)基因型在人群中分布頻率的研究，進(jìn)一步支持遺傳因素對AD的發(fā)病作用。已經(jīng)證明Apo E等位基因ε4是AD的重要危險因素。Apo E ε4基因的頻率在家族性和散發(fā)性AD中都明顯增高。Apo E ε4基因在尸解證實的AD患者中的頻率為40%左右，而在正常對照人群中約為16%，帶一個ε4等位基因患AD的危險是普通人群的2～3倍，而攜2個ε4等位基因的患病危險約為普通人群的8倍?，F(xiàn)在已經(jīng)清楚Apo Eε4等位基因并不是AD發(fā)病的必備因素，它對AD發(fā)病的預(yù)測作用還有待前瞻性研究來證實。該作者分析可能與收集的病例都是晚發(fā)AD之故，提示家族聚集可能是早發(fā)AD的一個重要危險因素。但這種對陽性結(jié)果的解釋宜慎重，家族聚集并非真正的遺傳因素。由此可見，遺傳因素并不是AD發(fā)病的惟一因素。

　　2.一些軀體疾病 如甲狀腺疾病、免疫系統(tǒng)疾病、癲癇、偏頭痛等，曾被作為AD的危險因素研究。有甲狀腺功能減退史者，患AD的相對危險度為2.3。AD發(fā)病前有癲癇發(fā)作史較多(相對危險度為1.6)。偏頭痛或嚴(yán)重頭痛史與AD無關(guān)。不少研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥史，特別是老年期抑郁癥史是AD的危險因素。最近的一項病例對照研究認(rèn)為，除抑郁癥外其他功能性精神障礙如精神分裂癥和偏執(zhí)性精神病也有關(guān)。比較早年中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染史，例如腦炎、腦膜炎、皰疹病毒感染，以及家畜接觸史，食用動物腦史等未能證明這些因素與AD有關(guān)。曾經(jīng)作為AD危險因素研究的化學(xué)物質(zhì)有重金屬鹽、有機(jī)溶劑、殺蟲劑、藥品等。鋁的作用一直令人關(guān)注，因為動物實驗顯示鋁鹽對學(xué)習(xí)和記憶有影響;流行病學(xué)研究提示癡呆的患病率與飲水中鋁的含量有關(guān)。Michel等根據(jù)法國一項癡呆患病率研究的初步結(jié)果報道，鋁是AD的患病危險因素，但進(jìn)一步分析后又否認(rèn)了此結(jié)果。Flaten等(1990)報道飲水中鋁的含量與癡呆相關(guān)。此后有多項研究未能證實鋁是AD的危險因素。對重金屬接觸史包括接觸鋁的人進(jìn)行病例對照研究也沒有發(fā)現(xiàn)哪一種重金屬與AD有關(guān)。可能由于鋁或硅等神經(jīng)毒素在體內(nèi)的蓄積，加速了衰老過程。但鋁雖然是一種神經(jīng)毒性物質(zhì)，但就已有的研究看，它還不能作為AD的患病危險因素。有報道發(fā)現(xiàn)吸煙非但不是AD的危險因素，相反對AD起保護(hù)作用。而有作者未發(fā)現(xiàn)二者關(guān)聯(lián)。煙民患AD少可能由于他們平均壽命短，未到老年即夭折之故。

　　3.教育水平 低教育水平與癡呆的患病率增高有關(guān)的報道越來越多。上海報道癡呆和AD的患病率文盲為6.9%，學(xué)齡大于6年為1.2%。最近意大利一篇流行病學(xué)調(diào)查也有類似發(fā)現(xiàn)。但一篇日本病例對照研究，未發(fā)現(xiàn)教育水平與癡呆和(或)癡呆亞型之間關(guān)聯(lián)。對此尚無合理解釋，有些學(xué)者認(rèn)為這是因系統(tǒng)誤差造成的。由于多數(shù)流行病學(xué)研究都是采用二階段篩查檢查法，對篩查陽性的患者再進(jìn)行診斷性檢查，這樣文盲或文化程度低的人可能在篩查階段認(rèn)知測驗得分低，容易進(jìn)入診斷性檢查階段并診斷為癡呆，使得患病率增高，而事實上這些人可能根本就沒有認(rèn)知功能下降。認(rèn)為這是由于文盲本身生物學(xué)特征所決定，而并非教育問題，而且教育與社會經(jīng)濟(jì)狀況有關(guān)，進(jìn)一步使這個問題復(fù)雜化了。然而，張明園等(1990)在篩查時根據(jù)篩查對象的文化程度不同，采用不同的篩查分界值，避免了這種系統(tǒng)誤差，結(jié)果低教育水平者癡呆的患病率仍較高。此后有數(shù)項研究證實了這一結(jié)果。低教育水平與AD的病因聯(lián)系仍不太清楚，可能的解釋是早年的教育訓(xùn)練促進(jìn)了皮質(zhì)突觸的發(fā)育，使突觸數(shù)量增加和“腦貯備”(brain reserve)增加，因而推遲了癡呆的診斷時間。這一假說得到了一些臨床觀察的支持，例如，高教育水平的AD患者，即使在晚期仍可保留一些認(rèn)知功能，他們從確定診斷到病死的病程相對較短。低教育水平與血管性癡呆及其他繼發(fā)性癡呆也有相似的關(guān)系。

　　4.頭部外傷 頭部外傷指伴有意識障礙的頭部外傷，腦外傷作為AD危險因素已有較多報道。12篇病例對照研究，有3篇發(fā)現(xiàn)顯著關(guān)聯(lián);4篇AD既往外傷史較對照組多，但無統(tǒng)計學(xué)顯著性，其余5篇未發(fā)現(xiàn)二者有任何關(guān)聯(lián)。但最近一項嚴(yán)重腦外傷的隨訪研究報道，更加引起了人們的興趣。Robert等平均隨訪嚴(yán)重腦外傷患者25年，結(jié)果有大約1/3的患者腦組織中出現(xiàn)類似于AD的β淀粉樣蛋白沉積。臨床和流行病學(xué)研究提示嚴(yán)重腦外傷可能是某些AD的病因之一。就目前資料來看，頭部外傷可能是AD的一個危險因素，但還不能肯定。

　　5.母育齡過高或過低(大于40歲或小于20歲) 由于先天愚型(Down’s syndrome，DS)可能為AD危險因素，而DS危險隨母育齡增高而上升。有9篇病例對照研究，有的發(fā)現(xiàn)有關(guān)聯(lián)，有的發(fā)現(xiàn)有差異但無統(tǒng)計學(xué)顯著性，或根本未發(fā)現(xiàn)二者相關(guān)，有的則認(rèn)為僅是某些散發(fā)型AD的危險因素。

　　6.其他 免疫系統(tǒng)的進(jìn)行性衰竭、機(jī)體解毒功能削弱及慢病毒感染等，以及喪偶、獨居、經(jīng)濟(jì)困難、生活顛簸等社會心理因素可成為發(fā)病誘因。

　　(二)發(fā)病機(jī)制

　　1.遺傳因素 DS有AD類似病理改變，DS如活到成人發(fā)生AD幾率約為100%，已知DS致病基因位于21號染色體，乃引起對AD遺傳學(xué)研究極大興趣。但AD遺傳學(xué)研究難度大，多數(shù)研究者發(fā)現(xiàn)患者家庭成員患AD危險率比一般人群約高3～4倍。St.George-Hyslop等(1989)復(fù)習(xí)了AD家系研究資料，發(fā)現(xiàn)家庭成員患AD的危險，父母為14.4%;同胞為3.8%～13.9%。用壽命統(tǒng)計分析，F(xiàn)AD 一級親屬患AD的危險率高達(dá)50%，而對照組僅10%，這些資料支持部分發(fā)病早的FAD，是一組與年齡相關(guān)的顯性常染色體顯性遺傳;文獻(xiàn)有一篇僅女性患病家系，因甚罕見可排除X-連鎖遺傳，而多數(shù)散發(fā)病例可能是遺傳易感性和環(huán)境因素相互作用的結(jié)果。

　　雙生子研究是臨床遺傳學(xué)研究重要方法，Kallman(1956)研究了108對雙生子同病率，單卵雙生為42.8%，雙卵雙生為8%。由于某些單卵和雙卵雙生子發(fā)病年齡差距甚大，不同病雙生子以后可能同病。因此，單卵雙生和雙卵雙生同病率估計比較接近約為40%，即雙生子之一患AD，另一同胞患AD的幾率大約為40%，但該同胞發(fā)病時間可能要晚得多。

　　分子遺傳學(xué)技術(shù)的發(fā)展為AD的病因?qū)W研究提供了廣闊前景。與AD有關(guān)的遺傳學(xué)位點，目前已知的至少有以下4個：早發(fā)型AD基因座分別位于2l號染色體、14號染色體和1號染色體。相應(yīng)的可能致病基因為APP、S182和STM-2基因。遲發(fā)型AD基因座位于19號染色體，可能致病基因為載脂蛋白E(Apo E)基因。提示AD遺傳的異質(zhì)性，即不同的DNA改變引致同一臨床表現(xiàn)，或基因型不同而表型相同，分述如下：

　　(1)早發(fā)型AD：多數(shù)新資料來自少見的早發(fā)型，具有AD家族史或DS病人的研究。在與AD有關(guān)疾病基因的研究中，已取得了相當(dāng)可觀的進(jìn)展，已發(fā)現(xiàn)3個基因的突變與早發(fā)型家族性常染色體顯性遺傳的AD有關(guān)。21號染色體的APP基因突變與β淀粉樣蛋白序列相鄰。APP是位于細(xì)胞膜、高爾基復(fù)合體和囊泡上的跨膜蛋白，β淀粉樣蛋白部分位于膜內(nèi)，部分位于膜外。在細(xì)胞培養(yǎng)和轉(zhuǎn)基因鼠中，突變的APP表達(dá)導(dǎo)致β淀粉樣蛋白產(chǎn)生增多，SAPP產(chǎn)生減少。β淀粉樣蛋白升高會促進(jìn)老年斑的形成，并與其毒性有關(guān)。APP突變引起的神經(jīng)元蛻變后果中，SAPP水平下降可能扮演重要角色，因為SAPP能促進(jìn)神經(jīng)元的生存和增加其可塑性，還能保護(hù)神經(jīng)元不受興奮毒性物質(zhì)和氧化損傷。大部分的早發(fā)型家族性AD并不是由APP突變引起。另外兩個與早發(fā)型家族性AD有關(guān)的是早老素1和早老素2基因(PS1、PS2)。PS-1位于14號染色體，PS-2位于1號染色體。PS-1和PS-2表達(dá)也是跨膜蛋白，它們位于大腦神經(jīng)元的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上。表達(dá)早老素的細(xì)胞培養(yǎng)和轉(zhuǎn)基因鼠研究發(fā)現(xiàn)，早老素突變能增加β淀粉樣蛋白的產(chǎn)生量，并增加神經(jīng)元對代謝和氧化傷害的敏感性。早老素基因突變引起病理活動可能包括擾亂內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的Ca2 調(diào)節(jié)。

　?、僭绨l(fā)型AD 21號染色體基因座與APP基因：St.George-Hyslop等(1987)對8代中分別有48例和54例，6代中有20例和23例的4個常染色體顯性遺傳高發(fā)FAD家系，用2l號染色體DNA探針進(jìn)行連鎖分析。發(fā)現(xiàn)早發(fā)型AD基因座位于21號染色體21q11.2-21q22.2區(qū)。Schellenberg(1991)對21號染色體長臂各區(qū)測定，優(yōu)勢對數(shù)值(lod score，log of the odd of linkage)僅在一些早發(fā)型AD，而D21S13，D21S16和D21S110呈小的正值，其余均呈現(xiàn)負(fù)值。提示早發(fā)型AD的部分亞群與2l號染色體連鎖，而一部分定位尚不完全清楚。

　　SP的βA4由39～43個氨基酸組成，由APP基因編碼，連鎖分析該基因也定位于21q11.2-21q22.2區(qū)，提示APP基因可能與AD發(fā)病有關(guān)。APP基因含18個外顯子，在轉(zhuǎn)錄過程中，因7、8和15外顯子選擇性剪接，產(chǎn)生相應(yīng)編碼為770、751和695個氨基酸的轉(zhuǎn)錄子APP770、APP751和APP695。編碼β淀粉樣蛋白的是APP基因的16和17外顯子。

　　突變系指基因序列上的突變，結(jié)構(gòu)的改變導(dǎo)致功能的異常，影響其表達(dá)的蛋白質(zhì)的質(zhì)和量。突變有的是基因部分缺失或全部缺失，有的則是由于外源DNA序列插入，插入發(fā)生在外顯子上，遺傳密碼發(fā)生改變，結(jié)果引起蛋白序列較大變動。最早發(fā)現(xiàn)的APP基因突變發(fā)生在17外顯子的第693密碼子，相應(yīng)于β淀粉樣蛋白第22個氨基酸，由谷氨酸變?yōu)楣劝滨０?。以后又在?個早發(fā)型AD家系發(fā)現(xiàn)717號密碼子由纈氨酸變?yōu)楦拾彼岬耐蛔儭?

　　上述APP基因突變均位于βA4區(qū)或鄰近區(qū)域，提示該基因突變可能與βA4形成和AD發(fā)病有關(guān)。然而21號染色體APP基因突變，僅見于2%～3%少數(shù)FAD病人，多數(shù)FAD和晚發(fā)AD未見此種突變。

　?、?4號染色體基因座與AD3、S182基因：自從1991年發(fā)現(xiàn)某些早發(fā)型AD家系A(chǔ)PP基因突變后，科學(xué)家一直致力尋找AD其他相關(guān)基因。用短串聯(lián)重復(fù)多態(tài)性標(biāo)記連鎖分析，發(fā)現(xiàn)某些早發(fā)型AD的另一致病基因座位于14號染色體長臂中間14q24.3區(qū)。9個家系得到的連鎖優(yōu)勢對數(shù)值Z=9.01(Z>3有連鎖性)。迄今已在11個家系發(fā)現(xiàn)早發(fā)型AD與14號染色體連鎖。有關(guān)基因(AD3和S182，不同的研究者對同一基因可能使用不同名稱)已被克隆，是一種常染色體顯性基因，其突變可能是70%～80%早發(fā)型AD的病因。

　?、?號染色體基因座與STM2或E5-1基因：最近對4個VG(Valga German)家系A(chǔ)D患者進(jìn)行了1號染色體STM2基因全部編碼區(qū)的序列分析，結(jié)果在141號密碼子發(fā)現(xiàn)突變，核苷酸由A→T(AAC→ATC)即N141 I突變。這個基因稱為STM2或E5-1基因。STM2/E5-1和位于第14號染色體上的S182基因都編碼跨膜蛋白，都是常染色體顯性遺傳。在分子結(jié)構(gòu)，突變發(fā)生位點上都有很高的同源性，可能屬于一個基因家族，因而將14號染色體AD基因稱為早老素-1(Presenilin-2，PS-2)基因S182。70%～80%早發(fā)型AD由該基因突變引起。1號染色體上AD基因稱為早老素2(Presenilin-2，PS-2)基因，STM2/E5-1與早發(fā)型AD的一個小亞組VG有關(guān)。早老素的發(fā)現(xiàn)是AD研究領(lǐng)域近年來重大突破，已成為AD研究的熱點。

　　(2)晚發(fā)型AD：19號染色體基因座和載脂蛋白(Apo E)基因，在更常見的散發(fā)性晚發(fā)型AD中，Apo E基因(Apo Eε4)是當(dāng)前分子生物學(xué)和分子遺傳學(xué)研究的熱點。已知Apo E是一種血脂運轉(zhuǎn)有關(guān)的血漿蛋白，是高血脂和動脈硬化危險因子。腦中Apo E參與脂代謝，在外周神經(jīng)和中樞神經(jīng)損傷的再生中可能起部分作用。

　　在晚發(fā)型AD的遺傳研究中，發(fā)現(xiàn)Apo E基因是晚發(fā)型AD的重要危險基因。Apo E基因定位于19號染色體的19q13.2位點，編碼的Apo E是一種與脂質(zhì)轉(zhuǎn)運有關(guān)的蛋白質(zhì)，相對分子質(zhì)量為34×103，由299個氨基酸組成，富含精氨酸，是低密度脂蛋白顆粒的組成成分之一。在大腦中，Apo E是由星形細(xì)胞產(chǎn)生，在腦組織局部脂質(zhì)的轉(zhuǎn)運中起重要作用，特別是與神經(jīng)元損傷和變性后，髓鞘磷脂的代謝和修復(fù)密切相關(guān)。Apo E有3種常見亞型，即E2、E3和E4，分別由3種復(fù)等位基因ε2、ε3和ε4編碼。Apo E 3種蛋白亞型的差別僅在112和158兩個位置的氨基酸不同。這種差異是由于Apo E基因在這兩個密碼子位置的單堿多態(tài)性所致。雖然不同人群中，Apo E各等位基因的分布頻率有差異，但ε3最常見，其次是ε4，ε2較少見。正常白人中Apo E等位基因的頻率分布為：ε2，8%;ε3，78%;ε4，149%。據(jù)報道，正常漢族人群中的分布為：ε2，4%;ε3，83%;ε4，13%。大量研究證實，Apo Eε4等位基因的頻率，在家族性和散發(fā)性AD中顯著升高。家族性AD時Apo Eε4等位基因的頻率最高，約為50%，經(jīng)尸解確診AD患者的Apo Eε4也比較高，散發(fā)性AD的頻率為24%～40%。進(jìn)一步的研究表明，Apo Eε4等位基因與晚發(fā)型AD明顯關(guān)聯(lián)。攜帶Apo Eε4等位基因使用AD的風(fēng)險增加，而且使發(fā)病年齡提前。有趣的是Apo Eε2等位基因似乎具有保護(hù)作用，攜帶此基因可減少患病風(fēng)險，使發(fā)病年齡延遲。Apo E等位基因型為ε4/ε4的患病風(fēng)險最高，可增加4～8倍，ε2/ε3型個體的患病風(fēng)險小于ε3/ε3個體，ε2/ε4與ε3/ε3型個體的患病風(fēng)險無明顯差異。ε4等位基因只是一個危險因素，攜帶ε4等位基因并不意味著必定導(dǎo)致AD，有許多AD患者沒有ε4等位基因，另外，有不少ε4/ε4基因型的個體即使達(dá)高齡也沒有癡呆的證據(jù)。因此，可能有多種基因或其他因素促使AD發(fā)病。各國人群Apo Eε4等位基因頻率分布見表3和表4。

　　最近發(fā)現(xiàn)，α-1抗糜蛋白酶(ACT)基因能影響與Apo E基因有關(guān)的患病風(fēng)險。Apo E基因型為ε4/ε4，同時ACT基因型為A/A個體的患病風(fēng)險顯著增加。先前也曾發(fā)現(xiàn)Apo E基因型可影響具APP突變的AD患者發(fā)病年齡，攜ε4/ε4基因型的發(fā)病年齡顯著提前。Apo E是如何影響AD發(fā)病的機(jī)制還不能肯定。在實驗室，Apo E與tau蛋白和β淀粉樣蛋白都能結(jié)合。曾經(jīng)假設(shè)Apo E與β淀粉樣蛋白結(jié)合后能促進(jìn)老年斑的形成，并影響β淀粉樣蛋白的代謝，而Apo EⅡ可防止tau蛋白的過度磷酸化，以避免NFT的形成。到目前為止，已發(fā)現(xiàn)多個基因與AD的發(fā)病有關(guān)。AD病因的這種遺傳異質(zhì)性表明，AD可能并非一種疾病，或許是多種疾病的集合。與晚發(fā)型AD患病有關(guān)的所謂危險基因還有許多，例如，ACT基因、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶基因(ACE)、α2-巨球蛋白基因(a2M)、5-HT轉(zhuǎn)運體基因、線粒體基因等，這些基因的作用尚未闡明。

　　tau蛋白基因突變可引起家族性額顳葉型癡呆，但到目前為止，還沒有發(fā)現(xiàn)AD有tau蛋白基因突變。Creutzfeldt-Jacob disease(CJD)或稱人海綿樣腦病，是一種罕見的癡呆。CJD的年發(fā)病率約為百萬分之一，可分為遺傳性和獲得性兩型，遺傳性CJD占5%～10%。70%的遺傳性CJD是由PRNP基因的100 K點突變所致。

　　以上顯示尼日利亞Apo Eε4頻率最高，其次為蘇丹，我國人群(北京)ε4頻率最低。

　　大約近2/3的AD病人至少有1個Apo Eε4等位基因，遺傳上有2個Apo Eε4等位基因的病人，發(fā)生AD的可能性是遺傳有2個Apo Eε3或Apo Eε2等位基因的8倍。估計全球1/4的人群為雜合子Apo Eε4等位基因。另2%～3%人群為純合子，純合子人群發(fā)生AD的危險高達(dá)90%。Apo Fε4基因不僅有助預(yù)測誰可能得AD，而且還存在劑量效應(yīng)，表現(xiàn)為對發(fā)病年齡的影響。Corder等(1994)報道一組遲發(fā)型AD家系，每增加1個ε4基因拷貝。AD發(fā)病年齡提前7～9年。無ε4基因者平均發(fā)病年齡為84.3歲，1個E4基因者為75.5歲，2個者發(fā)病年齡68.4歲。

　　有人對患多種內(nèi)科病的1000名高齡老人(平均年齡85歲)進(jìn)行Apo Eε基因檢測，發(fā)現(xiàn)Apo Eε4基因頻率與MMSE認(rèn)知測驗分值下降顯著相關(guān)。認(rèn)知測驗減分的相對危險性明顯受Apo Eε4基因劑量影響。雖Apo E是高脂血癥和動脈硬化的危險因素，但Apo Eε4基因劑量并不增加腦血管病相對危險度，然而有Apo Eε4等位基因者腦血管病并發(fā)癡呆的危險性上升。該作者還觀察了Aoo Eε基因?qū)δ承┎∪苏J(rèn)知功能減退的影響，發(fā)現(xiàn)有Apo Eε4等位基因者，在6個月隨訪中，MMSE分值比無Apo Eε4者低得多。

　　然而，某些含Apo Eε4基因的百歲老人并無癡呆，而且約40% AD病人并沒有ε4等位基因。另外對含Apo Eε4基因者長達(dá)20年監(jiān)測未出現(xiàn)AD，因此就目前資料來看，Apo Eε4基因可能只是AD的危險因素而并非AD的病因。像冠心病和腫瘤等多基因疾病一樣，環(huán)境因素在基因激活或突變中可能起扳機(jī)作用。

　　總之，現(xiàn)有資料表明早發(fā)型AD基因座分別位于21、14和1號染色體，相應(yīng)的基因為APP(與βA4形成有關(guān))、S182(早老素-1，70%～80%早發(fā)型AD由該基因突變引起)和STM2/E5-1(早老素-2與VG早發(fā)型AD有關(guān))。遲發(fā)型AD基因座位于19號染色體，相應(yīng)的基因為Apo E。綜上可見AD具有遺傳異質(zhì)性，表明AD不可能是單基因遺傳，而可能是遺傳與環(huán)境因素相互作用，是一個多基因障礙。遺傳傳遞不可能解釋普通人群中多數(shù)AD病例。

　　2.細(xì)胞骨架和突觸 老年期癡呆的神經(jīng)元細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞都有結(jié)構(gòu)改變。這些改變包括神經(jīng)細(xì)胞死亡、樹突收縮和膨脹、突觸減少和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)。控制細(xì)胞生長和活動的細(xì)胞信號通路也會發(fā)生變化。細(xì)胞骨架包含許多不同大小的聚合體和蛋白質(zhì)成分。聚合體分為微絲(直徑6nm)，由肌動蛋白構(gòu)成;中絲(直徑10～15nm)，由一種或多種特殊的中絲蛋白構(gòu)成，不同細(xì)胞中各不相同(如神經(jīng)元中的神經(jīng)絲蛋白和星形膠質(zhì)細(xì)胞中的膠質(zhì)纖維酸蛋白);微管(直徑25nm)，由微管蛋白構(gòu)成。除形成細(xì)胞骨架的絲蛋白外，細(xì)胞還有一些與細(xì)胞骨架結(jié)合的蛋白，這些蛋白能調(diào)節(jié)神經(jīng)絲蛋白的聚合和解聚合反應(yīng)。神經(jīng)元表達(dá)幾個與微管結(jié)合的蛋白質(zhì)(MAP)，它們分布在復(fù)雜的細(xì)胞結(jié)構(gòu)中不同部位，例如，MAP-2存在于樹突中而軸突中沒有，tau蛋白存在于軸突中而樹突中沒有。

　　正常老化過程中，細(xì)胞骨架中的蛋白質(zhì)含量沒有很大的變化(如微管、肌動蛋白和神經(jīng)絲蛋白)，但細(xì)胞骨架排列和細(xì)胞骨架蛋白翻譯后的修飾有所變化，例如，有些腦區(qū)tau蛋白的磷酸化水平增高，特別是與學(xué)習(xí)和記憶有關(guān)的區(qū)域(如海馬和前腦基底)。另外，有些神經(jīng)元中由鈣調(diào)節(jié)的細(xì)胞骨架蛋白如MAP-2和血影蛋白(spectrin)的水解增多，神經(jīng)膠質(zhì)的纖維酸性蛋白增加。對嚙齒類動物和人類的不同突觸進(jìn)行多種類型的分析發(fā)現(xiàn)，在老化過程中某些腦區(qū)的突觸數(shù)量會減少，但突觸體積增大可以彌補(bǔ)這種減少，突觸可有“重建”。

　　AD的重要神經(jīng)病理變化NFT是皮質(zhì)和邊緣系統(tǒng)神經(jīng)元內(nèi)的不溶性蛋白質(zhì)沉積。在電子顯微鏡下，構(gòu)成纏結(jié)的蛋白質(zhì)為雙股螺旋絲(PHF)。PHF橫向聯(lián)結(jié)緊密、高度不溶。雙股螺旋絲的主要成分是高度磷酸化的tau蛋白。tau蛋白的相對分子質(zhì)量為5萬～6萬，是一種微管結(jié)合蛋白。編碼該蛋白的基因位于17號染色體的長臂。tau蛋白對維持神經(jīng)元軸突中微管的穩(wěn)定起重要作用，而微管與神經(jīng)原中的物質(zhì)轉(zhuǎn)運有關(guān)。tau蛋白的氨基酸序列的重要特征是C末端3個或4個重復(fù)序列，這些系列組成微管結(jié)合位點。tau蛋白過度磷酸化后，其與微管的結(jié)合功能受到影響，參與形成NFT、神經(jīng)元網(wǎng)線(neuronal thread)和老年斑?，F(xiàn)在還不清楚tau蛋白是如何磷酸化及如何橫向緊密結(jié)合以致高度不溶的。蛋白激酶C和谷氨酸能神經(jīng)元的活性異常可能與tau蛋白的過度磷酸化有關(guān)。

　　NFT是tau蛋白在退化的神經(jīng)元胞質(zhì)中形成的細(xì)絲狀累積。有纏結(jié)的神經(jīng)元微管數(shù)量減少，細(xì)胞中常有微管結(jié)合蛋白如MAP-2和tau蛋白的構(gòu)型改變。在NFT中tau蛋白被過度磷酸化，可能是由于磷酸化酶活性改變引起去磷酸化減少或脂質(zhì)的直接氧化和過氧化產(chǎn)物如4-hydroxynonenal的共價鍵修飾所致。

　　突觸減少是AD的特征之一。突觸減少是否發(fā)生在細(xì)胞死亡前尚無定論，但肯定與神經(jīng)元退化和死亡有關(guān)。越來越多的證據(jù)表明，突觸內(nèi)的興奮性中毒會導(dǎo)致突觸退化，這可能會觸發(fā)神經(jīng)元細(xì)胞的死亡進(jìn)程。在脊髓樹突突觸后膜谷氨酸受體聚積明顯增加，表明在正常的生理性突觸傳遞中有大量的Ca2 內(nèi)流。與衰老相關(guān)的生化改變(如神經(jīng)元能量不足和氧化水平增高)和與疾病有關(guān)的生化改變(如AD的淀粉樣蛋白)會使突觸容易受興奮性中毒損害。

　　3.中樞神經(jīng)遞質(zhì) 為探索AD的發(fā)病機(jī)制，對AD病人中樞神經(jīng)遞質(zhì)進(jìn)行了深入研究。Ach(乙酰膽堿)在腦和脊髓的某些神經(jīng)元中起神經(jīng)遞質(zhì)的作用?；浊澳X神經(jīng)元的膽堿能神經(jīng)通路與廣泛的皮質(zhì)區(qū)域和海馬聯(lián)結(jié)，這些膽堿能神經(jīng)元與學(xué)習(xí)和記憶密切相關(guān)。20世紀(jì)90年代以來，AD腦中神經(jīng)遞質(zhì)的濃度、受體數(shù)量和神經(jīng)遞質(zhì)合成酶成為AD研究的重點。已明確有很多重要神經(jīng)遞質(zhì)或調(diào)質(zhì)廣泛脫失，特別是在大腦皮質(zhì)和海馬聯(lián)合區(qū)。一般認(rèn)為，AD的核心癥狀記憶喪失是由于乙酰膽堿缺失引起，此即AD膽堿功能低下假說。根據(jù)為：①AD病人存在廣泛nbM膽堿能神經(jīng)元變性和脫失;②數(shù)百例確診AD病人中，腦中乙酰膽堿及其合成酶膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶(ChAT)水平低下，在一些腦區(qū)ChAT可減少到正常水平的30%。ChAT位于膽堿能神經(jīng)元內(nèi)，被視為膽堿能神經(jīng)元的標(biāo)志，ChAT活性減少，表明膽堿能神經(jīng)元脫失，雖ChAT活性隨增齡而遞減，但AD減少最顯著。有報道ChAT減少和膽堿能神經(jīng)元脫失高度相關(guān)，也與AD病人生前認(rèn)知功能和大腦病理改變程度相關(guān)，其他遞質(zhì)雖也減少，但未發(fā)現(xiàn)相關(guān)性;③東莨菪堿和阿托品都是毒蕈堿膽堿能受體拮抗劑，可引起正常青年人記憶和認(rèn)知功能減退，與AD病人記憶減退相似;④膽堿酯酶抑制劑毒扁豆堿或毒蕈堿受體激動劑檳榔堿(arecoline)能逆轉(zhuǎn)東莨菪堿引起的記憶減退;⑤用興奮性神經(jīng)毒素?fù)p傷嚙齒動物nbM，可引起動物膽堿能功能低下狀態(tài)，表現(xiàn)為學(xué)習(xí)和記憶障礙。目前用藥物促進(jìn)神經(jīng)傳遞以補(bǔ)償遞質(zhì)功能不足使帕金森病的治療有了很大的進(jìn)展。因此，人們希望發(fā)現(xiàn)AD的神經(jīng)遞質(zhì)缺陷，以便尋找有效的治療方法。

　　最早發(fā)現(xiàn)的是AD膽堿能神經(jīng)元系統(tǒng)有特異性的神經(jīng)遞質(zhì)缺陷。皮質(zhì)和海馬的膽堿乙?；D(zhuǎn)移酶(ChAT)減少。ChAT含于前腦底部神經(jīng)核團(tuán)的膽堿能神經(jīng)元突觸前襻中。前腦底部神經(jīng)核團(tuán)主要由Meynert基底神經(jīng)核、中隔核組成。這些神經(jīng)核損害使ChAT減少，以致在皮質(zhì)和海馬合成Ach減少。Ach與近記憶密切相關(guān)，而記憶障礙是AD的主要臨床表現(xiàn)。有趣的是AD只有投射性膽堿能神經(jīng)元受損，基底核和脊髓的膽堿能神經(jīng)元不受影響。人腦皮質(zhì)中的膽堿能受體主要是M1受體，約占80%。AD的M1受體數(shù)基本正常，少數(shù)研究發(fā)現(xiàn)AD的M2受體減少，而且與膽堿能神經(jīng)元受損程度相關(guān)。M1受體數(shù)正常提示AD的膽堿能遞質(zhì)缺陷可能通過代償機(jī)制而調(diào)整其功能。有人認(rèn)為受體數(shù)的研究結(jié)果可能并不可靠，因為即使受體正常，如果細(xì)胞內(nèi)的第二信使不能激活G蛋白，信息就無法傳至細(xì)胞內(nèi)，也就不能有效地激活神經(jīng)元。

　　AD患者的膽堿能遞質(zhì)系統(tǒng)損害非常明顯，膽堿的運輸、Ach合成和釋放減少，膽堿能M受體與GTP效應(yīng)蛋白的結(jié)合減少，尤其明顯的是M受體激動劑激活皮質(zhì)神經(jīng)元細(xì)胞膜內(nèi)的GrP結(jié)合蛋白能力下降。神經(jīng)元中膜脂質(zhì)過氧化水平增高可導(dǎo)致膽堿能信號受損，因為把培養(yǎng)的皮質(zhì)神經(jīng)元暴露于β淀粉樣蛋白、Fe2 和脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物4-hydroxynonenal時，會使膽堿能M受體與GTP結(jié)合蛋白Gqll的結(jié)合能力受損。

　　氧化壓力會導(dǎo)致多巴胺功能不良，氧自由基在帕金森病的發(fā)病中起主要作用，但氧化壓力在多巴胺信號改變中所起的作用還不清楚。多巴胺受體與GTP效應(yīng)蛋白的結(jié)合存在與年齡相關(guān)的損害。大部分AD患者的黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)無明顯的多巴胺能神經(jīng)元脫失。少數(shù)研究發(fā)現(xiàn)AD患者的腦脊液中多巴胺的代謝產(chǎn)物降低。

　　去甲腎上腺素和5-HT是腦中主要的單胺能神經(jīng)遞質(zhì)。去甲腎上腺素神經(jīng)元主要位于藍(lán)斑，5-HT神經(jīng)元位于中縫核。這兩種神經(jīng)元都廣泛地投射到腦皮質(zhì)區(qū)域。去甲腎上腺素的受體有幾種亞型，每一種都能與GTP結(jié)合蛋白結(jié)合。5-HT受體也有幾種亞型，其中有些與GTP結(jié)合，有些構(gòu)成配體性離子通道。AD患者腦中去甲腎上腺素總量和再攝取量都有減少，合成去甲腎上腺素的TH減少，腦干的藍(lán)斑中神經(jīng)元有脫失。有趣的是藍(lán)斑神經(jīng)元的脫失僅限于投射至前腦的神經(jīng)元，而投射至小腦和脊髓的神經(jīng)元正常，也沒有AD的病理改變。藍(lán)斑神經(jīng)元受損的程度及去甲腎上腺素減少的程度與認(rèn)知功能減退的程度無關(guān)，但與AD的情感癥狀有關(guān)。AD患者縫際核中的神經(jīng)元有脫失，皮質(zhì)和腦脊液中5-HT及其代謝的產(chǎn)物濃度有降低。5-HT的改變可能與AD的非認(rèn)知性精神癥狀，如抑郁、攻擊行為等有關(guān)。

　　人腦中谷氨酸是主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)。谷氨酸激活親離子受體，引起Ca2 和Na 內(nèi)流。親離子的谷氨酸受體過度激活在卒中、AD、帕金森病和亨廷頓病發(fā)病機(jī)制中起重要作用。隨著年齡增大，谷氨酸親離子受體的水平下降，可能是由于有關(guān)的神經(jīng)元發(fā)生退化而引起。谷氨酸能神經(jīng)傳遞在神經(jīng)元死亡、與年齡相關(guān)和與疾病相關(guān)的腦功能缺損中所起的作用還不大清楚。人腦中主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)是γ氨基丁酸(GABA)。在AD等神經(jīng)退化性疾病中，谷氨酸脫羧酶水平下降，GABA結(jié)合位點減少。GABA系統(tǒng)在各種癡呆中作用機(jī)制目前還知之甚少。

　　4.血管病變 與其他器官一樣，腦部的血管很容易出現(xiàn)動脈粥樣硬化，使血管很容易出現(xiàn)閉塞和破裂，導(dǎo)致卒中。這是血管性癡呆(VD)的最主要的發(fā)病機(jī)制。腦血管病的最常見后果是神經(jīng)細(xì)胞缺失和認(rèn)知功能損害。腦灌注下降在認(rèn)知功能衰退中扮演了重要角色。老年期癡呆的主要原因中，VD居第2位。隨著年齡增大，腦血流下降，同時氧和葡萄糖的代謝率下降。腦老化的微血管結(jié)構(gòu)性改變包括管壁基膜和內(nèi)膜的卷曲增厚等。血管變化的生化因素可能包括氧化后的低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)對內(nèi)皮細(xì)胞的損害和炎癥反應(yīng)。內(nèi)皮細(xì)胞的受損使其功能如葡萄糖的轉(zhuǎn)運受影響，炎癥反應(yīng)使巨噬細(xì)胞容易通過血腦屏障。當(dāng)年齡增大時血腦屏障的功能有削弱，包括毛細(xì)血管壁變薄和內(nèi)皮細(xì)胞中線粒體數(shù)量減少，內(nèi)皮細(xì)胞重要的轉(zhuǎn)運功能受到損害。AD患者大腦的這種損害更為嚴(yán)重。血管破壞，特別是腦微血管的破壞增多，會導(dǎo)致了神經(jīng)元損害和認(rèn)知功能損害。載脂蛋白E(Apo E)的多態(tài)性與AD和動脈硬化的危險性增高都有聯(lián)系，攜ε4等位基因者患這兩種疾病的危險性都增高，而攜有ε2等位基因的則危險性下降。這種聯(lián)系表明，血管病變改變在AD的神經(jīng)退化過程中起重要作用。

　　5.淀粉樣蛋白 AD的病理特征老年斑為神經(jīng)元炎癥后的球形纏結(jié)，其中包含退化的軸突和樹突，伴有星形細(xì)胞和小膠質(zhì)增生。此外，還含有多種蛋白酶。老年斑的中心是β淀粉樣蛋白，它是β淀粉樣前體蛋白(APP)的一個片段，含39～43個氨基酸。在許多腦區(qū)可見不成熟的老年斑，不成熟的老年斑只有β淀粉樣蛋白，而沒有神經(jīng)炎性反應(yīng)。APP是一種跨膜蛋白，尾部位于細(xì)胞內(nèi)，其余大部分位于細(xì)胞外。正常的APP代謝是在靠近細(xì)胞膜處的α位點被α分泌酶(α-secrtetase)切斷，酶切位點正好在β淀粉樣蛋白片段的中央，故正常的代謝途徑不產(chǎn)生β淀粉樣蛋白，只產(chǎn)生一條比較長的APP片段，稱為可溶性APP(sAPP)，此物質(zhì)具有細(xì)胞營養(yǎng)作用。另外還有2個酶切位點，即β分泌酶(β-secretase)和γ分泌酶(γ-secretase)位點。β位點位于a位點的外側(cè)，γ位點位于α位點內(nèi)側(cè)的細(xì)胞膜中。這兩個位點酶切后形成39～43個氨基酸的β淀粉樣蛋白。然而，現(xiàn)在還不能以上述機(jī)制解釋全部AD病例，APP代謝為何會轉(zhuǎn)為產(chǎn)生β淀粉樣蛋白的可能機(jī)制有3個：①某些家族性AD由于APP基因突變致使APP蛋白結(jié)構(gòu)改變;②APP基因正常時，可能與多種因素有關(guān)，例如含β淀粉樣蛋白的APP片段可見于溶酶中，故淀粉樣蛋白可能經(jīng)溶酶體中的肽酶和蛋白酶的剪切而分泌出來;③多種損傷的結(jié)果，多種實驗性損傷如前腦底部去皮質(zhì)神經(jīng)元支配的損傷可使老鼠的APP合成增加。人類嚴(yán)重腦外傷可見彌漫性老年斑。神經(jīng)元內(nèi)氧化壓力增加或能量代謝削弱會使APP水解過程改變，促進(jìn)β淀粉樣蛋白和纖維形成。AD患者腦中β淀粉樣蛋白的積聚與神經(jīng)元細(xì)胞的衰亡和認(rèn)知功能損害的嚴(yán)重程度大致平行。

　　β淀粉樣蛋白沉積對神經(jīng)元有毒性作用，通過自由基、刺激細(xì)胞死亡程序或刺激膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子等毒性物質(zhì)而使神經(jīng)元死亡。細(xì)胞培養(yǎng)表明β淀粉樣蛋白具有神經(jīng)毒性，能使神經(jīng)元易于受代謝、興奮性物質(zhì)和氧化劑破壞。β淀粉樣蛋白形成纖維的傾向性與其神經(jīng)毒性作用有關(guān)。防止纖維形成的物質(zhì)，如剛果紅色染料能阻斷β淀粉樣蛋白的毒性作用。β淀粉樣蛋白引起的神經(jīng)元損害包括胞膜中的脂質(zhì)發(fā)生過氧化，結(jié)果產(chǎn)生一種有毒的乙醛叫4-hydroxynonenal。4-hydroxynonenal能對某些膜蛋白進(jìn)行共價修飾，而這些蛋白與保持胞膜及其能量代謝如Na -K 泵、Ca2 -ATP酶、葡萄糖轉(zhuǎn)運體和谷氨酸轉(zhuǎn)運體的動態(tài)平衡有關(guān)。神經(jīng)元中β淀粉樣蛋白引起的氧化壓力不僅會導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2 濃度增高、線粒體功能障礙和細(xì)胞凋亡(一種細(xì)胞死亡的形式，特征是細(xì)胞皺縮，細(xì)胞核濃縮，DNA片段形成)，還會導(dǎo)致細(xì)胞骨架發(fā)生變化。這些變化與NFT中所見到的類似?？寡趸瘎┤缇S生素E和谷胱甘肽能防止細(xì)胞凋亡和NFT。某些神經(jīng)營養(yǎng)因子(腦內(nèi)產(chǎn)生的細(xì)胞信號蛋白)通過誘導(dǎo)抗氧化酶基因的表達(dá)來保護(hù)細(xì)胞不受β淀粉樣蛋白的損害。除了參與神經(jīng)退化過程，β淀粉樣蛋白還會損害神經(jīng)遞質(zhì)的信號通路。β淀粉樣蛋白不僅會損害乙酰膽堿M型受體與三磷酸鳥嘌呤效應(yīng)蛋白的結(jié)合，還會抑制乙酰膽堿的產(chǎn)生。β淀粉樣蛋白可損害腦血管，并且造成腦實質(zhì)中營養(yǎng)運輸不足。AD患者的腦血管中有大量的β淀粉樣蛋白沉積。β淀粉樣蛋白還會損害內(nèi)皮細(xì)胞的葡萄糖運輸，使這些細(xì)胞的屏障作用下降。β淀粉樣蛋白在內(nèi)皮細(xì)胞中誘導(dǎo)氧化壓力，造成細(xì)胞退化和死亡，同時也會促進(jìn)腦內(nèi)的炎癥過程。

　　由于轉(zhuǎn)基因技術(shù)的發(fā)展，目前能用轉(zhuǎn)基因技術(shù)研究基因產(chǎn)物過量表達(dá)或基因突變的作用。現(xiàn)在已能通過動物模型展示某些類型AD的病理變化。通過轉(zhuǎn)基因技術(shù)將家族性AD的APP變異基因植入老鼠，其人腦能產(chǎn)生β淀粉樣蛋白沉積、神經(jīng)炎性老年斑、突觸減少、星形細(xì)胞和小膠質(zhì)增生、神經(jīng)元退化及神經(jīng)元程序性壞死。

　　有學(xué)者用β淀粉樣蛋白的抗體作ELISA檢測，從AD患者的腦脊液中測出多種異型肽片段，包括27～43個氨基酸殘基的片段，都以天冬氨酸為起始端。Nakamura等發(fā)現(xiàn)早發(fā)型AD(平均59歲)患者腦脊液中β淀粉樣蛋白水平顯著增高，而晚發(fā)型AD與正常對照組無顯著差異，認(rèn)為β淀粉樣蛋白與早發(fā)型AD相關(guān)。Motter等以β淀粉樣蛋白42為同定指標(biāo)，檢測37例AD的腦脊液，結(jié)果β淀粉樣蛋白42含量顯著低于對照組及其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者，但tau蛋白顯著增高，淀粉樣蛋白總量無顯著差異。

　　有關(guān)β淀粉樣蛋白的研究，近年來最突出的進(jìn)展有兩個，其一是已分離出β和γ分泌酶，為開發(fā)有可能抑制該酶和老年斑形成的藥物提供了化學(xué)基礎(chǔ)。這兩種分泌酶的抑制劑正在開發(fā)研究中，今后有可能用β和γ分泌酶抑制劑來阻止老年斑的形成。其二是用來對抗老年斑的β淀粉樣蛋白“疫苗”已在動物實驗獲得成功，用β淀粉樣蛋白“疫苗”接種APP轉(zhuǎn)基因老鼠，可防止或減少老年斑的形成。目前，β淀粉樣蛋白“疫苗”已進(jìn)入臨床實驗階段。非常遺憾的是接種β淀粉樣蛋白“疫苗”的志愿者中有少數(shù)出現(xiàn)了“腦炎樣反應(yīng)”，實驗不得不暫時停止，以便分析原因?？梢韵嘈牛绻@兩種新療法獲得成功，將使AD的預(yù)防和治療效果大為改觀。

　　6.脂質(zhì)、核酸和自由基 某些癡呆患者特別是AD患者腦中不溶性蛋白質(zhì)積聚增多，細(xì)胞骨架tau蛋白和β淀粉樣蛋白是與此關(guān)系最為密切的兩種物質(zhì)。神經(jīng)元細(xì)胞中脂質(zhì)含量比較高，尤其是在有髓膠質(zhì)細(xì)胞如少突膠質(zhì)細(xì)胞中，所以大致有一半的腦凈重量是由脂質(zhì)構(gòu)成。AD患者腦中的髓殼脂質(zhì)減少，包括腦苷磷脂、磷酰膽堿、磷酸乙醇胺和鞘磷脂逐漸減少，而細(xì)胞內(nèi)破壞性脂質(zhì)增加。破壞性細(xì)胞膜脂質(zhì)的積累表現(xiàn)為神經(jīng)元中脂褐素顆粒增多。

　　AD患者腦中DNA和RNA的含量減少。雖然在Meynert基底神經(jīng)核、大腦皮質(zhì)的幾個區(qū)域和有些腦神經(jīng)核內(nèi)的RNA水平下降，但在海馬下腳區(qū)RNA水平升高。蛋白質(zhì)的氧化水平通常用蛋白質(zhì)碳?；鶃頊y量。腦組織研究發(fā)現(xiàn)AD和帕金森病患者的易感腦區(qū)，特別是退化的神經(jīng)元中蛋白質(zhì)氧化水平升高，碳?；@著升高。蛋白質(zhì)糖殘基增多稱為糖化，蛋白質(zhì)糖化會增加細(xì)胞的氧化壓力。老年斑和NFT的主要成分中的β淀粉樣蛋白和tau蛋白就是兩種過度糖化的蛋白質(zhì)。

　　在神經(jīng)退化性疾病中，線粒體DNA會出現(xiàn)進(jìn)展性和廣泛性的氧化。HD患者的紋狀體和AD患者的海馬和易感皮質(zhì)區(qū)DNA的損害已得到證明，特別是8-羥基鳥嘌呤的水平升高。這種DNA損害可能是由帶有羥氫氧自由基和過硝酸鹽根的幾個反應(yīng)性氧分子造成。線粒體DNA損害的原因是大部分自由基在線粒體產(chǎn)生。細(xì)胞培養(yǎng)試驗發(fā)現(xiàn)，線粒體DNA受損會導(dǎo)致線粒體中電子傳輸失敗并減少ATP的生成，還會導(dǎo)致線粒體的鈣屏蔽功能受損，增加神經(jīng)元對興奮性毒性物質(zhì)和代謝性傷害的敏感性。

　　自由基是指原子核外層軌道帶有不對稱電子的分子。在生物體內(nèi)，各種攜氧分子是自由基的主要品種。細(xì)胞中氧自由基主要來源于線粒體，這是因為線粒體內(nèi)的電子傳遞過程中可產(chǎn)生超氧陰離子自由基(O2-)。超氧化歧化酶(MnSODt和Cu-Zn-SOD)把O2-轉(zhuǎn)化為過氧化氫(H2O)，H20然后在Fe2 和Cu2 的催化下，通過Fenton反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)镺2-H。過氧化亞硝酸鹽(peroxynitrite，0N00---)來自氧化亞氮(NO2-)和O2-的互相作用。刺激NO生成的主要因素是Ca2 水平增高，它與鈣調(diào)蛋白結(jié)合并激活NO合酶。雖然O2-H和ONOO---能對蛋白質(zhì)和DNA造成直接損害，但它們破壞細(xì)胞的主要形式是攻擊細(xì)胞膜上的脂肪酸，并發(fā)動脂質(zhì)過氧化過程。

　　來源于線粒體的氧自由基在細(xì)胞的逐漸氧化損害起主要作用。腦供能和代謝損害可導(dǎo)致氧自由基的產(chǎn)生增多。限制熱量攝入似乎可以減少線粒體氧自由基的產(chǎn)生。用限制熱量的飲食飼養(yǎng)大鼠(熱量減少30%～40%)，發(fā)現(xiàn)許多非神經(jīng)性組織中細(xì)胞氧化壓力降低(如蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和DNA的氧化減少)。最近的研究發(fā)現(xiàn)，用限制熱量飲食飼養(yǎng)的嚙齒類動物腦中，氧化壓力也減少。在有神經(jīng)退化性疾病，除了氧自由基的損害，一些引起氧化壓力的因素也起重要作用，例如，AD患者β淀粉樣蛋白的不斷產(chǎn)生和積聚是造成神經(jīng)元氧化壓力增高的關(guān)鍵因素。細(xì)胞培養(yǎng)證實，β淀粉樣蛋白可引起神經(jīng)元膜脂質(zhì)過氧化，這些氧化壓力會破壞神經(jīng)元，導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。

　　7.線粒體與能量代謝 癡呆的神經(jīng)元異常代謝增多，在神經(jīng)退化性疾病所致癡呆中更為嚴(yán)重。在AD患者腦細(xì)胞中，幾種能量代謝過程中酶的活性嚴(yán)重減少。其中與線粒體氧化代謝有關(guān)的3種酶是丙酮酸脫氫酶復(fù)合物、α-酮酸脫氫酶復(fù)合物和細(xì)胞色素C氧化物。這些酶的活性嚴(yán)重不足可能是由于編碼這些酶的DNA受到了氧化性損害。另一導(dǎo)致神經(jīng)元能量代謝下降的因素是神經(jīng)元細(xì)胞膜上轉(zhuǎn)運葡萄糖的蛋白質(zhì)功能受損。對AD患者死后腦組織的研究表明葡萄糖轉(zhuǎn)運體數(shù)量減少，對海馬神經(jīng)元和突觸體的研究發(fā)現(xiàn)與AD病理過程有關(guān)的損害(β淀粉樣蛋白和氧自由基)會削弱葡萄糖的轉(zhuǎn)運。葡萄糖運輸減弱和線粒體功能不良導(dǎo)致ATP損耗，致使神經(jīng)元易受興奮性毒性物質(zhì)損害。

　　線粒體功能障礙與多種神經(jīng)退化性疾病有關(guān)。在帕金森病中有明顯的線粒體酶功能不良，包括復(fù)合物Ⅰ和α酮酸脫氫酶復(fù)合物活性下降。把培養(yǎng)中的細(xì)胞暴露于與帕金森病發(fā)病有關(guān)的傷害因素，如N-甲基4-苯基四氫吡啶(MPTP)和鐵時會引起線粒體功能障礙。AD的易損腦區(qū)中細(xì)胞色素C氧化酶和α-酮酸脫氧酶的活動水平顯著減少。有趣的是在AD患者中，也能見到非神經(jīng)元細(xì)胞如血小板和纖維原細(xì)胞有線粒體損害。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，某些AD病例的線粒體DNA有遺傳性改變，這些改變是母體遺傳，因為在受精過程中，沒有線粒體從精子傳遞給卵子。把AD患者血小板中的線粒體引入培養(yǎng)中的神經(jīng)瘤細(xì)胞時，氧化壓力增高，這表明線粒體在改變AD腦神經(jīng)元氧化壓力方面起重要作用。把培養(yǎng)中的海馬神經(jīng)元或皮質(zhì)突觸體暴露于與AD發(fā)病有關(guān)的損害因素時(如β淀粉樣蛋白和4-hydroxynoncnal)，會導(dǎo)致線粒體功能障礙。

　　8.神經(jīng)元離子內(nèi)穩(wěn)態(tài) 神經(jīng)元的興奮性是與許多其他類型細(xì)胞不同的特征，興奮性由復(fù)雜的神經(jīng)遞質(zhì)傳遞和離子通道構(gòu)成。神經(jīng)元有電壓依賴性的鈉通道，還有多種類型的鈣和鉀通道，在不同的神經(jīng)元和不同的細(xì)胞間隔之間有不盡相同離子通道。例如，胞體上為L型Ca2 通道，樹突上為N型Ca2 通道，突觸前膜為T型Ca2 通道。據(jù)研究，細(xì)胞內(nèi)鈣離子保持在10-8mol范圍，短期內(nèi)細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度較大改變(如缺血)或長時間小的改變(如老年癡呆)，慢性鈣離子超載，都可以引起AD神經(jīng)細(xì)胞變性和死亡。另外，神經(jīng)元還有膜離子“泵”，它在神經(jīng)元受刺激后恢復(fù)離子平衡的過程中起重要作用。實驗研究發(fā)現(xiàn)，癡呆的神經(jīng)元有許多電生理參數(shù)的改變，例如，引起動作電位的閾電位水平增高，海馬神經(jīng)元中后超級化電位增高，海馬中突觸傳遞的受損等。這些改變與相應(yīng)的神經(jīng)環(huán)路的功能降低有關(guān)，例如，聽神經(jīng)功能下降導(dǎo)致聽覺受損，海馬環(huán)路功能下降導(dǎo)致認(rèn)知功能受損。

　　在神經(jīng)系統(tǒng)中，Ca2 在調(diào)節(jié)神經(jīng)元的存活和可塑性方面起根本性作用，Ca2 不僅調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)營養(yǎng)因子對神經(jīng)生長、突觸生成的作用，它還調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞的生存。在成熟的神經(jīng)系統(tǒng)，前突觸Ca2 內(nèi)流刺激神經(jīng)遞質(zhì)釋放，后突觸Ca2 的內(nèi)流與學(xué)習(xí)和記憶過程密切相關(guān)。老年人的血漿Ca2 、ATP酶活性下降和Ca2 結(jié)合蛋白水平降低，相反，AD患者的神經(jīng)元中，鈣依賴蛋白酶的活性增高。在衰老和神經(jīng)退化性疾病中，削弱神經(jīng)元中Ca2 動態(tài)平衡的因素可能有氧化壓力和代謝損害。的確，動物試驗和細(xì)胞培養(yǎng)研究發(fā)現(xiàn)，氧化(如Fe2 、β淀粉樣蛋白)和代謝損害(如葡萄糖缺乏、線粒體毒素)可破壞神經(jīng)元Ca2 的動態(tài)平衡。

　　9.神經(jīng)內(nèi)分泌 神經(jīng)內(nèi)分泌的變化對腦老化和神經(jīng)退化性疾病有重要作用，類固醇激素、糖皮質(zhì)激素和雌激素的分泌變化尤為重要。AD患者的下丘腦-垂體-腎上腺素軸的調(diào)節(jié)會發(fā)生改變，使血漿糖皮質(zhì)激素水平增高。生理或心理應(yīng)激會造成糖皮質(zhì)激素水平增高，導(dǎo)致海馬神經(jīng)元對缺血和興奮性傷害更為敏感，甚至?xí)鹕窠?jīng)元的死亡。這些發(fā)現(xiàn)表明糖皮質(zhì)激素對急性神經(jīng)疾病(如卒中)和慢性退化性疾病(如AD)有負(fù)性的作用。雌激素對腦老化有保護(hù)作用。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)后婦女接受雌激素替代治療可顯著降低患AD的危險性。另外服用雌激素的婦女認(rèn)知功能也更好。動物和細(xì)胞培養(yǎng)研究表明，17β-雌二醇能保護(hù)神經(jīng)元免受缺血、缺氧或與AD有關(guān)因素的破壞。

　　10.神經(jīng)營養(yǎng)因子 神經(jīng)科學(xué)研究發(fā)現(xiàn)中樞存在神經(jīng)營養(yǎng)因子。它是天然存在的物質(zhì)，神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞會產(chǎn)生一些蛋白質(zhì)，它們能促進(jìn)細(xì)胞存活和生長，并能保護(hù)神經(jīng)元避免傷害和死亡，這些蛋白質(zhì)就是神經(jīng)營養(yǎng)因子。神經(jīng)營養(yǎng)因子主要有神經(jīng)生長因子(NGF)、纖維原細(xì)胞生長因子(bFGF)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)和類胰島素生長因子(IGF)。神經(jīng)營養(yǎng)因子在細(xì)胞培養(yǎng)中能保護(hù)神經(jīng)元，在活體中能對抗與神經(jīng)退化性疾病有關(guān)的一些損害。據(jù)報道AD病人含量減少，從而導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡和功能障礙。例如，在細(xì)胞培養(yǎng)中bFGF能保護(hù)海馬和皮質(zhì)神經(jīng)元不受代謝、氧化和興奮性因素的損害。在動物卒中模型中，bFGF能減少腦壞死。BDNF能保護(hù)多巴胺神經(jīng)元不受MPTP(PD動物模型)的毒性傷害，bFGF和sAPP能保護(hù)海馬神經(jīng)元不受β淀粉樣蛋白的毒性傷害(AD動物模型)。神經(jīng)營養(yǎng)因子的作用有兩種機(jī)制，即增加細(xì)胞對氧化壓力的耐受性和穩(wěn)定細(xì)胞Ca2 的動態(tài)平衡。神經(jīng)營養(yǎng)因子的這些作用似乎是通過誘導(dǎo)抗氧化酶如超氧化歧化酶和谷胱甘肽過氧化酶和鈣調(diào)蛋白表達(dá)的結(jié)果。

　　神經(jīng)營養(yǎng)因子一個有趣的特性是它們表達(dá)隨著神經(jīng)環(huán)路活動的增加而增加。細(xì)胞培養(yǎng)和活體研究表明，這種活動依賴性的神經(jīng)營養(yǎng)因子在促進(jìn)神經(jīng)元存活和神經(jīng)元突的生成中起重要作用。在富于挑戰(zhàn)的環(huán)境中喂養(yǎng)的老鼠，其海馬和某些腦皮質(zhì)區(qū)神經(jīng)元的樹突和突觸數(shù)量增多。流行病學(xué)資料提示，積極腦力活動的人患AD的危險性下降，這表明大腦存在“用而不廢”的情況。經(jīng)常的腦力活動可促進(jìn)神經(jīng)營養(yǎng)因子的合成，進(jìn)而促進(jìn)神經(jīng)元的生長和可塑性。

　　11.其他

　　(1)微量元素：早期研究發(fā)現(xiàn)鋁及硅在NFT和SP含量較正常老人高，長期以來一些科學(xué)家致力于鋁對本病的可能作用，流行病學(xué)研究有報道水中含大量鋁的地區(qū)其居民患本病的危險性增高。一般認(rèn)為高濃度鋁及硅在腦中堆積是細(xì)胞死亡的結(jié)果而不是原因。最近Garruto等(1994)提出腎透析病人發(fā)生癡呆的危險性高，腦鋁水平及老年斑都較多。雖無明顯NFTs，但確有tau蛋白加工異常和見于AD病人的磷酸化tau蛋白沉著。體外研究也表明鋁可能促進(jìn)tau蛋白磷酸化，導(dǎo)致淀粉樣蛋白生成，看來鋁在AD發(fā)病中的作用尚存有爭議。

　　(2)慢病毒感染：已知與AD類似的一種腦病克-亞綜合征(Creutzfeldt-Jacob病)是由慢病毒引起的，有人推測AD也可能如此。但迄今未能在AD腦組織中分離出病毒，也未發(fā)現(xiàn)與其他病毒性疾病類似的免疫反應(yīng)。

　　(3)腦外傷：主要指伴有意識障礙的腦外傷，拳擊家癡呆為腦外傷假說提供了佐證，有報道1059例AD中87例有腦外傷史，比值比OR為1.8(95%可信限，3～2.7)，我國1988～1990年對126例符合：ICD-10 AD病人對照研究，危險因素條件Logistic回歸分析，腦外傷未能列入危險因素之中。

　　(4)免疫：人體的免疫系統(tǒng)可以保護(hù)機(jī)體免遭有害異物侵襲，如果產(chǎn)生針對自身重要細(xì)胞的抗體，錯誤地攻擊自身組織，稱為自身免疫反應(yīng)。此現(xiàn)象也可發(fā)生于腦部，因此有人提出AD是一種免疫系統(tǒng)疾病。理由為AD家族病人中自身免疫性疾病如甲狀腺炎的患病率高;老年斑核心發(fā)現(xiàn)有免疫球蛋白，AD患者腦中抗神經(jīng)抗體滴度較高。

　　(5)興奮性毒素：近年對神經(jīng)細(xì)胞死亡機(jī)制有更多了解，據(jù)研究谷氨酸和天門冬氨酸是中樞興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，具有重要生理功能。如大量釋放可以造成組織損害，被稱為興奮性毒素(excitoxins)，它通過作用于氨基酸一個受體亞型N MDA(N-methyl-D-aspartate)，引起去極化，Cl-被動流入增多，大量陽離子和水進(jìn)入細(xì)胞，導(dǎo)致神經(jīng)元溶解及一系列生化改變，包括酯酶、蛋白酶被激活引起神經(jīng)細(xì)胞死亡。

　　總之，AD病因和發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，目前尚未闡明。

被竊或疑病妄想應(yīng)該如何診斷？

　　本病起病緩慢或隱匿，病人及家人常說不清何時起病。多見于70歲以上(男性平均73歲，女性為75歲)老人，少數(shù)病人在軀體疾病、骨折或精神受到刺激后癥狀迅速明朗化。女性較男性多(女∶男為3∶1)。藺國憲(1988)報道36例，最年輕者36歲，平均發(fā)病年齡56歲，比文獻(xiàn)報道的發(fā)病年齡早。

　　病人外貌蒼老、皮膚干燥多皺、色素沉著、發(fā)白齒脫、肌肉萎縮?？赡鼙憩F(xiàn)得過分整潔、有條理、遵守紀(jì)律，也可能邋遢不拘小節(jié)，表情欣快或暴怒或呆板，行為動作幼稚愚蠢。當(dāng)伴有記憶減退時，這些外觀特征可能表明為癡呆。早期多有輕度遺忘與個性改變?nèi)缰饔^任性、頑固遷執(zhí)、自私狹隘等，常不被家人注意。少數(shù)病人情感淡漠、生活習(xí)慣刻板、情緒急躁、易與人爭吵或因輕微不適感與家人糾纏不休。繼而近事記憶明顯減退，理解、計算、判斷及分析綜合等智能活動明顯下降，精神功能日益衰退，難以勝任工作或家務(wù)勞動，甚至不能正確回答自己的姓名年齡、進(jìn)食不知饑飽、出門后找不到家門、動作幼稚、收集廢紙雜物。常伴有睡眠節(jié)律顛倒，白天臥床、夜間活動?？梢娪幸钟?、欣快、淡漠或不穩(wěn)定表現(xiàn)，可見有頂葉功能障礙的局灶性癥狀如言語困難?？捎衅瑪嗟仄群ν?、被竊或疑病妄想。部分病人在其病程中，可發(fā)生意識模糊或譫妄，稱為老年性譫妄，常因急性精神創(chuàng)傷，更換環(huán)境或軀體疾病所誘發(fā)。軀體方面痛覺反應(yīng)消失，神經(jīng)系統(tǒng)檢查常無其他明顯性體征。腦電圖呈α節(jié)律減慢，CT檢查可見大腦皮質(zhì)萎縮及腦室擴(kuò)大。臨床表現(xiàn)最有特征的是典型皮質(zhì)型癡呆綜合征，主要癥狀敘述如下：

　　1.記憶障礙 是AD早期突出癥狀或核心癥狀。早期主要累及短程記憶，記憶保存(3min內(nèi)不能記住3個無關(guān)詞)和學(xué)習(xí)新知識困難。不能完成新的任務(wù)，表現(xiàn)為忘性大，好忘事、丟三落四、嚴(yán)重時剛說的話或剛做過的事轉(zhuǎn)眼就忘，剛放下碗筷又要求吃飯。記不住熟人姓名、電話號、反復(fù)說同樣的話或問同樣問題。交談開始就忘了開頭說了些什么，因此難以進(jìn)行語言交流。東西常放錯或丟失，購物忘記付款或多次付款。凡事需別人提醒或自備“備忘錄”，即使如此也常出錯。常忘了回電話，忘記赴重要約會，表現(xiàn)社會性退縮。家庭主婦忘記關(guān)水龍頭或關(guān)煤氣，造成安全隱患?？沙霈F(xiàn)似曾相識和舊事如新癥，如遇路人熱情招呼。宛如親人，而熟人熟地卻感到陌生。疾病早期學(xué)習(xí)新知識、掌握新技能的能力減退，只能從事簡單刻板工作。隨著病程進(jìn)展，遠(yuǎn)記憶也逐漸受累，記不住自己的生辰、家庭住址和生活經(jīng)歷，嚴(yán)重時連家里幾口人，他們的姓名、年齡和職業(yè)都不能準(zhǔn)確回答。在記憶長河中只剩下一鱗半爪的印跡。可出現(xiàn)錯構(gòu)和虛構(gòu)癥。

　　一般病程在開始2～4年進(jìn)展緩慢。有的病人發(fā)病早期對自己目前狀況尚有一定自知之明，知道自己記性不如從前。有的力圖掩飾或試圖彌補(bǔ)自己的記憶缺陷，有的則持否定態(tài)度或歸咎他人，“我的記憶好，沒有問題”、“我能記得多年前的往事”、“都是別人捉弄我，想貶低我，只要他們離我遠(yuǎn)點，就什么事都沒有了”。

　　2.視空間和定向障礙 是AD早期癥狀之一，如常在熟悉環(huán)境或家中迷失方向，找不到廁所在那兒，走錯自己的臥室，散步或外出迷途不知返而浪跡于街頭。畫圖測驗不能精確臨摹簡單立體圖，韋氏成人智力量表檢查視空間技能(如方塊造型)分值最低。時間定向差，不知道今天是何年、何月、何日，不知道現(xiàn)在是上午還是下午，因而可能深更半夜起床要上街購物。

　　3.言語障礙 病人言語障礙呈特定模式，其順序先是語義學(xué)出現(xiàn)障礙，表現(xiàn)為找詞困難，用詞不當(dāng)或張冠李戴。說話冗贅不得要領(lǐng)，可出現(xiàn)病理性贅述。也可出現(xiàn)閱讀和書寫困難，繼之出現(xiàn)失命名能或命名性失語(能認(rèn)識物體或能正確使用，但不能確切命名)。最初僅限于少數(shù)物品，以后擴(kuò)展到普通常見物體命名。有報道早期AD病人波士頓命名測驗(Boston Naming Test)出現(xiàn)的差錯比MMSE多，提示命名困難可能較記憶減退早。神經(jīng)病理學(xué)改變主要位于Wernicke區(qū)后部。經(jīng)皮質(zhì)的感覺性失語也很常見。言語障礙進(jìn)一步發(fā)展為語法錯誤，錯用詞類，語句顛倒，最終音素也遭破壞而胡亂發(fā)音，不知所云，或緘默不語。

　　4.失認(rèn)(感覺功能正常，但不能認(rèn)識或鑒別物體)、失用(理解和運動功能正常，但不能執(zhí)行運動)也頗常見 前者如不能識別物體、地點和面容(面容失認(rèn)，Prosopaghosia，不能認(rèn)識面容)，不能認(rèn)出鏡中的自我。另有一種失用：觀念性失用。表現(xiàn)為不能按指令執(zhí)行正確完成系列動作，可以自發(fā)完成的動作，如穿衣，將里外、前后、左右順序穿錯。進(jìn)食不會使用刀、叉、勺或用手抓食或用嘴舔食。

　　5.智力障礙 智力包括既往獲得的知識、經(jīng)驗以及運用這些知識和經(jīng)驗，解決新問題，形成新概念的能力。智力活動與思維、記憶和注意力密切有關(guān)。記憶本身雖不屬于智力，但嚴(yán)重記憶障礙往往伴有智能缺損。AD病人是一種全面性智力減退，包括理解、推理、判斷、抽象概括和計算等認(rèn)知功能。AD病人思維能力遲鈍緩慢，不能進(jìn)行抽象邏輯思維，不能區(qū)分事物的異同，不能進(jìn)行分析歸納。表現(xiàn)思維缺乏邏輯性。說話常自相矛盾而不能覺察，例如“我同母親住在一起”，“她多大了?”“80多歲”?！澳悄?”“我82歲”，“那不是你和你母親年紀(jì)一般大?”“是的”。由于判斷力減退，盡管窗外雪花紛飛，卻堅持說“現(xiàn)在是盛夏”。有人對AD病人縱向觀察發(fā)現(xiàn)，MMSE每年平均約下降3分，個別病人智力衰退速度可能不同。

　　6.人格改變 有額、顳葉受累的病人常表現(xiàn)明顯的人格改變?？梢允羌韧烁裉攸c的發(fā)展，也可向另一極端偏離。如病人懶散、退縮、自我中心、敏感多疑、乖戾自私、不負(fù)責(zé)任、訓(xùn)斥他人或罵人、言語粗俗、行為不顧社會規(guī)范、不修邊幅、不講衛(wèi)生、藏匿物品、撿煙頭、拾破爛視若珍寶?？沙霈F(xiàn)性脫抑制，不知羞恥，當(dāng)眾脫光衣服或公開手淫，與病前判若兩人，令家人感到十分困擾。其中有些是繼發(fā)于人格改變，有的則是認(rèn)知缺陷所致。這些癥狀常在疾病中期出現(xiàn)。但人格改變并非必然，在精心看護(hù)下，病人可能很隨和溫順，人格改變可能并不突出。

　　7.進(jìn)食、睡眠和行為障礙 病人食欲常減退，約半數(shù)病人正常睡眠節(jié)律紊亂或顛倒。白天臥床，晚上到處活動，騷擾他人。EEG顯示REM睡眠潛伏期長，慢波睡眠減少。病人的動作重復(fù)刻板、愚蠢笨拙，如反復(fù)關(guān)閉抽屜，無目的地把東西放進(jìn)拿出，反復(fù)轉(zhuǎn)動門鎖，玩弄衣扣或回避交往，表現(xiàn)退縮、古怪、糾纏周圍人，不讓家人走開。

　　8.災(zāi)難反應(yīng)(catastrophic reaction) 指由于主觀意識到自己的智力缺損，卻極力否認(rèn)。進(jìn)而在應(yīng)激狀況下產(chǎn)生繼發(fā)性激越。例如為掩飾記憶力減退，病人用改變話題，開玩笑等方式轉(zhuǎn)移對方注意力。一旦被人識破、揭穿或?qū)Σ∪松钅Ｊ礁深A(yù)，如強(qiáng)迫病人如廁、更衣，則不堪忍受而誘發(fā)“災(zāi)難反應(yīng)”，即突然而強(qiáng)烈的言語或人身攻擊發(fā)作，護(hù)理人員往往誤認(rèn)為病人忘恩負(fù)義與非難，使家人備感困惑和沮喪。此反應(yīng)的終止和發(fā)作往往都很突然。

　　9.夕陽綜合征(Sundowner syndrome或Sundowning) 見于過度鎮(zhèn)靜的老人。當(dāng)感染外傷、環(huán)境改變或外界刺激減弱，如在光線暗淡的黃昏，人物景象不易辨認(rèn)時發(fā)生。其特征為嗜睡、精神錯亂，共濟(jì)失調(diào)或意外摔倒。精神藥物(如鎮(zhèn)靜安眠藥)不能耐受。軀體病也可誘發(fā)夕陽綜合征。此時癡呆與譫妄共存，導(dǎo)致認(rèn)知功能急劇衰退。一旦軀體疾病好轉(zhuǎn)，認(rèn)知功能也漸趨平穩(wěn)。

　　10.Klüver-Bucy綜合征(KBS) 有報道發(fā)生率可高達(dá)70%，是一種與顳葉功能有關(guān)的行為異常，與動物切除雙側(cè)顳葉的KBS類似。例如視覺認(rèn)識不能，不能識別親人面貌或鏡中的自我。用口探索物體(口探索癥)，也可表現(xiàn)為強(qiáng)迫性咀嚼口香糖或抽煙，以及用手撫弄、觸摸眼前物體和食欲過度、隨便亂吃。

　　11.Capgras綜合征 是一種特殊的妄想觀念，不認(rèn)識自己親人而認(rèn)為是騙子頂替冒充。約30%出現(xiàn)妄想，多為非系統(tǒng)的偷竊、被害、貧困和嫉妒內(nèi)容。也可出現(xiàn)持續(xù)的系統(tǒng)妄想，認(rèn)為居室不是自己的家，家人策劃拋棄他，往往因此造成家庭和護(hù)理重重困難?？沙霈F(xiàn)錯認(rèn)。把熒光屏的人像、照片和鏡中人誤認(rèn)為真人并與之對話。約10%病人有聽幻覺，病人聽見說話聲或與“人”對話。13%有幻視，多出現(xiàn)在傍晚，常為小人如兒童、矮子。有時這些小人來自電視熒屏。應(yīng)警惕幻覺可能為重疊于癡呆的亞急性譫妄癥狀。情感淡漠是早期常見癥狀，約40%～50%病人可出現(xiàn)歷時短暫的抑郁心境，經(jīng)勸導(dǎo)或改善環(huán)境?？色@得緩解。嚴(yán)重而持續(xù)的抑郁不多見。也可出現(xiàn)欣快、焦慮和激惹。神經(jīng)系統(tǒng)可能伴有肌張力增高、震顫等錐體外系癥狀，也可出現(xiàn)伸趾、強(qiáng)握、吸吮等原始反射。晚期可見癲癇樣發(fā)作。

　　12.AD各期臨床的表現(xiàn)

　　(1)第1期或早期(1～3年)：學(xué)習(xí)新事物困難，遠(yuǎn)記憶輕度受損;空間定向障礙，復(fù)雜結(jié)構(gòu)視空間技能差;詞匯少，失命名能;表情淡漠，偶爾激惹;情感悲傷，有些病人有妄想;運動系統(tǒng)正常。EEG檢查正常;CT/MRI檢查正常;PET/SPECT顯示兩側(cè)后頂葉代謝低下/灌注低下。

　　(2)第2期或中期(2～10年)：遠(yuǎn)近記憶嚴(yán)重受損;簡單結(jié)構(gòu)視空間技能差，空間定向障礙;流暢性失語;計算不能;觀念運動性失用;淡漠或激惹;某些病人有妄想;煩躁不安，踱來踱去。EEG檢查背景節(jié)律緩慢;CT/MRI檢查正?；蚰X室擴(kuò)大，腦溝增寬;PET/SPECT顯示雙頂和額葉代謝低下/灌注低下。

　　(3)第3期或晚期(8～12年)：智力嚴(yán)重衰退;肢體強(qiáng)直，屈曲體位;大小便失禁。EEG呈彌漫性慢波;CT/MRI見腦室擴(kuò)大，腦溝增寬;PET/SPECT示雙頂和額葉代謝低下/灌注低下。

　　由于AD病因未明，臨床診斷仍以病史和癥狀為主，輔以精神、智力和神經(jīng)系統(tǒng)檢查，確診的金標(biāo)準(zhǔn)為病理診斷(包括活檢與尸檢)。應(yīng)注意的是既不要漏診，也不要誤診。

　　AD的臨床診斷可根據(jù)以下幾點：①老年期或老年前期發(fā)生的進(jìn)行性認(rèn)知障礙。②以記憶尤其是近記憶障礙、學(xué)習(xí)新知識能力下降為首發(fā)癥狀，繼而出現(xiàn)智力減退、定向障礙和人格改變。③體檢和神經(jīng)系統(tǒng)檢查未能發(fā)現(xiàn)腫瘤、外傷和腦血管病的證據(jù)。④血液、腦脊髓液、EEG及腦影像學(xué)檢查不能揭示特殊病因。⑤無物質(zhì)依賴或其他精神病史。

　　中老年人有人格改變者應(yīng)慎重考慮癡呆的可能。如病人主訴遺忘及智力活動減退者應(yīng)引起注意，對隱瞞認(rèn)知缺陷而回避、否認(rèn)和辯解者也應(yīng)高度警惕。

　　既往診斷AD多用排除法，而今診斷標(biāo)準(zhǔn)的完善，根據(jù)家人提供詳細(xì)病史和典型表現(xiàn)，臨床診斷正確率與病理診斷比較可高達(dá)85%。加上各項心理測查、實驗室檢查，正確率可達(dá)90%。

　　診斷標(biāo)準(zhǔn)有WHO的ICD、APA的DSM和我國CMA的CCMD診斷標(biāo)準(zhǔn)外，各國標(biāo)準(zhǔn)基本類似，而美國國立神經(jīng)病學(xué)及語言障礙和卒中研究所(NINCDS)和AD及相關(guān)疾病協(xié)會(ADRDA)聯(lián)合制訂的AD診斷標(biāo)準(zhǔn)獨樹一幟，分為“可能的”(probable)、“可疑的”(possible)及“肯定的”(definite)三級診斷。雖較詳盡，但實用性較差，除美國應(yīng)用較多外，通常只作科研的診斷標(biāo)準(zhǔn)。讀者可參閱ICD-10的AD診斷要點。

　　附：CCMD-2-R診斷標(biāo)準(zhǔn)。

　　1.阿爾采末病(Alzheimer病)(290;F00)

　　(1)符合腦器質(zhì)性精神障礙的標(biāo)準(zhǔn)。

　　(2)起病緩慢，以逐漸加重的癡呆為主要臨床癥狀，病情發(fā)展雖可暫時停頓，但不可逆。

　　(3)需排除以下疾病：

　?、倌X血管病等其他腦器質(zhì)病變所致的癡呆。

　　②抑郁癥等精神障礙所致的假性癡呆。

　　2.阿爾采末病，老年前期型(290.1;F00.0) ①符合阿爾采末病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。②起病年齡在65歲以下。③病情惡化較快，可較早出現(xiàn)失語、失寫、失讀和失用等癥狀。

　　阿爾采末病(Alzheimer病)，老年型(290.0.290.2;F00.1)：①符合阿爾采末病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。②起病年齡已滿或超過65歲。③病情緩慢加重，早期以記憶障礙為主要表現(xiàn)。

　　3.阿爾采末病(Alzheimer病)，非典型或混合型(290.8;F00.2) 符合阿爾采末病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但臨床癥狀不典型，或同時合并腦血管病。

　　4.阿爾采末病(Alzheimer病)，其他型(290.8;F00.9) 符合阿爾采末病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但不完全符合上述3型的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

被竊或疑病妄想容易與哪些癥狀混淆？

　　估計有60多種疾病可出現(xiàn)類似癡呆的臨床癥相，其中有些是可治療或可逆的，因此鑒別診斷具有重要意義。

　　1.正常老化與AD 兩者關(guān)系存在爭議;多數(shù)學(xué)者認(rèn)為二者有別。AD是一個獨立的疾病單元，有其病理生理基礎(chǔ)，不是正常的老化加劇。

　　2.老年人良性健忘癥(Benign Senescent Forgetfulness，BSF) 現(xiàn)名年齡相關(guān)記憶障礙(age-associated memory impairment，AAMI);指老年人有健忘癥狀而缺乏癡呆臨床證據(jù)，是一種正?；蛏硇苑沁M(jìn)行性大腦衰老的表現(xiàn)。AD記憶障礙主要涉及銘記困難，即學(xué)習(xí)新知識困難和不能保存記憶。而AAMI的記憶減退主要為記憶再現(xiàn)過程障礙，不能自如地從記憶庫中提取已保存的信息。如記不住人名、地點、電話號、郵政編碼，但經(jīng)提示能回憶起來。病人對此往往感到負(fù)擔(dān)，或主動求醫(yī)或設(shè)法彌補(bǔ)而采用記筆記、請人提醒等辦法。AAMI與早期癡呆鑒別可能存在困難，因二者記憶減退存在某些重疊，需長期隨訪才能作出正確判斷。

　　AAMI診斷標(biāo)準(zhǔn)：

　　(1)年齡至少50歲。

　　(2)主訴日常生活中逐漸出現(xiàn)的記憶減退(如記名字困難、將東西放錯、忘記電話號)。

　　(3)記憶減退的心理測查證據(jù)，如公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)化測驗操作分比年輕人平均值至少低一個標(biāo)準(zhǔn)差。

　　(4)總的智力功能無損。

　　(5)無癡呆證據(jù)。

　　(6)現(xiàn)在和過去無任何可引起認(rèn)知障礙的內(nèi)科疾病、神經(jīng)病或精神病，包括親精神藥物或其他藥物、或酒濫用。也無1h以上意識喪失的腦外傷史(引自Crook T，Bartus RT，F(xiàn)erris SH等，1986)。

　　3.血管性癡呆(VD) 我國血管性癡呆較西方國家多見。應(yīng)與AD相鑒別，鑒別要點見表6。

　　4.皮克病(表7)。

　　5.Creutzfelt-Jacob病(表7)。

　　6.帕金森病(PD) 是一種神經(jīng)科常見病，長期隨訪約1/3患者發(fā)生癡呆。PD病人Mynert基底核也有病變，因此也有膽堿能功能低下，故PD可兼有皮質(zhì)下及皮質(zhì)癡呆特征。PD性癡呆是一種獨立疾病還是合并AD尚有爭議，鑒別診斷見表8。

　　7.Lewy小體癡呆 據(jù)報道本病并非少見，因病理可有老年斑，但無NFTs，易誤認(rèn)為僅有老年斑的AD。該病是一種進(jìn)行性癡呆，病程波動且較早出現(xiàn)幻覺等精神癥狀，可與AD區(qū)別。常伴有明顯錐體外系癥狀，因而臨床上很難與PD癡呆區(qū)別。該病特征性組織病理改變?yōu)榇竽X皮質(zhì)和黑質(zhì)有Lewy小體。對抗精神病藥錐體外系副作用十分敏感，可能反映黑質(zhì)紋狀體多巴胺神經(jīng)元缺損。

　　和AD病人一樣，新皮質(zhì)ChAT也有廣泛脫失，尾核有多巴胺減少，PD也有類似改變。無癡呆的PD，Lewy小體主要在皮下區(qū)，皮質(zhì)的ChAT呈中度減少。有癡呆的PD病人，Lewy小體在皮質(zhì)，且皮質(zhì)ChAT顯著減少。

　　8.正常壓力腦積水(normal pressure hydrocephalus，NPH) 又名隱性腦積水、低壓腦積水。多數(shù)病因不明，部分病例有腦出血、腦外傷或腦膜炎和腦血管病史。病理改變腦基底池和蛛網(wǎng)膜下腔蛛網(wǎng)膜增厚粘連，阻礙腦脊液從腦室流向矢狀竇，從而引起各種癥狀。多在60歲左右發(fā)病，男女均可罹患。臨床主要表現(xiàn)為癡呆、步態(tài)不穩(wěn)、尿失禁三聯(lián)征。亞急性起病，病程呈波動性，常在數(shù)月內(nèi)達(dá)高峰。檢查腦室對稱性擴(kuò)大，尤以側(cè)腦室前角明顯。腦室分流術(shù)可緩解神經(jīng)精神癥狀。

　　9.麻痹性癡呆 由梅毒螺旋體引起的一種慢性腦膜腦炎，呈逐漸發(fā)展和進(jìn)行性病程。主要臨床相為進(jìn)行性癡呆和人格改變。常有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如阿羅瞳孔，血液康瓦反應(yīng)和腦脊液膠樣金試驗往往呈陽性，新中國成立后這種病在我國已罕見。

　　10.抑郁性癡呆綜合征 認(rèn)知障礙病人可出現(xiàn)抑郁癥狀。Reding等(1985)報道轉(zhuǎn)到癡呆門診的病人，27%符合抑郁診斷標(biāo)準(zhǔn)。他認(rèn)為抑郁和癡呆之間存在某種聯(lián)系：①認(rèn)知障礙病人可出現(xiàn)抑郁反應(yīng);②抑郁和癡呆均可因卒中或PD而產(chǎn)生;③癡呆癥狀可酷似抑郁癥狀而誤診為情感性障礙;④抑郁可伴有“癡呆”綜合征。抑郁癥初發(fā)于老年期并不少見。病人思維遲緩、對答緩慢、音調(diào)低沉、動作減少，可給人以“癡呆”的假象(也有稱之為“抑郁型假性癡呆”)。所謂假性癡呆系指抑郁性癡呆，即認(rèn)知障礙可逆。雖抑郁癥起病較急并有明顯的起病界限，病前智能和人格完好，臨床癥狀以情緒抑郁為主，但仔細(xì)檢查可發(fā)現(xiàn)盡管他們反應(yīng)遲緩，但仍有內(nèi)容切題的應(yīng)答。對抗抑郁藥療效好，并無后遺人格或智能缺損。

　　與器質(zhì)性癡呆不同。實際上抑郁病人表現(xiàn)的認(rèn)知障礙并無真假可言。這種病人用抑郁性癡呆綜合征(dementia syndrome of depression，DSD)這個名稱似更確切。

　　DSD和AD的鑒別如下：

　　(1)與原發(fā)性癡呆相反，DSD起病和求醫(yī)間隔時間較短。

　　(2)DSD既往多有情感障礙病史。

　　(3)DSD病人有抑郁心境和妄想者比AD多。

　　(4)AD病人行為衰退與認(rèn)知障礙程度一致。

　　(5)DSD的睡眠障礙更重，常有早醒。

　　(6)DSD自知力保存，在鼓勵或提示下記憶測驗成績常有改進(jìn)。

　　(7)AD病人表現(xiàn)有特征性言語貧乏，可伴有錯語癥，DSD則否。

　　(8)結(jié)構(gòu)性成像研究顯示，DSD病人也可出現(xiàn)腦密度減低及和癡呆病人類似的腦室/腦比值增大。但此發(fā)現(xiàn)的預(yù)后意義尚不清楚。

　　(9)DSD的功能性成像研究，如PET顯示不對稱的額葉代謝低下，左側(cè)較明顯，用抗抑郁藥治療好轉(zhuǎn)后可恢復(fù)正常。此額葉代謝低下與AD雙顳葉代謝低下不同。

　　DSD的結(jié)局尚未確定，有報道44例DSD病人，經(jīng)治療后都恢復(fù)了病前認(rèn)知水平，8年后隨訪，89%出現(xiàn)AD。

　　11.AD與腦血管病可同時存在，但一般本病不以卒中發(fā)作起病，早期可無偏癱、視野受損和共濟(jì)失調(diào)等體征;但晚期亦可能出現(xiàn)。如有證據(jù)表明本病與腦血管病同時存在，則應(yīng)確定00.02阿爾采末病混合型的診斷。

　　12.功能性精神病 方雍生等(1990)報道160例符合DSM-Ⅲ-R診斷標(biāo)準(zhǔn)的AD病人早期癥狀，56%(90/160)病人以功能性精神障礙為主，缺乏明確癡呆癥狀，往往誤診為功能性精神病。其中躁狂狀態(tài)38例(24%)，表現(xiàn)為情感高漲、激惹性增高、夸大妄想、暴食、性意向增強(qiáng)、愛管閑事。幻覺妄想狀態(tài)35例(22%)，其中被害妄想19例，幻聽10例，被竊妄想9例，夸大妄想3例，嫉妒妄想2例。抑郁狀態(tài)17例(11%)，其中疑病8例，焦慮7例，言行遲緩5例，情緒低落4例，自責(zé)自罪3例。

被竊或疑病妄想應(yīng)該如何預(yù)防？

　　50歲以上的人即可出現(xiàn)一些慢性精神衰退性癥狀，如記憶力下降、反應(yīng)遲鈍、智力減退、抑郁，甚至癡呆。大體可分為兩種形態(tài)：一是腦血管性癡呆，約占50%;二是阿茲海默型癡呆，約占25%;余為混合型。據(jù)報道，美國以阿茲海默型癡呆為多見，這種類型的癡呆與留念關(guān)系十分密切。日本人由傳統(tǒng)飲食改用西洋飲食后，患阿茲海默型癡呆顯著增多。由此可見，預(yù)防老年性癡呆，飲食調(diào)節(jié)是至關(guān)重要的。多數(shù)研究者認(rèn)為，調(diào)理飲食可能是預(yù)防阿爾采末病(Alzheimer,AD)最有效的方法之一。飲食要全面、均衡、科學(xué)合理，配合合理。

　　1.要注意以大米、面粉、玉米、小米等為主食，保證腦細(xì)胞的重要熱能來源，因為腦細(xì)胞只能以葡萄糖作為能量，故要求我們攝入足夠的碳水化合物。有的人早晨起床晚，來不及吃早餐，或有不用早餐的不健康習(xí)慣。這樣就使人一上午處于饑餓中，血糖低于正常供給水平，導(dǎo)致大腦的營養(yǎng)供應(yīng)不足。若經(jīng)常如此，勢必有損大腦的健康和思維功能。

　　2.要注意脂肪，特別是必需脂肪酸的攝取。必需脂肪酸在大豆油、芝麻油、花生油等植物油中富含，為不飽和脂肪酸。大腦35%結(jié)構(gòu)是蛋白質(zhì)，60%左右是脂質(zhì)，所以，食用脂肪的選擇不可小視。記憶力的增強(qiáng)與衰退，必需脂肪酸起重大作用。此外，大豆油中富含卵磷脂。乙酰膽堿缺乏是老年性癡呆的主要原因。老年人記憶力減退，其原因與乙酰膽堿含量不足有一定關(guān)系。乙酰膽堿是神經(jīng)系統(tǒng)信息傳遞時必需的化合物，卵磷脂是腦內(nèi)轉(zhuǎn)化為乙酰膽堿的原料，補(bǔ)充卵磷脂可使乙酰膽堿增加。如果長期補(bǔ)充卵磷脂可增加記憶、思維、分析能力，使人變得聰明，延緩功能衰退，預(yù)防或推遲老年性癡呆的發(fā)生。卵磷脂還能改善大腦供血。人到中老年，血清膽固醇和中性脂肪大量在血管壁沉積，使血流受阻，導(dǎo)致大腦供血不足，促使腦細(xì)胞大量死亡，容易引起早老性癡呆。卵磷脂能使血清膽固醇和中性脂肪顆粒乳化變小，并使其保持懸浮狀態(tài)，從而使血管暢通，營養(yǎng)和氧氣源源不斷供給大腦。由于卵磷脂具有上述兩大作用，所以醫(yī)學(xué)家將其稱之為老年性癡呆的克星。目前日本科學(xué)家擬從黃豆中提取卵磷脂，來開發(fā)治療老年性癡呆的藥物。含有卵磷脂豐富的食物有大豆及其制品、魚腦、蛋黃、魚子、豬肝、芝麻、山藥、蘑菇、花生等。

　　還要指出脂肪是體內(nèi)除卵巢外制造雌激素的重要場所。我們知道老年婦女是此病的高發(fā)人群(男∶女為1.5∶1～2∶1)。而最新研究成果表明，接受激素替代療法的絕經(jīng)后婦女的神經(jīng)細(xì)胞密度較高，但細(xì)胞膜更替率較低，情況與年輕婦女相似。沒有接受的正相反，由此顯示，激素替代療法或可舒緩受老年性癡呆病影響的大腦局部組織的退化情況。故老年婦女更不應(yīng)素食，補(bǔ)充適當(dāng)?shù)闹疽跃徑饴殉菜ネ嗽斐傻拇萍に氐拖隆?

　　3.大量攝入維生素B12和葉酸，有利于預(yù)防老年性癡呆。研究人士對數(shù)百名受試者進(jìn)行血樣分析顯示，血液中維生素B12含量在正常范圍的1/3下限者，患老年性癡呆的可能性增加3倍以上;而葉酸含量同樣低者，患此病的可能性增加2倍。這是因為維生素B12缺乏，可使體內(nèi)轉(zhuǎn)鈷胺素I結(jié)構(gòu)和作用改變。導(dǎo)致免疫球蛋白生成衰竭，抗病能力減弱，嚴(yán)重引起神經(jīng)細(xì)胞損害。此次研究還發(fā)現(xiàn)，維生素B12和葉酸缺乏的人，半胱氨酸(一種有潛在危害的氨基酸)濃度最高，其含量在正常范圍的1/3上限者，患癡呆的可能性高35倍。因而，要特別注意從食物中補(bǔ)充足夠的維生素B12和葉酸，這既方便、有效，又安全、經(jīng)濟(jì)。富含維生素B12的食物有貝殼類、雞蛋、牛奶、動物腎臟以及各種發(fā)酵的豆制品(如豆腐乳);葉酸廣泛存在于各種動、植物性食物，葉酸豐富的食物包括綠葉及黃葉蔬菜、酵母、動物肝腎。

　　4.要注意對大腦供給不可或缺的微量元素和常量元素。例如，碘是組成甲狀腺素的重要成分，缺之，會因甲狀腺功能低下而煩躁不安，興趣弱，智力下降，碘存在于各種海產(chǎn)品中;鋅是大腦蛋白質(zhì)和核酸合成必需的物質(zhì)，當(dāng)人體缺鋅48h即產(chǎn)生蛋白質(zhì)合成障礙，干擾細(xì)胞分裂，造成智力下降。含鋅高的食物有魚、肉、蛋類及堅果等;鈣，對大腦來講，可抑制腦神經(jīng)異常興奮，使大腦進(jìn)入正常工作與生活狀態(tài)。反之，大腦在缺鈣水平下，會造成情緒不穩(wěn)定，使大腦疲勞。缺鈣嚴(yán)重者，會使骨鈣溶出增加，引起腦細(xì)胞及其末梢神經(jīng)上鈣沉著，破壞干擾腦功能，引起癡呆。含鈣豐富的食品有奶類、豆類、芝麻醬、蝦皮、魚等。缺鈣還會導(dǎo)致鋁在腦細(xì)胞內(nèi)沉著，鋁在老年性癡呆患者某些腦區(qū)中的含量比正常人高出10～30倍。鋁是一種強(qiáng)力交聯(lián)劑，直接破壞神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)遺傳物質(zhì)，引起細(xì)胞皺縮，可導(dǎo)致神經(jīng)間連接斷裂，造成記憶損傷。含硒較多的食品有羊肉、火雞腿、雞肝、牛乳粉、黃鱔、青魚、帶魚等肉類食品，每百克均含30毫克以上;包心菜、洋蔥、海鮮中含量豐富，可供食用。

　　5.自由基是癡呆癥的禍根?，F(xiàn)代科學(xué)證明，消滅自由基的有效物質(zhì)的抗氧化營養(yǎng)，主要有維生素C、維生素E、β-胡蘿卜及硒。酵素即酶，是促進(jìn)人體一連串化學(xué)反應(yīng)的蛋白質(zhì)，酵素遇熱會受到破壞，為增加體內(nèi)酵素，最好多吃些生的食物或稍加烹調(diào)后食用。延緩腦力衰退的酶是過氧化物酶，其原材料大量存在于花椰菜、鮮豌豆、紫苜蓿的嫩莖內(nèi)。組氨酸酶缺乏，會影響學(xué)習(xí)和記憶力，這種奇妙的大自然資源可在新鮮水果特別是蘋果中找到。

　　含維生素C較多的食品有：芥藍(lán)、菜花(花椰菜)、油菜薹、西洋菜、紅菜苔、白菜、白菜苔、薺菜、蕹菜、萵苣葉、油菜、雪里蕻、莧菜、生菜、菠菜等，每百克均含有抗壞血酸(維生素C)30mg以上;此外大棗、香瓜、柚子汁、橘子等水果或干果中含量也很豐富，可供選用。含維生素E較多的食物有：腐竹、黃豆粉、豆腐干、素雞、黃豆、腐乳等豆類制品，以及杏仁、生麥芽、葵花籽油等食品。

　　含β-胡蘿卜素較多的食品有;西洋菜、冬寒菜、芥藍(lán)、菠菜、薺菜、芹菜(葉)、莧菜、小白菜、烏菜、蕹菜、茼蒿、生菜、瓢兒白、韭菜、金葉菜(黃花菜)等，每百克均含有胡蘿卜素1000mg以上;雞肝、鵝肝、豬肝維生素A的含量每百克均超過4900mg。此外，胡蘿卜、甘薯等蔬菜食品中也較多。

　　總之，本病預(yù)防的關(guān)鍵在于應(yīng)用各種方法，包括藥物、護(hù)理、心理、體療等，延緩整個機(jī)體的衰老過程。同時，積極預(yù)防各種傳染病及外傷，治療各種慢性軀體疾病，不斷提高健康水平和生活質(zhì)量。