阿爾茨海默病性癡呆(dementia in Alzheimer’s disease)是一種起病隱襲的進行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。臨床上以記憶障礙、失語、失用、失認、視空間技能損害、執(zhí)行功能障礙以及人格和行為改變等全面性癡呆表現(xiàn)為特征，病因迄今未明。

過去將65歲以前發(fā)病者，稱早老性癡呆(presenile dementia);65歲以后發(fā)病者稱老年性癡呆(senile dementia)。本病病理改變主要特征為大腦皮質萎縮、神經(jīng)原纖維化和腦神經(jīng)細胞變性及老年斑，是老年期較常見的疾病。

阿爾茨海默病性癡呆是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

從現(xiàn)有的流行病學資料來看，AD可能是一組異質性疾病，在多種因素(包括生物和社會心理因素)的作用下才發(fā)病。雖然AD神經(jīng)病理學，特別是分子生物學研究有了很大進展，為AD病理生理和病因學研究奠定了基礎，但仍處于探索階段，AD的病因尚遠未闡明。流行病學研究分析AD的危險因素，為尋找病因提供了線索，但危險因素并非病因。從目前研究來看，AD的可能因素和假說多達30余種，如家族史、女性、頭部外傷、低教育水平、甲狀腺病、母育齡過高或過低、病毒感染等。都是同一個問題不同側面的探討，可能都是正確的，并不互相排斥。從目前研究來看，AD可能存在不同原因，下列因素與本病發(fā)病有關：

1.家族史 絕大部分的流行病學研究都提示，家族史是AD的危險因素。某些患者的家屬成員中患同樣疾病者高于一般人群，此外還發(fā)現(xiàn)先天愚型患病危險性增加。進一步的遺傳學研究證實，本病可能是常染色體顯性基因所致。最近通過基因定位研究，發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)淀粉樣蛋白的病理基因位于第21對染色體?？梢姲V呆與遺傳有關是比較肯定的，但遺傳的作用到底有多大還很難肯定。由于AD的發(fā)病年齡較晚，目前還沒有基于普通人群的孿生子研究報道。少數(shù)老年單卵孿生子(MT)研究報道的同病率并不是很高。多數(shù)報道提示AD存在家族聚集現(xiàn)象，AD與一級親屬陽性家族史的關系也比較肯定。據(jù)現(xiàn)有資料，8篇病例對照研究，AD與一級親屬癡呆史關聯(lián)顯著，另一篇未發(fā)現(xiàn)二者關聯(lián)。對歐洲的11項病例對照研究的再分析顯示，如果至少有一位一級親屬患癡呆的話，則癡呆的患病危險增加3倍以上。對載脂蛋白E(Apo E)基因型在人群中分布頻率的研究，進一步支持遺傳因素對AD的發(fā)病作用。已經(jīng)證明Apo E等位基因ε4是AD的重要危險因素。Apo E ε4基因的頻率在家族性和散發(fā)性AD中都明顯增高。Apo E ε4基因在尸解證實的AD患者中的頻率為40%左右，而在正常對照人群中約為16%，帶一個ε4等位基因患AD的危險是普通人群的2～3倍，而攜2個ε4等位基因的患病危險約為普通人群的8倍?，F(xiàn)在已經(jīng)清楚Apo Eε4等位基因并不是AD發(fā)病的必備因素，它對AD發(fā)病的預測作用還有待前瞻性研究來證實。該作者分析可能與收集的病例都是晚發(fā)AD之故，提示家族聚集可能是早發(fā)AD的一個重要危險因素。但這種對陽性結果的解釋宜慎重，家族聚集并非真正的遺傳因素。由此可見，遺傳因素并不是AD發(fā)病的惟一因素。

2.一些軀體疾病 如甲狀腺疾病、免疫系統(tǒng)疾病、癲癇、偏頭痛等，曾被作為AD的危險因素研究。有甲狀腺功能減退史者，患AD的相對危險度為2.3。AD發(fā)病前有癲癇發(fā)作史較多(相對危險度為1.6)。偏頭痛或嚴重頭痛史與AD無關。不少研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥史，特別是老年期抑郁癥史是AD的危險因素。最近的一項病例對照研究認為，除抑郁癥外其他功能性精神障礙如精神分裂癥和偏執(zhí)性精神病也有關。比較早年中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染史，例如腦炎、腦膜炎、皰疹病毒感染，以及家畜接觸史，食用動物腦史等未能證明這些因素與AD有關。曾經(jīng)作為AD危險因素研究的化學物質有重金屬鹽、有機溶劑、殺蟲劑、藥品等。鋁的作用一直令人關注，因為動物實驗顯示鋁鹽對學習和記憶有影響;流行病學研究提示癡呆的患病率與飲水中鋁的含量有關。Michel等根據(jù)法國一項癡呆患病率研究的初步結果報道，鋁是AD的患病危險因素，但進一步分析后又否認了此結果。Flaten等(1990)報道飲水中鋁的含量與癡呆相關。此后有多項研究未能證實鋁是AD的危險因素。對重金屬接觸史包括接觸鋁的人進行病例對照研究也沒有發(fā)現(xiàn)哪一種重金屬與AD有關?？赡苡捎阡X或硅等神經(jīng)毒素在體內(nèi)的蓄積，加速了衰老過程。但鋁雖然是一種神經(jīng)毒性物質，但就已有的研究看，它還不能作為AD的患病危險因素。有報道發(fā)現(xiàn)吸煙非但不是AD的危險因素，相反對AD起保護作用。而有作者未發(fā)現(xiàn)二者關聯(lián)。煙民患AD少可能由于他們平均壽命短，未到老年即夭折之故。

3.教育水平 低教育水平與癡呆的患病率增高有關的報道越來越多。上海報道癡呆和AD的患病率文盲為6.9%，學齡大于6年為1.2%。最近意大利一篇流行病學調(diào)查也有類似發(fā)現(xiàn)。但一篇日本病例對照研究，未發(fā)現(xiàn)教育水平與癡呆和(或)癡呆亞型之間關聯(lián)。對此尚無合理解釋，有些學者認為這是因系統(tǒng)誤差造成的。由于多數(shù)流行病學研究都是采用二階段篩查檢查法，對篩查陽性的患者再進行診斷性檢查，這樣文盲或文化程度低的人可能在篩查階段認知測驗得分低，容易進入診斷性檢查階段并診斷為癡呆，使得患病率增高，而事實上這些人可能根本就沒有認知功能下降。認為這是由于文盲本身生物學特征所決定，而并非教育問題，而且教育與社會經(jīng)濟狀況有關，進一步使這個問題復雜化了。然而，張明園等(1990)在篩查時根據(jù)篩查對象的文化程度不同，采用不同的篩查分界值，避免了這種系統(tǒng)誤差，結果低教育水平者癡呆的患病率仍較高。此后有數(shù)項研究證實了這一結果。低教育水平與AD的病因聯(lián)系仍不太清楚，可能的解釋是早年的教育訓練促進了皮質突觸的發(fā)育，使突觸數(shù)量增加和“腦貯備”(brain reserve)增加，因而推遲了癡呆的診斷時間。這一假說得到了一些臨床觀察的支持，例如，高教育水平的AD患者，即使在晚期仍可保留一些認知功能，他們從確定診斷到病死的病程相對較短。低教育水平與血管性癡呆及其他繼發(fā)性癡呆也有相似的關系。

4.頭部外傷 頭部外傷指伴有意識障礙的頭部外傷，腦外傷作為AD危險因素已有較多報道。12篇病例對照研究，有3篇發(fā)現(xiàn)顯著關聯(lián);4篇AD既往外傷史較對照組多，但無統(tǒng)計學顯著性，其余5篇未發(fā)現(xiàn)二者有任何關聯(lián)。但最近一項嚴重腦外傷的隨訪研究報道，更加引起了人們的興趣。Robert等平均隨訪嚴重腦外傷患者25年，結果有大約1/3的患者腦組織中出現(xiàn)類似于AD的β淀粉樣蛋白沉積。臨床和流行病學研究提示嚴重腦外傷可能是某些AD的病因之一。就目前資料來看，頭部外傷可能是AD的一個危險因素，但還不能肯定。

5.母育齡過高或過低(大于40歲或小于20歲) 由于先天愚型(Down’s syndrome，DS)可能為AD危險因素，而DS危險隨母育齡增高而上升。有9篇病例對照研究，有的發(fā)現(xiàn)有關聯(lián)，有的發(fā)現(xiàn)有差異但無統(tǒng)計學顯著性，或根本未發(fā)現(xiàn)二者相關，有的則認為僅是某些散發(fā)型AD的危險因素。

6.其他 免疫系統(tǒng)的進行性衰竭、機體解毒功能削弱及慢病毒感染等，以及喪偶、獨居、經(jīng)濟困難、生活顛簸等社會心理因素可成為發(fā)病誘因。

(二)發(fā)病機制

1.遺傳因素 DS有AD類似病理改變，DS如活到成人發(fā)生AD幾率約為100%，已知DS致病基因位于21號染色體，乃引起對AD遺傳學研究極大興趣。但AD遺傳學研究難度大，多數(shù)研究者發(fā)現(xiàn)患者家庭成員患AD危險率比一般人群約高3～4倍。St.George-Hyslop等(1989)復習了AD家系研究資料，發(fā)現(xiàn)家庭成員患AD的危險，父母為14.4%;同胞為3.8%～13.9%。用壽命統(tǒng)計分析，F(xiàn)AD 一級親屬患AD的危險率高達50%，而對照組僅10%，這些資料支持部分發(fā)病早的FAD，是一組與年齡相關的顯性常染色體顯性遺傳;文獻有一篇僅女性患病家系，因甚罕見可排除X-連鎖遺傳，而多數(shù)散發(fā)病例可能是遺傳易感性和環(huán)境因素相互作用的結果。

雙生子研究是臨床遺傳學研究重要方法，Kallman(1956)研究了108對雙生子同病率，單卵雙生為42.8%，雙卵雙生為8%。由于某些單卵和雙卵雙生子發(fā)病年齡差距甚大，不同病雙生子以后可能同病。因此，單卵雙生和雙卵雙生同病率估計比較接近約為40%，即雙生子之一患AD，另一同胞患AD的幾率大約為40%，但該同胞發(fā)病時間可能要晚得多。

分子遺傳學技術的發(fā)展為AD的病因學研究提供了廣闊前景。與AD有關的遺傳學位點，目前已知的至少有以下4個：早發(fā)型AD基因座分別位于2l號染色體、14號染色體和1號染色體。相應的可能致病基因為APP、S182和STM-2基因。遲發(fā)型AD基因座位于19號染色體，可能致病基因為載脂蛋白E(Apo E)基因。提示AD遺傳的異質性，即不同的DNA改變引致同一臨床表現(xiàn)，或基因型不同而表型相同，分述如下：

(1)早發(fā)型AD：多數(shù)新資料來自少見的早發(fā)型，具有AD家族史或DS病人的研究。在與AD有關疾病基因的研究中，已取得了相當可觀的進展，已發(fā)現(xiàn)3個基因的突變與早發(fā)型家族性常染色體顯性遺傳的AD有關。21號染色體的APP基因突變與β淀粉樣蛋白序列相鄰。APP是位于細胞膜、高爾基復合體和囊泡上的跨膜蛋白，β淀粉樣蛋白部分位于膜內(nèi)，部分位于膜外。在細胞培養(yǎng)和轉基因鼠中，突變的APP表達導致β淀粉樣蛋白產(chǎn)生增多，SAPP產(chǎn)生減少。β淀粉樣蛋白升高會促進老年斑的形成，并與其毒性有關。APP突變引起的神經(jīng)元蛻變后果中，SAPP水平下降可能扮演重要角色，因為SAPP能促進神經(jīng)元的生存和增加其可塑性，還能保護神經(jīng)元不受興奮毒性物質和氧化損傷。大部分的早發(fā)型家族性AD并不是由APP突變引起。另外兩個與早發(fā)型家族性AD有關的是早老素1和早老素2基因(PS1、PS2)。PS-1位于14號染色體，PS-2位于1號染色體。PS-1和PS-2表達也是跨膜蛋白，它們位于大腦神經(jīng)元的內(nèi)質網(wǎng)上。表達早老素的細胞培養(yǎng)和轉基因鼠研究發(fā)現(xiàn)，早老素突變能增加β淀粉樣蛋白的產(chǎn)生量，并增加神經(jīng)元對代謝和氧化傷害的敏感性。早老素基因突變引起病理活動可能包括擾亂內(nèi)質網(wǎng)的Ca2 調(diào)節(jié)。

①早發(fā)型AD 21號染色體基因座與APP基因：St.George-Hyslop等(1987)對8代中分別有48例和54例，6代中有20例和23例的4個常染色體顯性遺傳高發(fā)FAD家系，用2l號染色體DNA探針進行連鎖分析。發(fā)現(xiàn)早發(fā)型AD基因座位于21號染色體21q11.2-21q22.2區(qū)。Schellenberg(1991)對21號染色體長臂各區(qū)測定，優(yōu)勢對數(shù)值(lod score，log of the odd of linkage)僅在一些早發(fā)型AD，而D21S13，D21S16和D21S110呈小的正值，其余均呈現(xiàn)負值。提示早發(fā)型AD的部分亞群與2l號染色體連鎖，而一部分定位尚不完全清楚。

SP的βA4由39～43個氨基酸組成，由APP基因編碼，連鎖分析該基因也定位于21q11.2-21q22.2區(qū)，提示APP基因可能與AD發(fā)病有關。APP基因含18個外顯子，在轉錄過程中，因7、8和15外顯子選擇性剪接，產(chǎn)生相應編碼為770、751和695個氨基酸的轉錄子APP770、APP751和APP695。編碼β淀粉樣蛋白的是APP基因的16和17外顯子。

突變系指基因序列上的突變，結構的改變導致功能的異常，影響其表達的蛋白質的質和量。突變有的是基因部分缺失或全部缺失，有的則是由于外源DNA序列插入，插入發(fā)生在外顯子上，遺傳密碼發(fā)生改變，結果引起蛋白序列較大變動。最早發(fā)現(xiàn)的APP基因突變發(fā)生在17外顯子的第693密碼子，相應于β淀粉樣蛋白第22個氨基酸，由谷氨酸變?yōu)楣劝滨０?。以后又在?個早發(fā)型AD家系發(fā)現(xiàn)717號密碼子由纈氨酸變?yōu)楦拾彼岬耐蛔儭?

上述APP基因突變均位于βA4區(qū)或鄰近區(qū)域，提示該基因突變可能與βA4形成和AD發(fā)病有關。然而21號染色體APP基因突變，僅見于2%～3%少數(shù)FAD病人，多數(shù)FAD和晚發(fā)AD未見此種突變。

②14號染色體基因座與AD3、S182基因：自從1991年發(fā)現(xiàn)某些早發(fā)型AD家系APP基因突變后，科學家一直致力尋找AD其他相關基因。用短串聯(lián)重復多態(tài)性標記連鎖分析，發(fā)現(xiàn)某些早發(fā)型AD的另一致病基因座位于14號染色體長臂中間14q24.3區(qū)。9個家系得到的連鎖優(yōu)勢對數(shù)值Z=9.01(Z>3有連鎖性)。迄今已在11個家系發(fā)現(xiàn)早發(fā)型AD與14號染色體連鎖。有關基因(AD3和S182，不同的研究者對同一基因可能使用不同名稱)已被克隆，是一種常染色體顯性基因，其突變可能是70%～80%早發(fā)型AD的病因。

③1號染色體基因座與STM2或E5-1基因：最近對4個VG(Valga German)家系AD患者進行了1號染色體STM2基因全部編碼區(qū)的序列分析，結果在141號密碼子發(fā)現(xiàn)突變，核苷酸由A→T(AAC→ATC)即N141 I突變。這個基因稱為STM2或E5-1基因。STM2/E5-1和位于第14號染色體上的S182基因都編碼跨膜蛋白，都是常染色體顯性遺傳。在分子結構，突變發(fā)生位點上都有很高的同源性，可能屬于一個基因家族，因而將14號染色體AD基因稱為早老素-1(Presenilin-2，PS-2)基因S182。70%～80%早發(fā)型AD由該基因突變引起。1號染色體上AD基因稱為早老素2(Presenilin-2，PS-2)基因，STM2/E5-1與早發(fā)型AD的一個小亞組VG有關。早老素的發(fā)現(xiàn)是AD研究領域近年來重大突破，已成為AD研究的熱點。

(2)晚發(fā)型AD：19號染色體基因座和載脂蛋白(Apo E)基因，在更常見的散發(fā)性晚發(fā)型AD中，Apo E基因(Apo Eε4)是當前分子生物學和分子遺傳學研究的熱點。已知Apo E是一種血脂運轉有關的血漿蛋白，是高血脂和動脈硬化危險因子。腦中Apo E參與脂代謝，在外周神經(jīng)和中樞神經(jīng)損傷的再生中可能起部分作用。

在晚發(fā)型AD的遺傳研究中，發(fā)現(xiàn)Apo E基因是晚發(fā)型AD的重要危險基因。Apo E基因定位于19號染色體的19q13.2位點，編碼的Apo E是一種與脂質轉運有關的蛋白質，相對分子質量為34×103，由299個氨基酸組成，富含精氨酸，是低密度脂蛋白顆粒的組成成分之一。在大腦中，Apo E是由星形細胞產(chǎn)生，在腦組織局部脂質的轉運中起重要作用，特別是與神經(jīng)元損傷和變性后，髓鞘磷脂的代謝和修復密切相關。Apo E有3種常見亞型，即E2、E3和E4，分別由3種復等位基因ε2、ε3和ε4編碼。Apo E 3種蛋白亞型的差別僅在112和158兩個位置的氨基酸不同。這種差異是由于Apo E基因在這兩個密碼子位置的單堿多態(tài)性所致。雖然不同人群中，Apo E各等位基因的分布頻率有差異，但ε3最常見，其次是ε4，ε2較少見。正常白人中Apo E等位基因的頻率分布為：ε2，8%;ε3，78%;ε4，149%。據(jù)報道，正常漢族人群中的分布為：ε2，4%;ε3，83%;ε4，13%。大量研究證實，Apo Eε4等位基因的頻率，在家族性和散發(fā)性AD中顯著升高。家族性AD時Apo Eε4等位基因的頻率最高，約為50%，經(jīng)尸解確診AD患者的Apo Eε4也比較高，散發(fā)性AD的頻率為24%～40%。進一步的研究表明，Apo Eε4等位基因與晚發(fā)型AD明顯關聯(lián)。攜帶Apo Eε4等位基因使用AD的風險增加，而且使發(fā)病年齡提前。有趣的是Apo Eε2等位基因似乎具有保護作用，攜帶此基因可減少患病風險，使發(fā)病年齡延遲。Apo E等位基因型為ε4/ε4的患病風險最高，可增加4～8倍，ε2/ε3型個體的患病風險小于ε3/ε3個體，ε2/ε4與ε3/ε3型個體的患病風險無明顯差異。ε4等位基因只是一個危險因素，攜帶ε4等位基因并不意味著必定導致AD，有許多AD患者沒有ε4等位基因，另外，有不少ε4/ε4基因型的個體即使達高齡也沒有癡呆的證據(jù)。因此，可能有多種基因或其他因素促使AD發(fā)病。各國人群Apo Eε4等位基因頻率分布見表3和表4。

最近發(fā)現(xiàn)，α-1抗糜蛋白酶(ACT)基因能影響與Apo E基因有關的患病風險。Apo E基因型為ε4/ε4，同時ACT基因型為A/A個體的患病風險顯著增加。先前也曾發(fā)現(xiàn)Apo E基因型可影響具APP突變的AD患者發(fā)病年齡，攜ε4/ε4基因型的發(fā)病年齡顯著提前。Apo E是如何影響AD發(fā)病的機制還不能肯定。在實驗室，Apo E與tau蛋白和β淀粉樣蛋白都能結合。曾經(jīng)假設Apo E與β淀粉樣蛋白結合后能促進老年斑的形成，并影響β淀粉樣蛋白的代謝，而Apo EⅡ可防止tau蛋白的過度磷酸化，以避免NFT的形成。到目前為止，已發(fā)現(xiàn)多個基因與AD的發(fā)病有關。AD病因的這種遺傳異質性表明，AD可能并非一種疾病，或許是多種疾病的集合。與晚發(fā)型AD患病有關的所謂危險基因還有許多，例如，ACT基因、血管緊張素轉換酶基因(ACE)、α2-巨球蛋白基因(a2M)、5-HT轉運體基因、線粒體基因等，這些基因的作用尚未闡明。

tau蛋白基因突變可引起家族性額顳葉型癡呆，但到目前為止，還沒有發(fā)現(xiàn)AD有tau蛋白基因突變。Creutzfeldt-Jacob disease(CJD)或稱人海綿樣腦病，是一種罕見的癡呆。CJD的年發(fā)病率約為百萬分之一，可分為遺傳性和獲得性兩型，遺傳性CJD占5%～10%。70%的遺傳性CJD是由PRNP基因的100 K點突變所致。

以上顯示尼日利亞Apo Eε4頻率最高，其次為蘇丹，我國人群(北京)ε4頻率最低。

大約近2/3的AD病人至少有1個Apo Eε4等位基因，遺傳上有2個Apo Eε4等位基因的病人，發(fā)生AD的可能性是遺傳有2個Apo Eε3或Apo Eε2等位基因的8倍。估計全球1/4的人群為雜合子Apo Eε4等位基因。另2%～3%人群為純合子，純合子人群發(fā)生AD的危險高達90%。Apo Fε4基因不僅有助預測誰可能得AD，而且還存在劑量效應，表現(xiàn)為對發(fā)病年齡的影響。Corder等(1994)報道一組遲發(fā)型AD家系，每增加1個ε4基因拷貝。AD發(fā)病年齡提前7～9年。無ε4基因者平均發(fā)病年齡為84.3歲，1個E4基因者為75.5歲，2個者發(fā)病年齡68.4歲。

有人對患多種內(nèi)科病的1000名高齡老人(平均年齡85歲)進行Apo Eε基因檢測，發(fā)現(xiàn)Apo Eε4基因頻率與MMSE認知測驗分值下降顯著相關。認知測驗減分的相對危險性明顯受Apo Eε4基因劑量影響。雖Apo E是高脂血癥和動脈硬化的危險因素，但Apo Eε4基因劑量并不增加腦血管病相對危險度，然而有Apo Eε4等位基因者腦血管病并發(fā)癡呆的危險性上升。該作者還觀察了Aoo Eε基因對某些病人認知功能減退的影響，發(fā)現(xiàn)有Apo Eε4等位基因者，在6個月隨訪中，MMSE分值比無Apo Eε4者低得多。

然而，某些含Apo Eε4基因的百歲老人并無癡呆，而且約40% AD病人并沒有ε4等位基因。另外對含Apo Eε4基因者長達20年監(jiān)測未出現(xiàn)AD，因此就目前資料來看，Apo Eε4基因可能只是AD的危險因素而并非AD的病因。像冠心病和腫瘤等多基因疾病一樣，環(huán)境因素在基因激活或突變中可能起扳機作用。

總之，現(xiàn)有資料表明早發(fā)型AD基因座分別位于21、14和1號染色體，相應的基因為APP(與βA4形成有關)、S182(早老素-1，70%～80%早發(fā)型AD由該基因突變引起)和STM2/E5-1(早老素-2與VG早發(fā)型AD有關)。遲發(fā)型AD基因座位于19號染色體，相應的基因為Apo E。綜上可見AD具有遺傳異質性，表明AD不可能是單基因遺傳，而可能是遺傳與環(huán)境因素相互作用，是一個多基因障礙。遺傳傳遞不可能解釋普通人群中多數(shù)AD病例。

2.細胞骨架和突觸 老年期癡呆的神經(jīng)元細胞和神經(jīng)膠質細胞都有結構改變。這些改變包括神經(jīng)細胞死亡、樹突收縮和膨脹、突觸減少和神經(jīng)膠質細胞反應?？刂萍毎L和活動的細胞信號通路也會發(fā)生變化。細胞骨架包含許多不同大小的聚合體和蛋白質成分。聚合體分為微絲(直徑6nm)，由肌動蛋白構成;中絲(直徑10～15nm)，由一種或多種特殊的中絲蛋白構成，不同細胞中各不相同(如神經(jīng)元中的神經(jīng)絲蛋白和星形膠質細胞中的膠質纖維酸蛋白);微管(直徑25nm)，由微管蛋白構成。除形成細胞骨架的絲蛋白外，細胞還有一些與細胞骨架結合的蛋白，這些蛋白能調(diào)節(jié)神經(jīng)絲蛋白的聚合和解聚合反應。神經(jīng)元表達幾個與微管結合的蛋白質(MAP)，它們分布在復雜的細胞結構中不同部位，例如，MAP-2存在于樹突中而軸突中沒有，tau蛋白存在于軸突中而樹突中沒有。

正常老化過程中，細胞骨架中的蛋白質含量沒有很大的變化(如微管、肌動蛋白和神經(jīng)絲蛋白)，但細胞骨架排列和細胞骨架蛋白翻譯后的修飾有所變化，例如，有些腦區(qū)tau蛋白的磷酸化水平增高，特別是與學習和記憶有關的區(qū)域(如海馬和前腦基底)。另外，有些神經(jīng)元中由鈣調(diào)節(jié)的細胞骨架蛋白如MAP-2和血影蛋白(spectrin)的水解增多，神經(jīng)膠質的纖維酸性蛋白增加。對嚙齒類動物和人類的不同突觸進行多種類型的分析發(fā)現(xiàn)，在老化過程中某些腦區(qū)的突觸數(shù)量會減少，但突觸體積增大可以彌補這種減少，突觸可有“重建”。

AD的重要神經(jīng)病理變化NFT是皮質和邊緣系統(tǒng)神經(jīng)元內(nèi)的不溶性蛋白質沉積。在電子顯微鏡下，構成纏結的蛋白質為雙股螺旋絲(PHF)。PHF橫向聯(lián)結緊密、高度不溶。雙股螺旋絲的主要成分是高度磷酸化的tau蛋白。tau蛋白的相對分子質量為5萬～6萬，是一種微管結合蛋白。編碼該蛋白的基因位于17號染色體的長臂。tau蛋白對維持神經(jīng)元軸突中微管的穩(wěn)定起重要作用，而微管與神經(jīng)原中的物質轉運有關。tau蛋白的氨基酸序列的重要特征是C末端3個或4個重復序列，這些系列組成微管結合位點。tau蛋白過度磷酸化后，其與微管的結合功能受到影響，參與形成NFT、神經(jīng)元網(wǎng)線(neuronal thread)和老年斑?，F(xiàn)在還不清楚tau蛋白是如何磷酸化及如何橫向緊密結合以致高度不溶的。蛋白激酶C和谷氨酸能神經(jīng)元的活性異?？赡芘ctau蛋白的過度磷酸化有關。

NFT是tau蛋白在退化的神經(jīng)元胞質中形成的細絲狀累積。有纏結的神經(jīng)元微管數(shù)量減少，細胞中常有微管結合蛋白如MAP-2和tau蛋白的構型改變。在NFT中tau蛋白被過度磷酸化，可能是由于磷酸化酶活性改變引起去磷酸化減少或脂質的直接氧化和過氧化產(chǎn)物如4-hydroxynonenal的共價鍵修飾所致。

突觸減少是AD的特征之一。突觸減少是否發(fā)生在細胞死亡前尚無定論，但肯定與神經(jīng)元退化和死亡有關。越來越多的證據(jù)表明，突觸內(nèi)的興奮性中毒會導致突觸退化，這可能會觸發(fā)神經(jīng)元細胞的死亡進程。在脊髓樹突突觸后膜谷氨酸受體聚積明顯增加，表明在正常的生理性突觸傳遞中有大量的Ca2 內(nèi)流。與衰老相關的生化改變(如神經(jīng)元能量不足和氧化水平增高)和與疾病有關的生化改變(如AD的淀粉樣蛋白)會使突觸容易受興奮性中毒損害。

3.中樞神經(jīng)遞質 為探索AD的發(fā)病機制，對AD病人中樞神經(jīng)遞質進行了深入研究。Ach(乙酰膽堿)在腦和脊髓的某些神經(jīng)元中起神經(jīng)遞質的作用?；浊澳X神經(jīng)元的膽堿能神經(jīng)通路與廣泛的皮質區(qū)域和海馬聯(lián)結，這些膽堿能神經(jīng)元與學習和記憶密切相關。20世紀90年代以來，AD腦中神經(jīng)遞質的濃度、受體數(shù)量和神經(jīng)遞質合成酶成為AD研究的重點。已明確有很多重要神經(jīng)遞質或調(diào)質廣泛脫失，特別是在大腦皮質和海馬聯(lián)合區(qū)。一般認為，AD的核心癥狀記憶喪失是由于乙酰膽堿缺失引起，此即AD膽堿功能低下假說。根據(jù)為：①AD病人存在廣泛nbM膽堿能神經(jīng)元變性和脫失;②數(shù)百例確診AD病人中，腦中乙酰膽堿及其合成酶膽堿乙酰轉移酶(ChAT)水平低下，在一些腦區(qū)ChAT可減少到正常水平的30%。ChAT位于膽堿能神經(jīng)元內(nèi)，被視為膽堿能神經(jīng)元的標志，ChAT活性減少，表明膽堿能神經(jīng)元脫失，雖ChAT活性隨增齡而遞減，但AD減少最顯著。有報道ChAT減少和膽堿能神經(jīng)元脫失高度相關，也與AD病人生前認知功能和大腦病理改變程度相關，其他遞質雖也減少，但未發(fā)現(xiàn)相關性;③東莨菪堿和阿托品都是毒蕈堿膽堿能受體拮抗劑，可引起正常青年人記憶和認知功能減退，與AD病人記憶減退相似;④膽堿酯酶抑制劑毒扁豆堿或毒蕈堿受體激動劑檳榔堿(arecoline)能逆轉東莨菪堿引起的記憶減退;⑤用興奮性神經(jīng)毒素損傷嚙齒動物nbM，可引起動物膽堿能功能低下狀態(tài)，表現(xiàn)為學習和記憶障礙。目前用藥物促進神經(jīng)傳遞以補償遞質功能不足使帕金森病的治療有了很大的進展。因此，人們希望發(fā)現(xiàn)AD的神經(jīng)遞質缺陷，以便尋找有效的治療方法。

最早發(fā)現(xiàn)的是AD膽堿能神經(jīng)元系統(tǒng)有特異性的神經(jīng)遞質缺陷。皮質和海馬的膽堿乙酰基轉移酶(ChAT)減少。ChAT含于前腦底部神經(jīng)核團的膽堿能神經(jīng)元突觸前襻中。前腦底部神經(jīng)核團主要由Meynert基底神經(jīng)核、中隔核組成。這些神經(jīng)核損害使ChAT減少，以致在皮質和海馬合成Ach減少。Ach與近記憶密切相關，而記憶障礙是AD的主要臨床表現(xiàn)。有趣的是AD只有投射性膽堿能神經(jīng)元受損，基底核和脊髓的膽堿能神經(jīng)元不受影響。人腦皮質中的膽堿能受體主要是M1受體，約占80%。AD的M1受體數(shù)基本正常，少數(shù)研究發(fā)現(xiàn)AD的M2受體減少，而且與膽堿能神經(jīng)元受損程度相關。M1受體數(shù)正常提示AD的膽堿能遞質缺陷可能通過代償機制而調(diào)整其功能。有人認為受體數(shù)的研究結果可能并不可靠，因為即使受體正常，如果細胞內(nèi)的第二信使不能激活G蛋白，信息就無法傳至細胞內(nèi)，也就不能有效地激活神經(jīng)元。

AD患者的膽堿能遞質系統(tǒng)損害非常明顯，膽堿的運輸、Ach合成和釋放減少，膽堿能M受體與GTP效應蛋白的結合減少，尤其明顯的是M受體激動劑激活皮質神經(jīng)元細胞膜內(nèi)的GrP結合蛋白能力下降。神經(jīng)元中膜脂質過氧化水平增高可導致膽堿能信號受損，因為把培養(yǎng)的皮質神經(jīng)元暴露于β淀粉樣蛋白、Fe2 和脂質過氧化產(chǎn)物4-hydroxynonenal時，會使膽堿能M受體與GTP結合蛋白Gqll的結合能力受損。

氧化壓力會導致多巴胺功能不良，氧自由基在帕金森病的發(fā)病中起主要作用，但氧化壓力在多巴胺信號改變中所起的作用還不清楚。多巴胺受體與GTP效應蛋白的結合存在與年齡相關的損害。大部分AD患者的黑質紋狀體系統(tǒng)無明顯的多巴胺能神經(jīng)元脫失。少數(shù)研究發(fā)現(xiàn)AD患者的腦脊液中多巴胺的代謝產(chǎn)物降低。

去甲腎上腺素和5-HT是腦中主要的單胺能神經(jīng)遞質。去甲腎上腺素神經(jīng)元主要位于藍斑，5-HT神經(jīng)元位于中縫核。這兩種神經(jīng)元都廣泛地投射到腦皮質區(qū)域。去甲腎上腺素的受體有幾種亞型，每一種都能與GTP結合蛋白結合。5-HT受體也有幾種亞型，其中有些與GTP結合，有些構成配體性離子通道。AD患者腦中去甲腎上腺素總量和再攝取量都有減少，合成去甲腎上腺素的TH減少，腦干的藍斑中神經(jīng)元有脫失。有趣的是藍斑神經(jīng)元的脫失僅限于投射至前腦的神經(jīng)元，而投射至小腦和脊髓的神經(jīng)元正常，也沒有AD的病理改變。藍斑神經(jīng)元受損的程度及去甲腎上腺素減少的程度與認知功能減退的程度無關，但與AD的情感癥狀有關。AD患者縫際核中的神經(jīng)元有脫失，皮質和腦脊液中5-HT及其代謝的產(chǎn)物濃度有降低。5-HT的改變可能與AD的非認知性精神癥狀，如抑郁、攻擊行為等有關。

人腦中谷氨酸是主要的興奮性神經(jīng)遞質。谷氨酸激活親離子受體，引起Ca2 和Na 內(nèi)流。親離子的谷氨酸受體過度激活在卒中、AD、帕金森病和亨廷頓病發(fā)病機制中起重要作用。隨著年齡增大，谷氨酸親離子受體的水平下降，可能是由于有關的神經(jīng)元發(fā)生退化而引起。谷氨酸能神經(jīng)傳遞在神經(jīng)元死亡、與年齡相關和與疾病相關的腦功能缺損中所起的作用還不大清楚。人腦中主要的抑制性神經(jīng)遞質是γ氨基丁酸(GABA)。在AD等神經(jīng)退化性疾病中，谷氨酸脫羧酶水平下降，GABA結合位點減少。GABA系統(tǒng)在各種癡呆中作用機制目前還知之甚少。

4.血管病變 與其他器官一樣，腦部的血管很容易出現(xiàn)動脈粥樣硬化，使血管很容易出現(xiàn)閉塞和破裂，導致卒中。這是血管性癡呆(VD)的最主要的發(fā)病機制。腦血管病的最常見后果是神經(jīng)細胞缺失和認知功能損害。腦灌注下降在認知功能衰退中扮演了重要角色。老年期癡呆的主要原因中，VD居第2位。隨著年齡增大，腦血流下降，同時氧和葡萄糖的代謝率下降。腦老化的微血管結構性改變包括管壁基膜和內(nèi)膜的卷曲增厚等。血管變化的生化因素可能包括氧化后的低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)對內(nèi)皮細胞的損害和炎癥反應。內(nèi)皮細胞的受損使其功能如葡萄糖的轉運受影響，炎癥反應使巨噬細胞容易通過血腦屏障。當年齡增大時血腦屏障的功能有削弱，包括毛細血管壁變薄和內(nèi)皮細胞中線粒體數(shù)量減少，內(nèi)皮細胞重要的轉運功能受到損害。AD患者大腦的這種損害更為嚴重。血管破壞，特別是腦微血管的破壞增多，會導致了神經(jīng)元損害和認知功能損害。載脂蛋白E(Apo E)的多態(tài)性與AD和動脈硬化的危險性增高都有聯(lián)系，攜ε4等位基因者患這兩種疾病的危險性都增高，而攜有ε2等位基因的則危險性下降。這種聯(lián)系表明，血管病變改變在AD的神經(jīng)退化過程中起重要作用。

5.淀粉樣蛋白 AD的病理特征老年斑為神經(jīng)元炎癥后的球形纏結，其中包含退化的軸突和樹突，伴有星形細胞和小膠質增生。此外，還含有多種蛋白酶。老年斑的中心是β淀粉樣蛋白，它是β淀粉樣前體蛋白(APP)的一個片段，含39～43個氨基酸。在許多腦區(qū)可見不成熟的老年斑，不成熟的老年斑只有β淀粉樣蛋白，而沒有神經(jīng)炎性反應。APP是一種跨膜蛋白，尾部位于細胞內(nèi)，其余大部分位于細胞外。正常的APP代謝是在靠近細胞膜處的α位點被α分泌酶(α-secrtetase)切斷，酶切位點正好在β淀粉樣蛋白片段的中央，故正常的代謝途徑不產(chǎn)生β淀粉樣蛋白，只產(chǎn)生一條比較長的APP片段，稱為可溶性APP(sAPP)，此物質具有細胞營養(yǎng)作用。另外還有2個酶切位點，即β分泌酶(β-secretase)和γ分泌酶(γ-secretase)位點。β位點位于a位點的外側，γ位點位于α位點內(nèi)側的細胞膜中。這兩個位點酶切后形成39～43個氨基酸的β淀粉樣蛋白。然而，現(xiàn)在還不能以上述機制解釋全部AD病例，APP代謝為何會轉為產(chǎn)生β淀粉樣蛋白的可能機制有3個：①某些家族性AD由于APP基因突變致使APP蛋白結構改變;②APP基因正常時，可能與多種因素有關，例如含β淀粉樣蛋白的APP片段可見于溶酶中，故淀粉樣蛋白可能經(jīng)溶酶體中的肽酶和蛋白酶的剪切而分泌出來;③多種損傷的結果，多種實驗性損傷如前腦底部去皮質神經(jīng)元支配的損傷可使老鼠的APP合成增加。人類嚴重腦外傷可見彌漫性老年斑。神經(jīng)元內(nèi)氧化壓力增加或能量代謝削弱會使APP水解過程改變，促進β淀粉樣蛋白和纖維形成。AD患者腦中β淀粉樣蛋白的積聚與神經(jīng)元細胞的衰亡和認知功能損害的嚴重程度大致平行。

β淀粉樣蛋白沉積對神經(jīng)元有毒性作用，通過自由基、刺激細胞死亡程序或刺激膠質細胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子等毒性物質而使神經(jīng)元死亡。細胞培養(yǎng)表明β淀粉樣蛋白具有神經(jīng)毒性，能使神經(jīng)元易于受代謝、興奮性物質和氧化劑破壞。β淀粉樣蛋白形成纖維的傾向性與其神經(jīng)毒性作用有關。防止纖維形成的物質，如剛果紅色染料能阻斷β淀粉樣蛋白的毒性作用。β淀粉樣蛋白引起的神經(jīng)元損害包括胞膜中的脂質發(fā)生過氧化，結果產(chǎn)生一種有毒的乙醛叫4-hydroxynonenal。4-hydroxynonenal能對某些膜蛋白進行共價修飾，而這些蛋白與保持胞膜及其能量代謝如Na -K 泵、Ca2 -ATP酶、葡萄糖轉運體和谷氨酸轉運體的動態(tài)平衡有關。神經(jīng)元中β淀粉樣蛋白引起的氧化壓力不僅會導致細胞內(nèi)Ca2 濃度增高、線粒體功能障礙和細胞凋亡(一種細胞死亡的形式，特征是細胞皺縮，細胞核濃縮，DNA片段形成)，還會導致細胞骨架發(fā)生變化。這些變化與NFT中所見到的類似?？寡趸瘎┤缇S生素E和谷胱甘肽能防止細胞凋亡和NFT。某些神經(jīng)營養(yǎng)因子(腦內(nèi)產(chǎn)生的細胞信號蛋白)通過誘導抗氧化酶基因的表達來保護細胞不受β淀粉樣蛋白的損害。除了參與神經(jīng)退化過程，β淀粉樣蛋白還會損害神經(jīng)遞質的信號通路。β淀粉樣蛋白不僅會損害乙酰膽堿M型受體與三磷酸鳥嘌呤效應蛋白的結合，還會抑制乙酰膽堿的產(chǎn)生。β淀粉樣蛋白可損害腦血管，并且造成腦實質中營養(yǎng)運輸不足。AD患者的腦血管中有大量的β淀粉樣蛋白沉積。β淀粉樣蛋白還會損害內(nèi)皮細胞的葡萄糖運輸，使這些細胞的屏障作用下降。β淀粉樣蛋白在內(nèi)皮細胞中誘導氧化壓力，造成細胞退化和死亡，同時也會促進腦內(nèi)的炎癥過程。

由于轉基因技術的發(fā)展，目前能用轉基因技術研究基因產(chǎn)物過量表達或基因突變的作用?，F(xiàn)在已能通過動物模型展示某些類型AD的病理變化。通過轉基因技術將家族性AD的APP變異基因植入老鼠，其人腦能產(chǎn)生β淀粉樣蛋白沉積、神經(jīng)炎性老年斑、突觸減少、星形細胞和小膠質增生、神經(jīng)元退化及神經(jīng)元程序性壞死。

有學者用β淀粉樣蛋白的抗體作ELISA檢測，從AD患者的腦脊液中測出多種異型肽片段，包括27～43個氨基酸殘基的片段，都以天冬氨酸為起始端。Nakamura等發(fā)現(xiàn)早發(fā)型AD(平均59歲)患者腦脊液中β淀粉樣蛋白水平顯著增高，而晚發(fā)型AD與正常對照組無顯著差異，認為β淀粉樣蛋白與早發(fā)型AD相關。Motter等以β淀粉樣蛋白42為同定指標，檢測37例AD的腦脊液，結果β淀粉樣蛋白42含量顯著低于對照組及其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者，但tau蛋白顯著增高，淀粉樣蛋白總量無顯著差異。

有關β淀粉樣蛋白的研究，近年來最突出的進展有兩個，其一是已分離出β和γ分泌酶，為開發(fā)有可能抑制該酶和老年斑形成的藥物提供了化學基礎。這兩種分泌酶的抑制劑正在開發(fā)研究中，今后有可能用β和γ分泌酶抑制劑來阻止老年斑的形成。其二是用來對抗老年斑的β淀粉樣蛋白“疫苗”已在動物實驗獲得成功，用β淀粉樣蛋白“疫苗”接種APP轉基因老鼠，可防止或減少老年斑的形成。目前，β淀粉樣蛋白“疫苗”已進入臨床實驗階段。非常遺憾的是接種β淀粉樣蛋白“疫苗”的志愿者中有少數(shù)出現(xiàn)了“腦炎樣反應”，實驗不得不暫時停止，以便分析原因。可以相信，如果這兩種新療法獲得成功，將使AD的預防和治療效果大為改觀。

6.脂質、核酸和自由基 某些癡呆患者特別是AD患者腦中不溶性蛋白質積聚增多，細胞骨架tau蛋白和β淀粉樣蛋白是與此關系最為密切的兩種物質。神經(jīng)元細胞中脂質含量比較高，尤其是在有髓膠質細胞如少突膠質細胞中，所以大致有一半的腦凈重量是由脂質構成。AD患者腦中的髓殼脂質減少，包括腦苷磷脂、磷酰膽堿、磷酸乙醇胺和鞘磷脂逐漸減少，而細胞內(nèi)破壞性脂質增加。破壞性細胞膜脂質的積累表現(xiàn)為神經(jīng)元中脂褐素顆粒增多。

AD患者腦中DNA和RNA的含量減少。雖然在Meynert基底神經(jīng)核、大腦皮質的幾個區(qū)域和有些腦神經(jīng)核內(nèi)的RNA水平下降，但在海馬下腳區(qū)RNA水平升高。蛋白質的氧化水平通常用蛋白質碳酰基來測量。腦組織研究發(fā)現(xiàn)AD和帕金森病患者的易感腦區(qū)，特別是退化的神經(jīng)元中蛋白質氧化水平升高，碳?；@著升高。蛋白質糖殘基增多稱為糖化，蛋白質糖化會增加細胞的氧化壓力。老年斑和NFT的主要成分中的β淀粉樣蛋白和tau蛋白就是兩種過度糖化的蛋白質。

在神經(jīng)退化性疾病中，線粒體DNA會出現(xiàn)進展性和廣泛性的氧化。HD患者的紋狀體和AD患者的海馬和易感皮質區(qū)DNA的損害已得到證明，特別是8-羥基鳥嘌呤的水平升高。這種DNA損害可能是由帶有羥氫氧自由基和過硝酸鹽根的幾個反應性氧分子造成。線粒體DNA損害的原因是大部分自由基在線粒體產(chǎn)生。細胞培養(yǎng)試驗發(fā)現(xiàn)，線粒體DNA受損會導致線粒體中電子傳輸失敗并減少ATP的生成，還會導致線粒體的鈣屏蔽功能受損，增加神經(jīng)元對興奮性毒性物質和代謝性傷害的敏感性。

自由基是指原子核外層軌道帶有不對稱電子的分子。在生物體內(nèi)，各種攜氧分子是自由基的主要品種。細胞中氧自由基主要來源于線粒體，這是因為線粒體內(nèi)的電子傳遞過程中可產(chǎn)生超氧陰離子自由基(O2-)。超氧化歧化酶(MnSODt和Cu-Zn-SOD)把O2-轉化為過氧化氫(H2O)，H20然后在Fe2 和Cu2 的催化下，通過Fenton反應轉變?yōu)镺2-H。過氧化亞硝酸鹽(peroxynitrite，0N00---)來自氧化亞氮(NO2-)和O2-的互相作用。刺激NO生成的主要因素是Ca2 水平增高，它與鈣調(diào)蛋白結合并激活NO合酶。雖然O2-H和ONOO---能對蛋白質和DNA造成直接損害，但它們破壞細胞的主要形式是攻擊細胞膜上的脂肪酸，并發(fā)動脂質過氧化過程。

來源于線粒體的氧自由基在細胞的逐漸氧化損害起主要作用。腦供能和代謝損害可導致氧自由基的產(chǎn)生增多。限制熱量攝入似乎可以減少線粒體氧自由基的產(chǎn)生。用限制熱量的飲食飼養(yǎng)大鼠(熱量減少30%～40%)，發(fā)現(xiàn)許多非神經(jīng)性組織中細胞氧化壓力降低(如蛋白質、脂質和DNA的氧化減少)。最近的研究發(fā)現(xiàn)，用限制熱量飲食飼養(yǎng)的嚙齒類動物腦中，氧化壓力也減少。在有神經(jīng)退化性疾病，除了氧自由基的損害，一些引起氧化壓力的因素也起重要作用，例如，AD患者β淀粉樣蛋白的不斷產(chǎn)生和積聚是造成神經(jīng)元氧化壓力增高的關鍵因素。細胞培養(yǎng)證實，β淀粉樣蛋白可引起神經(jīng)元膜脂質過氧化，這些氧化壓力會破壞神經(jīng)元，導致神經(jīng)元死亡。

7.線粒體與能量代謝 癡呆的神經(jīng)元異常代謝增多，在神經(jīng)退化性疾病所致癡呆中更為嚴重。在AD患者腦細胞中，幾種能量代謝過程中酶的活性嚴重減少。其中與線粒體氧化代謝有關的3種酶是丙酮酸脫氫酶復合物、α-酮酸脫氫酶復合物和細胞色素C氧化物。這些酶的活性嚴重不足可能是由于編碼這些酶的DNA受到了氧化性損害。另一導致神經(jīng)元能量代謝下降的因素是神經(jīng)元細胞膜上轉運葡萄糖的蛋白質功能受損。對AD患者死后腦組織的研究表明葡萄糖轉運體數(shù)量減少，對海馬神經(jīng)元和突觸體的研究發(fā)現(xiàn)與AD病理過程有關的損害(β淀粉樣蛋白和氧自由基)會削弱葡萄糖的轉運。葡萄糖運輸減弱和線粒體功能不良導致ATP損耗，致使神經(jīng)元易受興奮性毒性物質損害。

線粒體功能障礙與多種神經(jīng)退化性疾病有關。在帕金森病中有明顯的線粒體酶功能不良，包括復合物Ⅰ和α酮酸脫氫酶復合物活性下降。把培養(yǎng)中的細胞暴露于與帕金森病發(fā)病有關的傷害因素，如N-甲基4-苯基四氫吡啶(MPTP)和鐵時會引起線粒體功能障礙。AD的易損腦區(qū)中細胞色素C氧化酶和α-酮酸脫氧酶的活動水平顯著減少。有趣的是在AD患者中，也能見到非神經(jīng)元細胞如血小板和纖維原細胞有線粒體損害。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，某些AD病例的線粒體DNA有遺傳性改變，這些改變是母體遺傳，因為在受精過程中，沒有線粒體從精子傳遞給卵子。把AD患者血小板中的線粒體引入培養(yǎng)中的神經(jīng)瘤細胞時，氧化壓力增高，這表明線粒體在改變AD腦神經(jīng)元氧化壓力方面起重要作用。把培養(yǎng)中的海馬神經(jīng)元或皮質突觸體暴露于與AD發(fā)病有關的損害因素時(如β淀粉樣蛋白和4-hydroxynoncnal)，會導致線粒體功能障礙。

8.神經(jīng)元離子內(nèi)穩(wěn)態(tài) 神經(jīng)元的興奮性是與許多其他類型細胞不同的特征，興奮性由復雜的神經(jīng)遞質傳遞和離子通道構成。神經(jīng)元有電壓依賴性的鈉通道，還有多種類型的鈣和鉀通道，在不同的神經(jīng)元和不同的細胞間隔之間有不盡相同離子通道。例如，胞體上為L型Ca2 通道，樹突上為N型Ca2 通道，突觸前膜為T型Ca2 通道。據(jù)研究，細胞內(nèi)鈣離子保持在10-8mol范圍，短期內(nèi)細胞內(nèi)鈣離子濃度較大改變(如缺血)或長時間小的改變(如老年癡呆)，慢性鈣離子超載，都可以引起AD神經(jīng)細胞變性和死亡。另外，神經(jīng)元還有膜離子“泵”，它在神經(jīng)元受刺激后恢復離子平衡的過程中起重要作用。實驗研究發(fā)現(xiàn)，癡呆的神經(jīng)元有許多電生理參數(shù)的改變，例如，引起動作電位的閾電位水平增高，海馬神經(jīng)元中后超級化電位增高，海馬中突觸傳遞的受損等。這些改變與相應的神經(jīng)環(huán)路的功能降低有關，例如，聽神經(jīng)功能下降導致聽覺受損，海馬環(huán)路功能下降導致認知功能受損。

在神經(jīng)系統(tǒng)中，Ca2 在調(diào)節(jié)神經(jīng)元的存活和可塑性方面起根本性作用，Ca2 不僅調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質和神經(jīng)營養(yǎng)因子對神經(jīng)生長、突觸生成的作用，它還調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)細胞的生存。在成熟的神經(jīng)系統(tǒng)，前突觸Ca2 內(nèi)流刺激神經(jīng)遞質釋放，后突觸Ca2 的內(nèi)流與學習和記憶過程密切相關。老年人的血漿Ca2 、ATP酶活性下降和Ca2 結合蛋白水平降低，相反，AD患者的神經(jīng)元中，鈣依賴蛋白酶的活性增高。在衰老和神經(jīng)退化性疾病中，削弱神經(jīng)元中Ca2 動態(tài)平衡的因素可能有氧化壓力和代謝損害。的確，動物試驗和細胞培養(yǎng)研究發(fā)現(xiàn)，氧化(如Fe2 、β淀粉樣蛋白)和代謝損害(如葡萄糖缺乏、線粒體毒素)可破壞神經(jīng)元Ca2 的動態(tài)平衡。

9.神經(jīng)內(nèi)分泌 神經(jīng)內(nèi)分泌的變化對腦老化和神經(jīng)退化性疾病有重要作用，類固醇激素、糖皮質激素和雌激素的分泌變化尤為重要。AD患者的下丘腦-垂體-腎上腺素軸的調(diào)節(jié)會發(fā)生改變，使血漿糖皮質激素水平增高。生理或心理應激會造成糖皮質激素水平增高，導致海馬神經(jīng)元對缺血和興奮性傷害更為敏感，甚至會引起神經(jīng)元的死亡。這些發(fā)現(xiàn)表明糖皮質激素對急性神經(jīng)疾病(如卒中)和慢性退化性疾病(如AD)有負性的作用。雌激素對腦老化有保護作用。流行病學研究發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)后婦女接受雌激素替代治療可顯著降低患AD的危險性。另外服用雌激素的婦女認知功能也更好。動物和細胞培養(yǎng)研究表明，17β-雌二醇能保護神經(jīng)元免受缺血、缺氧或與AD有關因素的破壞。

10.神經(jīng)營養(yǎng)因子 神經(jīng)科學研究發(fā)現(xiàn)中樞存在神經(jīng)營養(yǎng)因子。它是天然存在的物質，神經(jīng)系統(tǒng)細胞會產(chǎn)生一些蛋白質，它們能促進細胞存活和生長，并能保護神經(jīng)元避免傷害和死亡，這些蛋白質就是神經(jīng)營養(yǎng)因子。神經(jīng)營養(yǎng)因子主要有神經(jīng)生長因子(NGF)、纖維原細胞生長因子(bFGF)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)和類胰島素生長因子(IGF)。神經(jīng)營養(yǎng)因子在細胞培養(yǎng)中能保護神經(jīng)元，在活體中能對抗與神經(jīng)退化性疾病有關的一些損害。據(jù)報道AD病人含量減少，從而導致神經(jīng)細胞死亡和功能障礙。例如，在細胞培養(yǎng)中bFGF能保護海馬和皮質神經(jīng)元不受代謝、氧化和興奮性因素的損害。在動物卒中模型中，bFGF能減少腦壞死。BDNF能保護多巴胺神經(jīng)元不受MPTP(PD動物模型)的毒性傷害，bFGF和sAPP能保護海馬神經(jīng)元不受β淀粉樣蛋白的毒性傷害(AD動物模型)。神經(jīng)營養(yǎng)因子的作用有兩種機制，即增加細胞對氧化壓力的耐受性和穩(wěn)定細胞Ca2 的動態(tài)平衡。神經(jīng)營養(yǎng)因子的這些作用似乎是通過誘導抗氧化酶如超氧化歧化酶和谷胱甘肽過氧化酶和鈣調(diào)蛋白表達的結果。

神經(jīng)營養(yǎng)因子一個有趣的特性是它們表達隨著神經(jīng)環(huán)路活動的增加而增加。細胞培養(yǎng)和活體研究表明，這種活動依賴性的神經(jīng)營養(yǎng)因子在促進神經(jīng)元存活和神經(jīng)元突的生成中起重要作用。在富于挑戰(zhàn)的環(huán)境中喂養(yǎng)的老鼠，其海馬和某些腦皮質區(qū)神經(jīng)元的樹突和突觸數(shù)量增多。流行病學資料提示，積極腦力活動的人患AD的危險性下降，這表明大腦存在“用而不廢”的情況。經(jīng)常的腦力活動可促進神經(jīng)營養(yǎng)因子的合成，進而促進神經(jīng)元的生長和可塑性。

11.其他

(1)微量元素：早期研究發(fā)現(xiàn)鋁及硅在NFT和SP含量較正常老人高，長期以來一些科學家致力于鋁對本病的可能作用，流行病學研究有報道水中含大量鋁的地區(qū)其居民患本病的危險性增高。一般認為高濃度鋁及硅在腦中堆積是細胞死亡的結果而不是原因。最近Garruto等(1994)提出腎透析病人發(fā)生癡呆的危險性高，腦鋁水平及老年斑都較多。雖無明顯NFTs，但確有tau蛋白加工異常和見于AD病人的磷酸化tau蛋白沉著。體外研究也表明鋁可能促進tau蛋白磷酸化，導致淀粉樣蛋白生成，看來鋁在AD發(fā)病中的作用尚存有爭議。

(2)慢病毒感染：已知與AD類似的一種腦病克-亞綜合征(Creutzfeldt-Jacob病)是由慢病毒引起的，有人推測AD也可能如此。但迄今未能在AD腦組織中分離出病毒，也未發(fā)現(xiàn)與其他病毒性疾病類似的免疫反應。

(3)腦外傷：主要指伴有意識障礙的腦外傷，拳擊家癡呆為腦外傷假說提供了佐證，有報道1059例AD中87例有腦外傷史，比值比OR為1.8(95%可信限，3～2.7)，我國1988～1990年對126例符合：ICD-10 AD病人對照研究，危險因素條件Logistic回歸分析，腦外傷未能列入危險因素之中。

(4)免疫：人體的免疫系統(tǒng)可以保護機體免遭有害異物侵襲，如果產(chǎn)生針對自身重要細胞的抗體，錯誤地攻擊自身組織，稱為自身免疫反應。此現(xiàn)象也可發(fā)生于腦部，因此有人提出AD是一種免疫系統(tǒng)疾病。理由為AD家族病人中自身免疫性疾病如甲狀腺炎的患病率高;老年斑核心發(fā)現(xiàn)有免疫球蛋白，AD患者腦中抗神經(jīng)抗體滴度較高。

(5)興奮性毒素：近年對神經(jīng)細胞死亡機制有更多了解，據(jù)研究谷氨酸和天門冬氨酸是中樞興奮性神經(jīng)遞質，具有重要生理功能。如大量釋放可以造成組織損害，被稱為興奮性毒素(excitoxins)，它通過作用于氨基酸一個受體亞型N MDA(N-methyl-D-aspartate)，引起去極化，Cl-被動流入增多，大量陽離子和水進入細胞，導致神經(jīng)元溶解及一系列生化改變，包括酯酶、蛋白酶被激活引起神經(jīng)細胞死亡。

總之，AD病因和發(fā)病機制十分復雜，目前尚未闡明。

阿爾茨海默病性癡呆有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

本病起病緩慢或隱匿，病人及家人常說不清何時起病。多見于70歲以上(男性平均73歲，女性為75歲)老人，少數(shù)病人在軀體疾病、骨折或精神受到刺激后癥狀迅速明朗化。女性較男性多(女∶男為3∶1)。藺國憲(1988)報道36例，最年輕者36歲，平均發(fā)病年齡56歲，比文獻報道的發(fā)病年齡早。

病人外貌蒼老、皮膚干燥多皺、色素沉著、發(fā)白齒脫、肌肉萎縮?？赡鼙憩F(xiàn)得過分整潔、有條理、遵守紀律，也可能邋遢不拘小節(jié)，表情欣快或暴怒或呆板，行為動作幼稚愚蠢。當伴有記憶減退時，這些外觀特征可能表明為癡呆。早期多有輕度遺忘與個性改變?nèi)缰饔^任性、頑固遷執(zhí)、自私狹隘等，常不被家人注意。少數(shù)病人情感淡漠、生活習慣刻板、情緒急躁、易與人爭吵或因輕微不適感與家人糾纏不休。繼而近事記憶明顯減退，理解、計算、判斷及分析綜合等智能活動明顯下降，精神功能日益衰退，難以勝任工作或家務勞動，甚至不能正確回答自己的姓名年齡、進食不知饑飽、出門后找不到家門、動作幼稚、收集廢紙雜物。常伴有睡眠節(jié)律顛倒，白天臥床、夜間活動?？梢娪幸钟簟⑿揽?、淡漠或不穩(wěn)定表現(xiàn)，可見有頂葉功能障礙的局灶性癥狀如言語困難。可有片斷地迫害妄想、被竊或疑病妄想。部分病人在其病程中，可發(fā)生意識模糊或譫妄，稱為老年性譫妄，常因急性精神創(chuàng)傷，更換環(huán)境或軀體疾病所誘發(fā)。軀體方面痛覺反應消失，神經(jīng)系統(tǒng)檢查常無其他明顯性體征。腦電圖呈α節(jié)律減慢，CT檢查可見大腦皮質萎縮及腦室擴大。臨床表現(xiàn)最有特征的是典型皮質型癡呆綜合征，主要癥狀敘述如下：

1.記憶障礙 是AD早期突出癥狀或核心癥狀。早期主要累及短程記憶，記憶保存(3min內(nèi)不能記住3個無關詞)和學習新知識困難。不能完成新的任務，表現(xiàn)為忘性大，好忘事、丟三落四、嚴重時剛說的話或剛做過的事轉眼就忘，剛放下碗筷又要求吃飯。記不住熟人姓名、電話號、反復說同樣的話或問同樣問題。交談開始就忘了開頭說了些什么，因此難以進行語言交流。東西常放錯或丟失，購物忘記付款或多次付款。凡事需別人提醒或自備“備忘錄”，即使如此也常出錯。常忘了回電話，忘記赴重要約會，表現(xiàn)社會性退縮。家庭主婦忘記關水龍頭或關煤氣，造成安全隱患。可出現(xiàn)似曾相識和舊事如新癥，如遇路人熱情招呼。宛如親人，而熟人熟地卻感到陌生。疾病早期學習新知識、掌握新技能的能力減退，只能從事簡單刻板工作。隨著病程進展，遠記憶也逐漸受累，記不住自己的生辰、家庭住址和生活經(jīng)歷，嚴重時連家里幾口人，他們的姓名、年齡和職業(yè)都不能準確回答。在記憶長河中只剩下一鱗半爪的印跡?？沙霈F(xiàn)錯構和虛構癥。

一般病程在開始2～4年進展緩慢。有的病人發(fā)病早期對自己目前狀況尚有一定自知之明，知道自己記性不如從前。有的力圖掩飾或試圖彌補自己的記憶缺陷，有的則持否定態(tài)度或歸咎他人，“我的記憶好，沒有問題”、“我能記得多年前的往事”、“都是別人捉弄我，想貶低我，只要他們離我遠點，就什么事都沒有了”。

2.視空間和定向障礙 是AD早期癥狀之一，如常在熟悉環(huán)境或家中迷失方向，找不到廁所在那兒，走錯自己的臥室，散步或外出迷途不知返而浪跡于街頭。畫圖測驗不能精確臨摹簡單立體圖，韋氏成人智力量表檢查視空間技能(如方塊造型)分值最低。時間定向差，不知道今天是何年、何月、何日，不知道現(xiàn)在是上午還是下午，因而可能深更半夜起床要上街購物。

3.言語障礙 病人言語障礙呈特定模式，其順序先是語義學出現(xiàn)障礙，表現(xiàn)為找詞困難，用詞不當或張冠李戴。說話冗贅不得要領，可出現(xiàn)病理性贅述。也可出現(xiàn)閱讀和書寫困難，繼之出現(xiàn)失命名能或命名性失語(能認識物體或能正確使用，但不能確切命名)。最初僅限于少數(shù)物品，以后擴展到普通常見物體命名。有報道早期AD病人波士頓命名測驗(Boston Naming Test)出現(xiàn)的差錯比MMSE多，提示命名困難可能較記憶減退早。神經(jīng)病理學改變主要位于Wernicke區(qū)后部。經(jīng)皮質的感覺性失語也很常見。言語障礙進一步發(fā)展為語法錯誤，錯用詞類，語句顛倒，最終音素也遭破壞而胡亂發(fā)音，不知所云，或緘默不語。

4.失認(感覺功能正常，但不能認識或鑒別物體)、失用(理解和運動功能正常，但不能執(zhí)行運動)也頗常見 前者如不能識別物體、地點和面容(面容失認，Prosopaghosia，不能認識面容)，不能認出鏡中的自我。另有一種失用：觀念性失用。表現(xiàn)為不能按指令執(zhí)行正確完成系列動作，可以自發(fā)完成的動作，如穿衣，將里外、前后、左右順序穿錯。進食不會使用刀、叉、勺或用手抓食或用嘴舔食。

5.智力障礙 智力包括既往獲得的知識、經(jīng)驗以及運用這些知識和經(jīng)驗，解決新問題，形成新概念的能力。智力活動與思維、記憶和注意力密切有關。記憶本身雖不屬于智力，但嚴重記憶障礙往往伴有智能缺損。AD病人是一種全面性智力減退，包括理解、推理、判斷、抽象概括和計算等認知功能。AD病人思維能力遲鈍緩慢，不能進行抽象邏輯思維，不能區(qū)分事物的異同，不能進行分析歸納。表現(xiàn)思維缺乏邏輯性。說話常自相矛盾而不能覺察，例如“我同母親住在一起”，“她多大了?”“80多歲”?！澳悄?”“我82歲”，“那不是你和你母親年紀一般大?”“是的”。由于判斷力減退，盡管窗外雪花紛飛，卻堅持說“現(xiàn)在是盛夏”。有人對AD病人縱向觀察發(fā)現(xiàn)，MMSE每年平均約下降3分，個別病人智力衰退速度可能不同。

6.人格改變 有額、顳葉受累的病人常表現(xiàn)明顯的人格改變?？梢允羌韧烁裉攸c的發(fā)展，也可向另一極端偏離。如病人懶散、退縮、自我中心、敏感多疑、乖戾自私、不負責任、訓斥他人或罵人、言語粗俗、行為不顧社會規(guī)范、不修邊幅、不講衛(wèi)生、藏匿物品、撿煙頭、拾破爛視若珍寶?？沙霈F(xiàn)性脫抑制，不知羞恥，當眾脫光衣服或公開手淫，與病前判若兩人，令家人感到十分困擾。其中有些是繼發(fā)于人格改變，有的則是認知缺陷所致。這些癥狀常在疾病中期出現(xiàn)。但人格改變并非必然，在精心看護下，病人可能很隨和溫順，人格改變可能并不突出。

7.進食、睡眠和行為障礙 病人食欲常減退，約半數(shù)病人正常睡眠節(jié)律紊亂或顛倒。白天臥床，晚上到處活動，騷擾他人。EEG顯示REM睡眠潛伏期長，慢波睡眠減少。病人的動作重復刻板、愚蠢笨拙，如反復關閉抽屜，無目的地把東西放進拿出，反復轉動門鎖，玩弄衣扣或回避交往，表現(xiàn)退縮、古怪、糾纏周圍人，不讓家人走開。

8.災難反應(catastrophic reaction) 指由于主觀意識到自己的智力缺損，卻極力否認。進而在應激狀況下產(chǎn)生繼發(fā)性激越。例如為掩飾記憶力減退，病人用改變話題，開玩笑等方式轉移對方注意力。一旦被人識破、揭穿或對病人生活模式干預，如強迫病人如廁、更衣，則不堪忍受而誘發(fā)“災難反應”，即突然而強烈的言語或人身攻擊發(fā)作，護理人員往往誤認為病人忘恩負義與非難，使家人備感困惑和沮喪。此反應的終止和發(fā)作往往都很突然。

9.夕陽綜合征(Sundowner syndrome或Sundowning) 見于過度鎮(zhèn)靜的老人。當感染外傷、環(huán)境改變或外界刺激減弱，如在光線暗淡的黃昏，人物景象不易辨認時發(fā)生。其特征為嗜睡、精神錯亂，共濟失調(diào)或意外摔倒。精神藥物(如鎮(zhèn)靜安眠藥)不能耐受。軀體病也可誘發(fā)夕陽綜合征。此時癡呆與譫妄共存，導致認知功能急劇衰退。一旦軀體疾病好轉，認知功能也漸趨平穩(wěn)。

10.Klüver-Bucy綜合征(KBS) 有報道發(fā)生率可高達70%，是一種與顳葉功能有關的行為異常，與動物切除雙側顳葉的KBS類似。例如視覺認識不能，不能識別親人面貌或鏡中的自我。用口探索物體(口探索癥)，也可表現(xiàn)為強迫性咀嚼口香糖或抽煙，以及用手撫弄、觸摸眼前物體和食欲過度、隨便亂吃。

11.Capgras綜合征 是一種特殊的妄想觀念，不認識自己親人而認為是騙子頂替冒充。約30%出現(xiàn)妄想，多為非系統(tǒng)的偷竊、被害、貧困和嫉妒內(nèi)容。也可出現(xiàn)持續(xù)的系統(tǒng)妄想，認為居室不是自己的家，家人策劃拋棄他，往往因此造成家庭和護理重重困難。可出現(xiàn)錯認。把熒光屏的人像、照片和鏡中人誤認為真人并與之對話。約10%病人有聽幻覺，病人聽見說話聲或與“人”對話。13%有幻視，多出現(xiàn)在傍晚，常為小人如兒童、矮子。有時這些小人來自電視熒屏。應警惕幻覺可能為重疊于癡呆的亞急性譫妄癥狀。情感淡漠是早期常見癥狀，約40%～50%病人可出現(xiàn)歷時短暫的抑郁心境，經(jīng)勸導或改善環(huán)境?？色@得緩解。嚴重而持續(xù)的抑郁不多見。也可出現(xiàn)欣快、焦慮和激惹。神經(jīng)系統(tǒng)可能伴有肌張力增高、震顫等錐體外系癥狀，也可出現(xiàn)伸趾、強握、吸吮等原始反射。晚期可見癲癇樣發(fā)作。

12.AD各期臨床的表現(xiàn)

(1)第1期或早期(1～3年)：學習新事物困難，遠記憶輕度受損;空間定向障礙，復雜結構視空間技能差;詞匯少，失命名能;表情淡漠，偶爾激惹;情感悲傷，有些病人有妄想;運動系統(tǒng)正常。EEG檢查正常;CT/MRI檢查正常;PET/SPECT顯示兩側后頂葉代謝低下/灌注低下。

(2)第2期或中期(2～10年)：遠近記憶嚴重受損;簡單結構視空間技能差，空間定向障礙;流暢性失語;計算不能;觀念運動性失用;淡漠或激惹;某些病人有妄想;煩躁不安，踱來踱去。EEG檢查背景節(jié)律緩慢;CT/MRI檢查正常或腦室擴大，腦溝增寬;PET/SPECT顯示雙頂和額葉代謝低下/灌注低下。

(3)第3期或晚期(8～12年)：智力嚴重衰退;肢體強直，屈曲體位;大小便失禁。EEG呈彌漫性慢波;CT/MRI見腦室擴大，腦溝增寬;PET/SPECT示雙頂和額葉代謝低下/灌注低下。

由于AD病因未明，臨床診斷仍以病史和癥狀為主，輔以精神、智力和神經(jīng)系統(tǒng)檢查，確診的金標準為病理診斷(包括活檢與尸檢)。應注意的是既不要漏診，也不要誤診。

AD的臨床診斷可根據(jù)以下幾點：①老年期或老年前期發(fā)生的進行性認知障礙。②以記憶尤其是近記憶障礙、學習新知識能力下降為首發(fā)癥狀，繼而出現(xiàn)智力減退、定向障礙和人格改變。③體檢和神經(jīng)系統(tǒng)檢查未能發(fā)現(xiàn)腫瘤、外傷和腦血管病的證據(jù)。④血液、腦脊髓液、EEG及腦影像學檢查不能揭示特殊病因。⑤無物質依賴或其他精神病史。

中老年人有人格改變者應慎重考慮癡呆的可能。如病人主訴遺忘及智力活動減退者應引起注意，對隱瞞認知缺陷而回避、否認和辯解者也應高度警惕。

既往診斷AD多用排除法，而今診斷標準的完善，根據(jù)家人提供詳細病史和典型表現(xiàn)，臨床診斷正確率與病理診斷比較可高達85%。加上各項心理測查、實驗室檢查，正確率可達90%。

診斷標準有WHO的ICD、APA的DSM和我國CMA的CCMD診斷標準外，各國標準基本類似，而美國國立神經(jīng)病學及語言障礙和卒中研究所(NINCDS)和AD及相關疾病協(xié)會(ADRDA)聯(lián)合制訂的AD診斷標準獨樹一幟，分為“可能的”(probable)、“可疑的”(possible)及“肯定的”(definite)三級診斷。雖較詳盡，但實用性較差，除美國應用較多外，通常只作科研的診斷標準。讀者可參閱ICD-10的AD診斷要點。

附：CCMD-2-R診斷標準。

1.阿爾采末病(Alzheimer病)(290;F00)

(1)符合腦器質性精神障礙的標準。

(2)起病緩慢，以逐漸加重的癡呆為主要臨床癥狀，病情發(fā)展雖可暫時停頓，但不可逆。

(3)需排除以下疾病：

①腦血管病等其他腦器質病變所致的癡呆。

②抑郁癥等精神障礙所致的假性癡呆。

2.阿爾采末病，老年前期型(290.1;F00.0) ①符合阿爾采末病的診斷標準。②起病年齡在65歲以下。③病情惡化較快，可較早出現(xiàn)失語、失寫、失讀和失用等癥狀。

阿爾采末病(Alzheimer病)，老年型(290.0.290.2;F00.1)：①符合阿爾采末病的診斷標準。②起病年齡已滿或超過65歲。③病情緩慢加重，早期以記憶障礙為主要表現(xiàn)。

3.阿爾采末病(Alzheimer病)，非典型或混合型(290.8;F00.2) 符合阿爾采末病的診斷標準，但臨床癥狀不典型，或同時合并腦血管病。

4.阿爾采末病(Alzheimer病)，其他型(290.8;F00.9) 符合阿爾采末病的診斷標準，但不完全符合上述3型的診斷標準。

阿爾茨海默病性癡呆應該做哪些檢查？

分子生物學的發(fā)展，為AD實驗室診斷提供可能。很多學者致力尋找AD的生物標志，以期生前對AD作出正確診斷。雖然眼下尚無突破性進展，但前景誘人。理想的生物學標志應比臨床診斷更具特異性和敏感性。

有人發(fā)現(xiàn)AD腦脊液乙酰膽堿水平減低，且與癡呆程度顯著相關。淋巴細胞乙酰膽堿受體減少，對照組和血管性癡呆不減少，但需進一步證實。腦脊液去甲腎上腺素水平尚不能區(qū)別AD與正常人，但晚期AD腦脊液和血漿NE、MHPG比中度AD和正常人顯著升高。多數(shù)報道腦脊液5-HIAA水平低，腦脊液生長抑素比對照組顯著低。加壓素、促甲狀腺素釋放激素、促性腺激素釋放激素水平低。

已知AD重要病理改變?yōu)镹FTs，主要由PHFs組成，現(xiàn)已成功建立PHFs單克隆抗體，并且發(fā)現(xiàn)AD病人腦脊液PHFs免疫反應性比正常對照組高，與微管有關的tau蛋白含量亦較高。這方面的發(fā)展有可能成為AD實驗室診斷基礎，以鑒別正常人和其他癡呆。

Alz-50是從AD腦組織勻漿培育的一種單克隆抗體，AD病人顳葉皮質、海馬和基底核(老年斑和NFTs發(fā)生部位)，對該抗體呈陽性反應，對AD勻漿結合力比正常組織大50%以上，Alz-50可識別一種叫A-68的蛋白，這種蛋白只存在于AD和成人DS病人腦組織中，A-68可在AD腦脊液中檢出，而其他癡呆則否。

1.心理量表檢測

(1)常用神經(jīng)心理評定量表：認知測驗是簡明精神狀態(tài)量表(MMSE)、Mattis癡呆評定量表(DRS)、阿爾茲海默病評估量表(ADAS)和CERAD成套AD診斷用神經(jīng)心理測驗等量表，是診斷有無癡呆及癡呆嚴重程度的重要方法。近年來我國引進和修訂了許多國際通用的簡捷快速的篩查工具，診斷效度、敏感性和特異性均較高，簡要概述如下：

①簡易智力狀況檢查(Mini Mental State Examination，MMSE)：由Folstein于1975年編制。MMSE一直是國內(nèi)外最普及、最常用的老年癡呆篩查量表，它包括時間與地點定向(10分)、語言(自發(fā)語言1分、復述1分、命名2分、理解指令4分，共8分)、心算(100連續(xù)減7，5分)、3個詞語的即刻與短時聽覺記憶(6分)、結構模仿(交叉五邊形，1分)等項目，滿分30分，費時5～10min，重測信度0.80～0.99，施測者之間信度0.95～1.0，癡呆診斷的敏感性大多為80%～90%，特異性大多為70%～80%。評定計分標準，如回答或操作正確記“1”，錯誤記“5”，拒絕回答或說不會記“9”或“7”。主要統(tǒng)計“1”的項目總和(MMSE總分)，范圍為0～30。國際標準24分為分界值，18～24為輕度癡呆，16～17為中度癡呆，≤15分為重度癡呆。我國發(fā)現(xiàn)因教育程度不同臨界值也不同。故中文版MMSE依據(jù)不同教育程度作出的劃界分，國內(nèi)張明園根據(jù)DSM-Ⅲ-R診斷標準制定劃界分是：文盲組≤17分、小學組≤20分、中學或以上組≤24分;張振馨、洪震根據(jù)社區(qū)老年人群分布的百分位制定劃界分是：文盲組≤19分、小學組≤22分、中學或以上組≤26分。低于劃界分為認知功能受損。張明園針對社區(qū)老人的5年隨訪表明，正常衰老MMSE減少每年約0.25分，病理衰老每年約4分。

它的優(yōu)點是敏感性較高、易操作、易攜帶、時間短，在社區(qū)大樣本調(diào)查與臨床醫(yī)師對可疑病例作初步檢查時得到廣泛的應用。其缺點是：A.項目內(nèi)容易受到受試教育程度影響，對文化程度較高的老人易出現(xiàn)天花板效應，有可能出現(xiàn)假陰性，而對文盲或低教育與操方言者有可能出現(xiàn)假陽性。B.只能用總分作為分析指標，注意、記憶、結構模仿等項目得分并不足以反映相應的認知領域表現(xiàn)，不能有效地繪制個體認知廓圖。C.強調(diào)語言功能，非言語項目偏少;對右半球功能失調(diào)和額葉功能障礙不夠敏感。D.記憶檢查缺乏再認項目;命名項目過于簡單。E.沒有時間限制。F.對皮質性功能紊亂比對皮質下功能紊亂更敏感。G.不能用于癡呆的鑒別診斷，作為認知功能減退的隨訪工具亦不夠敏感，如Clark等對82例AD患者隨訪4年，16%的患者MMSE得分沒有顯著下降，故深入研究認知損害往往采用綜合的認知檢查量表或多個特異性強的單項測驗工具搭配使用。隨著時代的發(fā)展，我國老年人口的年齡結構和老人教育程度處在變化之中，受過高等教育的老人會越來越多。中文版MMSE的劃界分將“初中或以上組”作為一個組別，沒有區(qū)分初中文化程度和大學文化程度，依據(jù)目前的劃界分，對于高教育老人的輕微認知功能受損難以識別。

②長谷川癡呆量表(HDS)、Blessed癡呆量表(BDS)、癡呆簡易篩查量表(BSSD)和7分鐘神經(jīng)認知篩查量表(Solomon，1998)的優(yōu)缺點與MMSE相似。李眉于1987年將MMSE增加題數(shù)和項目，修訂為3MS，并根據(jù)3MS的試用效果，編制認知能力篩查量表(CASI)，包括定向、注意、心算、遠時記憶、新近記憶、結構模仿、語言(命名、理解、書寫)、言語流暢性、概念判斷等9個因子，共20題，費時15～20min，間隔1個月重測信度為0.92。CASI總分100分，得分可換算到MMSE、HDS-R的分數(shù)，有中、英、日、西(班牙)等不同語文版本，可用于不同文化背景的比較，已在美國、日本、中國香港、中國臺灣等地得到應用，上海、杭州、成都均有應用報道。長谷川癡呆量表(Hasegawa’s Dementia Scale，HDS)，共11個項目，包括定向力(2項)、記憶力(4項)、常識(2項)、計算(1項)、銘記命名回憶(2項)。該量表采用正向記分法，滿分為32.5分。原作者的分界值定為：癡呆≤10.5分，可疑癡呆10.5～21.5分、邊緣狀態(tài)22.0～30.5分、正常≥31.0分，亦可按教育程度劃分正常值：文盲≤16分、小學<20分、中學以上<24分。

③DRS：由Mattis 1976年編制，有5個因子分為：A.注意：包括數(shù)字廣度、執(zhí)行比較復雜的口頭指令。B.啟動與保持：包括言語流暢性、兩手交替運動。C.概念形成：包括詞語歸類和圖片相似性。D.結構：模仿平行線、內(nèi)有菱形的四邊形。E.記憶：單詞即刻回憶、句子延遲回憶、無意義圖案即刻回憶等。有37道題目，總分144分。

DRS的優(yōu)點包括：題量較大，但每組題目由難到易排列，能完成較難的就不再做該項目中較易的題目，這樣可以節(jié)約時間，故正常老人只要15min就可完成，而理解力比較差的癡呆老人通常耗時30～45min;其較易的題目非常簡單，很少出現(xiàn)地板效應，常用來判斷癡呆患者認知損害的嚴重度;它是較早的對額葉和額葉-皮質下功能失調(diào)敏感的評定工具。國外有常模資料，國內(nèi)有香港、上海等地方性常模。值得注意的是，該綜合的認知檢查量表并非針對臨床前癡呆或輕微認知功能(MCI)的檢測而編制，根據(jù)Stuss(1996)調(diào)查短的量表(如MMSE)與長的量表(如DRS)在協(xié)助診斷癡呆方面，敏感性和特異性并未改善。

1979年Hersch在Mattis癡呆評定量表的基礎上增加聯(lián)想學習、搭積木等項目，擴展為總分250分的“擴充癡呆量表”(ESD)，ESD有學習、注意、記憶、定向、計算、抽象思維、語言理解與表達及空間結構等8個因子，全部完成約需1h。國內(nèi)于1990年引進并制定了北京等地方性常模。

④ADAS：Rosen等1984年編制，包括認知行為測驗(ADAS)與非認知行為測驗，認知行為測驗包括定向、語言(口語理解與表達、對測驗指導語的回憶、自發(fā)言語中的找詞困難、指令理解、命名12個真實物品與5個手指)、結構(模仿圓、兩個交錯的四邊形、菱形、立方體)、觀念的運用、閱讀10個形象性詞語后即刻回憶3次的平均數(shù)與12個形象性詞語的再認，共11題，費時15～20min，滿分70分。非認知測驗恐懼、抑郁、分心、不合作、妄想、幻覺、步態(tài)、運動增加、震顫、食欲改變等10項，每項5分，共50分，是目前少見的針對精神癥狀的測驗。對AD組，施測者之間信度為0.99，間隔1個月再測相關性0.92，正常老人組則分別為0.92與0.65。AD患者組在ADAS-cog的每一個項目均顯著差于正常匹配組的表現(xiàn)。未經(jīng)治療的中度AD患者每年ADAS-cog總分下降7～10分。通常將改善4分(相當于6個月平均自然下降分數(shù))作為臨床上抗癡呆藥物顯效的判斷標準。與安慰劑對照組相差2.5分以上才能證明治療組有效。由于天花板效應，ADAS-cog對極輕度或輕微認知功能損害(MCI)不夠敏感，ADAS-cog也不適合極重度的患者。該量表常作為乙酰膽堿酯酶抑制劑他可林(tacrine)、velnacrine、毒扁豆堿(physostigmine)、多奈哌齊(安理申)和艾斯能治療輕、中度AD的大樣本、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗的療效評價標準之一。國內(nèi)的抗癡呆藥物臨床試驗也常用該量表。

由于ADAS-cog沒有詳細檢測籌劃執(zhí)行功能的項目，在血管性癡呆(VD)的療效評定中，修訂版的VDAS-cog增加了言語流暢性、數(shù)字-符號轉換、迷宮、數(shù)字廣度的倒數(shù)等敏感測驗。

⑤CERAD成套AD診斷用神經(jīng)心理測驗：美國阿爾茨海默病聯(lián)合登記協(xié)作組織(CERAD)在20世紀80年代后期，制定了一套標準化的AD診斷用神經(jīng)心理測驗并有常模資料。測驗包括：A.言語流暢性測驗;B.Boston命名測驗;C.詞表記憶與再認(10個單詞反復閱讀、回憶3次，10min后回憶與再認);D.結構測驗;E.Shipley-Hartford單詞表;F.詞語配對聯(lián)想學習測驗;G.Nelson成人閱讀測驗(用于評估病前智力功能);H.連線測驗A與B;J.手指敲擊測驗;K.畫鐘測驗。非英語國家如德國、韓國等亦建立了正常老人常模資料。大部分分測驗已經(jīng)在我國研究者中使用。

世界衛(wèi)生組織提供的老年認知功能評價成套神經(jīng)心理測驗，由：聽覺詞語學習測驗;連線測驗A與B;言語流暢性測驗;注意測驗;語言測驗;運動測驗;視覺匹配與推理;空間結構測驗等構成，主要內(nèi)容與CERAD成套AD診斷用神經(jīng)心理測驗相似。該套測驗在我國已有正常老人常模。

⑥日常生活能力量表(Activity of Daily Living Scale，ADL)：1969年Lawton和Brody制訂，主要用于評定受試者日常生活能力。ADL共分14項，評分為四級：A.自己完全可以做。B.有些困難。C.需要幫助。D.根本不能做。64分為滿分，總分≤16分完全正常，>16分有不同程度功能下降。單項分1分為正常，2～4分功能減退，有2項或2項以上≥3或總分≥22為臨界值，提示功能有明顯減退。我國常規(guī)總分18.5±5.5。

(2)神經(jīng)心理評定量表使用注意事項：

①常見錯誤舉例：將項目分當作因子分，如使用MMSE時，將2個常見物品的命名等同于命名能力、將模仿畫交叉五邊形等同于視覺空間結構能力;將總體嚴重度不同的兩種癡呆類型進行因子分比較，如要比較AD和VD的記憶功能，應該將輕度AD與輕度VD比較，而不是與中度VD比較;僅依據(jù)低于MMSE總分的劃界分下癡呆診斷，就像單純根據(jù)白細胞總數(shù)來認定感染一樣，認知評定只能作為癡呆診斷的輔助工具，臨床診斷必須結合患者日常活動能力變化、非認知行為癥狀及腦影像學、電生理學、生物化學檢查結果，最后確診有賴于隨訪和病理檢查。

②認知檢查結果不宜絕對化，軀體狀況不佳、情緒障礙、意識欠清、受試不配合等都可以影響測驗結果?？v向隨訪認知功能十分重要，尤其是教育程度比較高的老人。

③我國老年人口的特點是教育程度跨度極大，方言復雜，故在編制和使用老年認知檢查法時，既要考慮認知檢查的全面性，也要考慮國情因素。尤其是教育程度因素，不管是醫(yī)學專家還是患者家屬，都會反問：不同教育程度的老人“考試”成績有可比性嗎?我們除了根據(jù)不同教育程度劃分不同的正常值，還可以根據(jù)不同教育程度編制不同的量表，比如，針對文盲老人編制非文字的、較少知識性的測驗內(nèi)容。

2.腦電圖檢查 腦電圖(EEG)操作比較簡單，而且可以多次重復檢查，是一種使用廣泛和相對便宜的非侵入性輔助檢查工具，對癡呆的臨床診斷和鑒別診斷有幫助。評價EEG時應注意以下幾點：①EEG的節(jié)律或非節(jié)律成分的頻率和波幅;②它們的分布和左右兩半球的對稱性;③正常和異常腦電波的形態(tài);④腦電波對激活技術，如睜眼、吸氣、光刺激等的反應。現(xiàn)在數(shù)字化腦電資料的分析，又稱定量腦電圖(qEEG)大大改進了腦電資料的可信度和可比性，使得在病程中發(fā)現(xiàn)細微腦電變化的可能性增大。qEEG對于慢性退行性腦病的早期診斷價值要超過常規(guī)EEG。以下分別介紹正常衰老和幾種常見癡呆的腦電改變。

Berger曾在1937年報道過正常衰老和癡呆老人的EEG變化。老年人的EEG與正常青壯年人的EEG可有明顯不同。老年人不能依據(jù)EEG完全排除腦器質性疾病，因為正常老年人的許多腦電改變與許多腦部疾病相似。

任何年齡段的正常EEG都可有屬于正常范圍的異常變化。年齡在20～60歲的人的典型EEG是，在覺醒和靜息閉眼的情況下，大腦后部以頻率為8～12Hz的中等波幅α節(jié)律為主，大腦前部和中央以低波幅的快活動為主(頻率>12Hz的β節(jié)律)。如果檢查對象處于嗜睡中，可有少量的頻率為0～4Hz漫波活動(δ波)和極少的4～8Hz的θ波。60歲以上的人，可見出現(xiàn)腦電波頻率減慢，可分為兩種類型：一是比較常見的α節(jié)律減慢，但仍在α頻率的范圍之內(nèi)。到90歲，α平均頻率可減至9Hz，少數(shù)健康老人可減慢至8Hz。如果在清醒狀態(tài)下，大腦后部的優(yōu)勢α節(jié)律減慢至低于8Hz，一般都認為具有病理意義。二是在顳葉區(qū)出現(xiàn)間發(fā)性θ波，頻率為6～8Hz，可短陣出現(xiàn)，大約40%的健康老人中可有這種變化。有些學者認為這提示亞臨床的腦血管病。正常衰老的其他EEG變化還有波幅降低，少數(shù)可見顳葉區(qū)棘波增加。

AD的常規(guī)腦電圖可顯示與年齡相關的腦電減弱表現(xiàn)，即對稱性的枕部α優(yōu)勢節(jié)律減慢，波幅降低。在晚期θ和δ波增加。比較早期的AD可有以下改變：EEG腦電波的平均頻率有輕度減慢;枕部α節(jié)律變慢，α波與θ波的比值降低;θ功率的相對值和絕對值都增加，光反射受損。有研究顯示，相對θ功率是鑒別正常衰老與癡呆的敏感指標，而枕葉與額葉α波的比值有助于鑒別AD和血管性癡呆。視覺閱圖通常很難揭示AD進展與EEG改變的關系。一些前瞻性qEEG研究發(fā)現(xiàn)，隨著AD進展，EEG會發(fā)生明顯的改變，主要表現(xiàn)為EEG功率的改變與病程和癡呆的程度相關，α波頻率減慢，θ和δ功率增加。經(jīng)神經(jīng)心理測驗和PET檢查證明頂葉無明顯受損的AD患者，其枕部α節(jié)律可保持不變，頂葉的萎縮程度與α頻率及波幅顯著相關。90%以上的較重癡呆患者可有qEEG異常。用qEEG來鑒別早期癡呆的敏感性較低，在20%～70%;而特異性較高，在70%～100%。

qEEG可反映傳導通路的損害情況，有助于癡呆的診斷和治療評價。不同腦區(qū)電活動的同步性可用來鑒別AD與血管性癡呆，還可以發(fā)現(xiàn)與腦室周圍白質病變有關的傳導通路功能異常。少數(shù)研究還發(fā)現(xiàn)AD患者經(jīng)膽堿酯酶抑制劑治療后，皮質腦電活動呈正常化改善，認為有助于抗AD藥的篩選。1994年底，美國的Scinto等幾位科學家的一項可望于診斷AD的神經(jīng)生理試驗，即根據(jù)瞳孔對膽堿能激活劑的反應來診斷AD。這一報道引起了人們的高度關注。診斷試驗的原理系根據(jù)遺傳性疾病Down綜合征的成年患者(30歲以上)都出現(xiàn)類似于AD的腦病變，而此綜合征患者對膽堿能激活劑特別敏感。這種敏感性可通過測量心率和瞳孔對這些激活劑的反應而反映出來。據(jù)此生理機制，他們用膽堿能激活劑托吡卡胺(Tropicamide)滴眼液來研究AD患者的散瞳反應。結果發(fā)現(xiàn)AD和可疑AD患者的瞳孔擴大程度與對照組相比有顯著差異。在19例AD和可疑AD患者中，有18例出現(xiàn)陽性散瞳反應，對照組的29例散瞳不明顯。有趣的是1例經(jīng)檢查提示有AD但尚無癥狀的檢測對象，在9個月后出現(xiàn)記憶的顯著減退。作者認為這一檢查可用于AD的早期診斷，理由是陽性散瞳反應可在癡呆以前出現(xiàn)。此試驗尚有待于進一步驗證。

3.結構性腦成像 結構性腦成像檢查主要包括磁共振成像(MRI)和計算機斷層攝影(CT)。退行性癡呆性疾病最常見的形態(tài)學改變是腦萎縮。

(1)定性分析：根據(jù)視覺印象可將腦萎縮分為不同的程度，通常分為極輕度、輕度、中度和重度。

(2)定量分析：任何腦結構的測量都會受到多種偏倚的影響。有幾項用MRI測量海馬結構體積的研究表明，早期AD患者、患有與年齡相關的記憶障礙者海馬體積的萎縮程度顯著地比年齡匹配的對照老人重，提示海馬結構萎縮是AD早期敏感的診斷指標。AD海馬結構測量體積可能因以下因素的影響而有差異：①疾病進展;②測量誤差;③因年齡、性別和頭顱大小不同而導致的個體差異;④正常的個體差異。為減小測量誤差，應特別注意保證測量技術準確，建立可靠的測量效度。通常用所測個體的顱腔容積來校正不同個體間海馬體積的變異。性別和年齡對海馬體積的影響，可用回歸分析的方法先確定兩者的影響大小，再進行校正。MRI和CT另一種定量分析方法是分析腦實質的信號變化。如衰老和癡呆中常見的白質稀疏(leukoariosis)的程度，可分為極少、輕度、中度和重度。用CT或MRI測量組織密度可進行定量分析。CT測量組織密度與X線的衰減系數(shù)直接相關，用MRI測量組織密度比較復雜，而且受MRI多種參數(shù)的影響，其中主要的是T1和T2恢復時間。由于組織信號變化的定量測量難度大，故較少使用。MRI對軟組織的區(qū)分能力、多平面成像、避免偽影等方面都優(yōu)于CT，而且，MRI在顯示與衰老和癡呆患者腦結構的準確性及敏感性方面也比CT好。

在腦萎縮前的一些AD的前期病變，結構性腦成像往往很難顯示。AD的NFT并非均勻分布，它最早常局限于鼻內(nèi)側皮質(entorhinal cortex)，然后擴展到海馬和邊緣顳葉，最后擴展到其他高級聯(lián)絡皮質，初級感覺和運動皮質一般沒有NFT。

腦萎縮的定量影像學研究曾被廣泛采用。希望通過各種測量方法來鑒別AD與正常老人，測量的方法主要包括全腦及半球測量，如腦萎縮程度、腦室大小的定量測量等;邊緣顳葉測量，如顳葉寬度、海馬和杏仁核體積測量等;這些測量也可分為間接反映腦萎縮的腦脊液腔測量和直接反映腦萎縮的腦實質測量。所有這些檢測方法都發(fā)現(xiàn)AD患者有不同程度的異常，然而，解剖性測量用于AD的診斷尚受到一定程度的限制。雖然AD與正常老人有顯著差異，但是絕大多數(shù)研究都認為兩者之間存在重疊。近年來的研究更多地強調(diào)MRI的邊緣顳葉結構體積測量，因為人們都認為最敏感的影像學標志應該位于最早受損的腦區(qū)。幾項用MRI測量海馬結構體積的研究均提示海馬結構萎縮是AD早期敏感的診斷指標。Deleon等的一項研究提示，邊緣顳葉結構萎縮可預測是否會發(fā)展為AD。

神經(jīng)膠質細胞增生也是AD的一個病理特點，因此，嚴重受累腦區(qū)T2信號測量可能反映AD與正常老人的差異。有報道AD的海馬結構T2信號強度增加。Kirsch等測量海馬的T2恢復時間，發(fā)現(xiàn)AD患者的測量值明顯超過無癡呆的正常老人，認為是診斷AD的一個標志。而Laasko等根據(jù)研究認為，兩者海馬的T2恢復時間測量值重疊較多，很難作為一個診斷標志(表5)。

4.功能性腦成像 功能性腦成像是用放射性標記物來分析大腦糖代謝或腦血流，從而間接反映神經(jīng)元的活動。目前常用的兩種核醫(yī)學方法是正電子發(fā)射斷層攝影(PET)和單光子發(fā)射計算機斷層攝影(SPECT)。SPECT在發(fā)現(xiàn)早期AD方面似乎不如PET敏感，有兩項研究發(fā)現(xiàn)，大約1/3的輕度AD患者的腦血流灌注正常。

用PET研究AD患者的靜息腦代謝和腦血流。絕大多數(shù)研究顯示，AD患者的全腦糖代謝和血流降低，在頂顳葉的聯(lián)絡皮質中降低最明顯;代謝降低的程度為30%～70%;頂顳葉代謝降低通常是雙側性的;額葉聯(lián)絡皮質的代謝降低通常較輕，但在晚期病例則很明顯?；颊叩母杏X運動皮質、視覺皮質、基底核和小腦的代謝值與正常對照組無顯著性差異。

有關代謝障礙與認知功能的關系，許多研究認為局部代謝降低與臨床上癡呆的程度相關，有的研究還發(fā)現(xiàn)與行為、語言、視覺空間功能等相關。Foster等報道有明顯失用癥狀的AD患者，其右頂葉代謝明顯降低，語言損害嚴重的患者，以左側半球代謝降低為甚。用認知激活試驗來研究PET的代謝改變是分析代謝與認知功能關系的方法之一。對正常人用1502 PET來分析各種認知活動時，局部腦血流的改變已被廣泛接受，但AD患者由于配合差等原因的影響，對結果的分析就變得復雜得多。Kessler-等用視覺辨認測驗研究顯示，AD的全腦代謝增加低于正常對照組。這類研究目前還比較少。已有的研究發(fā)現(xiàn)，詞匯測驗激活時，AD的右半球糖代謝增加，而對照組則左半球增加;記憶測驗激活時，可見AD的代謝重新分配。目前看來，激活試驗離臨床實用還較遠。

SPECT檢查比較簡便、易行。絕大部分的研究都證實AD的雙側顳頂葉血流灌注下降，可伴有或不伴有輕度額葉灌注下降。有相當一部分人左、右半球灌注不對稱，甚至單側顳頂葉血流灌注下降。大部分對嚴重AD患者的PET顯示患者的額葉血流降低，但不是特異性的。

在AD患者的膽堿能神經(jīng)元突觸的乙酰膽堿能活性降低的基礎上，已有用特異的PET和SPECT配體來測量活體中膽堿能受體分布的預初研究。一項研究顯示，M膽堿受體隨年齡增加而有減少，但AD和伴癡呆的帕金森病減少非常明顯。另一項初步研究顯示，AD的顳頂葉皮質N膽堿受體減少。

用MRI來測量腦血流是正在發(fā)展中的技術，稱為功能性磁共振成像技術(FMRI)。FMRI可顯示動態(tài)動脈血流影像。有報道FMRI和PET檢測到的癡呆患者的腦灌注異常非常相似，兩者的一致率可達78%。FMRI要依靠聲吶成像技術和釓造影劑。FMRI可與認知功能檢查同時進行，即所謂的認知激活試驗。認知激活試驗有望在不久的將來用于臨床，但仍有許多實際操作和方法學問題有待解決。1999年有人報道用磁共振顯微鏡技術(magnetic resonance microscopy，MRM)能探查到尸解標本的老年斑，并已開始用于活體研究。可以相信這一技術的發(fā)展將會對AD的診斷、病程觀察和療效評價帶來革命性的變化。

磁共振光譜(MRS)是一種能夠測量活體腦內(nèi)某些化學物質的功能性成像技術，目前還不可能廣泛用于臨床，但將來的使用價值是很大的。MSR主要對1H質子和31P感興趣。1HMRS可產(chǎn)生一個含肌醇、N-乙酰門冬氨酸(NAA)、膽堿和肌酐的光譜。這些化學物質可提供神經(jīng)元脫失、細胞膜磷脂和細胞能量代謝的信息。NAA信號最能反映神經(jīng)元的情況，因為膠質組織不含這種氨基酸，因此，可間接測量神經(jīng)元數(shù)量。用MRS檢查測量NAA光譜峰值與肌酐峰值的比率可計算局部腦區(qū)神經(jīng)元脫失數(shù)。對AD研究發(fā)現(xiàn)，患者的額、頂、頂葉的聯(lián)絡皮質內(nèi)NAA與肌酐的比率明顯降低。Shonk等發(fā)現(xiàn)輕中度AD患者腦內(nèi)肌醇增加，NAA減少。據(jù)研究用MRS檢測額葉的神經(jīng)元數(shù)有助于鑒別AD和額顳葉癡呆。腦內(nèi)含膽堿物質的信號反映磷脂代謝和總膽堿貯存。研究AD白質的膽堿信號所得的結果變異較大，可表現(xiàn)為減少、正常，甚至增加。這種變異可能系不同癡呆階段磷脂和細胞膜代謝變化不同所致。理論上來說，31P是能直接檢測磷脂代謝和磷酸肌酐及ATP等能量代謝改變的方法。已有的研究顯示，31P MRS能探查到AD患者極小磷脂代謝產(chǎn)物的改變。Pettigrew等報道AD患者額葉的高能磷酸鹽降低，不過Gonzalez等的研究顯示，AD患者腦中的ATP含量在正常范圍。有一項研究用MRS和PET研究，顯示AD的全腦磷酸代謝增加，但PET顯示的代謝缺陷可能不是高能磷酸代謝產(chǎn)物異常所致，而是突觸減少所致。

5.誘發(fā)電位 反復檢測誘發(fā)電位可作為動態(tài)觀察病情嚴重程度和進展快慢的手段之一，且有助于早期診斷。

(1)P300：AD的P300潛伏期明顯延遲，達兩個標準差，且與MMSE評分呈顯著負相關。AD患者的P2和P3波幅也明顯下降或增高，同時靶刺激P3的缺失率也增高。AD患者的P300各記錄點的結果基本一致。AD患者與血管性癡呆(VD)患者P300研究結果顯示差異不明顯。

Boutros(1995)報道了P300與高度易患AD正常人的關系。19個沒有AD家族史的正常志愿者與33個一級親屬中患AD的人比較，發(fā)現(xiàn)33例中6例一級親屬經(jīng)尸解明確診斷為AD的被試者，其P50和P300的波幅明顯高于27例一級親屬被診斷為可能或很可能是AD的被試者和沒有AD家族史的對照組;33例N100波幅較沒有AD家族史的對照組明顯增高，提示有可能發(fā)展為AD的健康人，其P300的P50、N100、P300波幅明顯增高。

陳興時(1998)報道，AD患者的P300有以下改變：①靶和非靶波形均有不同程度的變異，以靶指標波形改變更明顯，表現(xiàn)為整體波形分化差;②N1非靶潛伏期在額區(qū)左右側不對稱，右側偏勝;③AD患者靶和非靶潛伏期N1均前移，非靶潛伏期P2延遲;④靶和非靶波幅P2和靶波幅P3均下降。

Neshige(1988)報道，認知活動引起P300變化不是通過某單個波的升高或降低來表現(xiàn)的，而是影響較多的，甚至整個波形。雖然P3是P300中最受重視的成分，而P300中的其他成分也不可忽略，如靶和非靶中的N1成分以及非靶中的P2成分存在變異。Patterson等(1988)發(fā)現(xiàn)P300中P3潛伏期與N2潛伏期存在相關，N1-N2的潛伏期變化與AD患者后期出現(xiàn)精神癥狀有關。與內(nèi)源性認知功能有關的成分不僅有P3，還可能有N1-N2及其他。關于AD患者P300改變的解釋，潛伏期靶刺激P3、非靶P2成分延長說明AD對靶刺激的辨認速度與決定過程緩慢。N1靶和非靶潛伏期前移與AD患者病情較嚴重、晚期出現(xiàn)的某些精神癥狀有關。波幅下降說明AD患者對信息接受與反應的量減少，這與AD的大腦皮質萎縮，參與反應的大腦神經(jīng)細胞數(shù)減少有關。

(2)CNV(伴隨負反應)：它是一種穩(wěn)定電位偏轉，也能反映AD患者的認知衰退和腦功能的變化。由于在檢測CNV的過程中，需患者作按鍵反應，因此能監(jiān)測患者配合的程度，同時能檢測患者的RT。

顧永健(1999)報道62例老年癡呆與22例年齡相匹配的正常老人CNV，并于第1次檢測2～3年后對隨訪到的22例老年癡呆患者進行復測。發(fā)現(xiàn)：①與正常老人相比，癡呆組指令信號開始至按鍵的RT和命令信號后負變化偏轉至零電位的時程(PINV)較長，期待波峰值較低，其積分面積較小，CNV波形不規(guī)則，期待波不穩(wěn)定，波形前低后高者較多。②被隨訪的22例復測量表分較第1次量表分明顯減低。第2次測得CNV指標中，RT較第1次長，PINV縮短，期待波不穩(wěn)定，波形中低成分增多，前低后高減少，PINV與后反應融合及后負反應時程延長者減少。

OConnor(1977)發(fā)現(xiàn)癡呆患者P300的期待波波幅降低。Timsit Berthier(1984)也發(fā)現(xiàn)AD患者有CNV的極向倒置，出現(xiàn)CPV(contingent positive variation)波形。國外不少學者研究證實，AD患者CNV和PINV時程有延長，因AD是一種退行性疾病，伴大腦膽堿能系統(tǒng)失衡。Zappoli(1988)發(fā)現(xiàn)AD患者CNV波幅下降，使用了與乙酰膽堿能有關的藥物后，其CNV結果有改善，所以CNV的某些指標是一種狀態(tài)標志。

(3)MMN：Pekkonen(1994)報道9例AD患者的MMN面積隨著刺激間隔的增加顯著減少。

(4)SEP(體感誘發(fā)電位)：老年性癡呆患者SEP某些成分，如P100的延遲，反映了雙側皮質區(qū)活性受體有某種干擾。當傳導通路不暢通時，大量神經(jīng)元失活，突觸數(shù)目減少，故神經(jīng)傳遞速度明顯下降。

(5)VEP(視覺誘發(fā)電位)：Straumanis(1973)和Vissen(1985)對老年性癡呆進行閃光VEP測定，發(fā)現(xiàn)中潛伏期波幅增大和長潛伏期波峰延長。癡呆的嚴重程度與VEP潛伏期延遲有一定的相關性。

Coben(1983)在輕度癡呆中使用模式翻轉VEP，結果顯示VEP的潛伏期顯著延長，特別是晚期潛伏期。研究AD的VEP不僅要分析主波P200，P100也是VEP中的主要成分，它的潛伏期最為關注。模式翻轉VEP中的P100被認為起源于紋狀體或視皮質，P100潛伏期反映了刺激信號到視皮質的轉換時間。視覺通路的損害、皮質下?lián)p害均可導致P100潛伏期延長。

樓翡瓔(1998)報道，AD患者F-VEP提示，閃光VEP中的N2、P3潛伏期延長，P2、P3波幅明顯低下，較國外Visser等報道更為顯著，可能與樣本的癡呆程度偏重有關。

(6)ABR：Harkins(1981)報道6例AD患者ABR，他發(fā)現(xiàn)Ⅰ～Ⅴ波間的中樞傳導明顯延長。以后Harkins和Lenher(1988)的研究首先通過換算法使正常成人、正常老人和AD患者的波Ⅰ潛伏期等同，發(fā)現(xiàn)AD患者比兩正常組Ⅴ波潛伏期顯著延長和Ⅴ波波幅顯著減小。在以后的研究中，中樞神經(jīng)傳導時間(Ⅴ波潛伏期減去Ⅰ波潛伏期)的增加和Ⅲ波潛伏期的增加在AD患者中也被觀察到。Visser(1990)報道19例AD患者和其他類型癡呆的ABR，其特點是波Ⅰ的潛伏期和波幅與正常老人無差別，波Ⅱ～Ⅳ的潛伏期有明顯延長，波Ⅲ～Ⅳ的波幅也有升高。Gerson(1992)報道了28例正常老人和17例AD患者的ABR，記錄5種聽覺聲調(diào)刺激兩腦半球功能水平的反應，結果發(fā)現(xiàn)AD患者兩腦半球反應差別上明顯大于正常老人。

陳興時(1998)報道，AD患者ABR有如下改變：①ABR個別成分缺失;②ABR中的絕對潛伏期波Ⅴ以及絕對波幅波Ⅰ、波Ⅲ、波Ⅴ在Fz、Cz和Pz 3個腦區(qū)有明顯差異;③在中央?yún)^(qū)，絕對潛伏期波Ⅲ以及絕對波幅波Ⅰ和波Ⅱ左右呈不對稱;④AD患者絕對潛伏期波Ⅰ明顯延遲;⑤AD患者絕對波幅的波Ⅰ、波Ⅲ、波Ⅴ和波Ⅶ明顯減低。

(7)AEP(聽覺誘發(fā)電位)：Visser(1985)等使用AEP和EEG技術，證實AEP比EEG在監(jiān)測癡呆方面更有價值，AEP比EEG能提供更特異的信息。在皮質和腦干受損時，AEP中短潛伏期波峰是異常的。在變性損害導致的癡呆中，AEP僅有晚期復合波潛伏期延長。上述差異在EEG中不可能出現(xiàn)。

陳興時(1998)報道AD患者的AEP，各記錄部位的潛伏期指標均見延遲，波幅下降;發(fā)現(xiàn)AD患者認知功能與AEP潛伏期P1、N1、N2呈負相關。

誘發(fā)電位結合MMSE量表測定，能反映認知功能和腦功能的變化，反復檢測誘發(fā)電位可作為動態(tài)觀察病情嚴重程度和進展快慢的手段之一，且有助于早期診斷。

阿爾茨海默病性癡呆容易與哪些疾病混淆？

估計有60多種疾病可出現(xiàn)類似癡呆的臨床癥相，其中有些是可治療或可逆的，因此鑒別診斷具有重要意義。

1.正常老化與AD 兩者關系存在爭議;多數(shù)學者認為二者有別。AD是一個獨立的疾病單元，有其病理生理基礎，不是正常的老化加劇。

2.老年人良性健忘癥(Benign Senescent Forgetfulness，BSF) 現(xiàn)名年齡相關記憶障礙(age-associated memory impairment，AAMI);指老年人有健忘癥狀而缺乏癡呆臨床證據(jù)，是一種正?；蛏硇苑沁M行性大腦衰老的表現(xiàn)。AD記憶障礙主要涉及銘記困難，即學習新知識困難和不能保存記憶。而AAMI的記憶減退主要為記憶再現(xiàn)過程障礙，不能自如地從記憶庫中提取已保存的信息。如記不住人名、地點、電話號、郵政編碼，但經(jīng)提示能回憶起來。病人對此往往感到負擔，或主動求醫(yī)或設法彌補而采用記筆記、請人提醒等辦法。AAMI與早期癡呆鑒別可能存在困難，因二者記憶減退存在某些重疊，需長期隨訪才能作出正確判斷。

AAMI診斷標準：

(1)年齡至少50歲。

(2)主訴日常生活中逐漸出現(xiàn)的記憶減退(如記名字困難、將東西放錯、忘記電話號)。

(3)記憶減退的心理測查證據(jù)，如公認的標準化測驗操作分比年輕人平均值至少低一個標準差。

(4)總的智力功能無損。

(5)無癡呆證據(jù)。

(6)現(xiàn)在和過去無任何可引起認知障礙的內(nèi)科疾病、神經(jīng)病或精神病，包括親精神藥物或其他藥物、或酒濫用。也無1h以上意識喪失的腦外傷史(引自Crook T，Bartus RT，F(xiàn)erris SH等，1986)。

3.血管性癡呆(VD) 我國血管性癡呆較西方國家多見。應與AD相鑒別，鑒別要點見表6。

4.皮克病(表7)。

5.Creutzfelt-Jacob病(表7)。

6.帕金森病(PD) 是一種神經(jīng)科常見病，長期隨訪約1/3患者發(fā)生癡呆。PD病人Mynert基底核也有病變，因此也有膽堿能功能低下，故PD可兼有皮質下及皮質癡呆特征。PD性癡呆是一種獨立疾病還是合并AD尚有爭議，鑒別診斷見表8。

7.Lewy小體癡呆 據(jù)報道本病并非少見，因病理可有老年斑，但無NFTs，易誤認為僅有老年斑的AD。該病是一種進行性癡呆，病程波動且較早出現(xiàn)幻覺等精神癥狀，可與AD區(qū)別。常伴有明顯錐體外系癥狀，因而臨床上很難與PD癡呆區(qū)別。該病特征性組織病理改變?yōu)榇竽X皮質和黑質有Lewy小體。對抗精神病藥錐體外系副作用十分敏感，可能反映黑質紋狀體多巴胺神經(jīng)元缺損。

和AD病人一樣，新皮質ChAT也有廣泛脫失，尾核有多巴胺減少，PD也有類似改變。無癡呆的PD，Lewy小體主要在皮下區(qū)，皮質的ChAT呈中度減少。有癡呆的PD病人，Lewy小體在皮質，且皮質ChAT顯著減少。

8.正常壓力腦積水(normal pressure hydrocephalus，NPH) 又名隱性腦積水、低壓腦積水。多數(shù)病因不明，部分病例有腦出血、腦外傷或腦膜炎和腦血管病史。病理改變腦基底池和蛛網(wǎng)膜下腔蛛網(wǎng)膜增厚粘連，阻礙腦脊液從腦室流向矢狀竇，從而引起各種癥狀。多在60歲左右發(fā)病，男女均可罹患。臨床主要表現(xiàn)為癡呆、步態(tài)不穩(wěn)、尿失禁三聯(lián)征。亞急性起病，病程呈波動性，常在數(shù)月內(nèi)達高峰。檢查腦室對稱性擴大，尤以側腦室前角明顯。腦室分流術可緩解神經(jīng)精神癥狀。

9.麻痹性癡呆 由梅毒螺旋體引起的一種慢性腦膜腦炎，呈逐漸發(fā)展和進行性病程。主要臨床相為進行性癡呆和人格改變。常有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如阿羅瞳孔，血液康瓦反應和腦脊液膠樣金試驗往往呈陽性，新中國成立后這種病在我國已罕見。

10.抑郁性癡呆綜合征 認知障礙病人可出現(xiàn)抑郁癥狀。Reding等(1985)報道轉到癡呆門診的病人，27%符合抑郁診斷標準。他認為抑郁和癡呆之間存在某種聯(lián)系：①認知障礙病人可出現(xiàn)抑郁反應;②抑郁和癡呆均可因卒中或PD而產(chǎn)生;③癡呆癥狀可酷似抑郁癥狀而誤診為情感性障礙;④抑郁可伴有“癡呆”綜合征。抑郁癥初發(fā)于老年期并不少見。病人思維遲緩、對答緩慢、音調(diào)低沉、動作減少，可給人以“癡呆”的假象(也有稱之為“抑郁型假性癡呆”)。所謂假性癡呆系指抑郁性癡呆，即認知障礙可逆。雖抑郁癥起病較急并有明顯的起病界限，病前智能和人格完好，臨床癥狀以情緒抑郁為主，但仔細檢查可發(fā)現(xiàn)盡管他們反應遲緩，但仍有內(nèi)容切題的應答。對抗抑郁藥療效好，并無后遺人格或智能缺損。

與器質性癡呆不同。實際上抑郁病人表現(xiàn)的認知障礙并無真假可言。這種病人用抑郁性癡呆綜合征(dementia syndrome of depression，DSD)這個名稱似更確切。

DSD和AD的鑒別如下：

(1)與原發(fā)性癡呆相反，DSD起病和求醫(yī)間隔時間較短。

(2)DSD既往多有情感障礙病史。

(3)DSD病人有抑郁心境和妄想者比AD多。

(4)AD病人行為衰退與認知障礙程度一致。

(5)DSD的睡眠障礙更重，常有早醒。

(6)DSD自知力保存，在鼓勵或提示下記憶測驗成績常有改進。

(7)AD病人表現(xiàn)有特征性言語貧乏，可伴有錯語癥，DSD則否。

(8)結構性成像研究顯示，DSD病人也可出現(xiàn)腦密度減低及和癡呆病人類似的腦室/腦比值增大。但此發(fā)現(xiàn)的預后意義尚不清楚。

(9)DSD的功能性成像研究，如PET顯示不對稱的額葉代謝低下，左側較明顯，用抗抑郁藥治療好轉后可恢復正常。此額葉代謝低下與AD雙顳葉代謝低下不同。

DSD的結局尚未確定，有報道44例DSD病人，經(jīng)治療后都恢復了病前認知水平，8年后隨訪，89%出現(xiàn)AD。

11.AD與腦血管病可同時存在，但一般本病不以卒中發(fā)作起病，早期可無偏癱、視野受損和共濟失調(diào)等體征;但晚期亦可能出現(xiàn)。如有證據(jù)表明本病與腦血管病同時存在，則應確定00.02阿爾采末病混合型的診斷。

12.功能性精神病 方雍生等(1990)報道160例符合DSM-Ⅲ-R診斷標準的AD病人早期癥狀，56%(90/160)病人以功能性精神障礙為主，缺乏明確癡呆癥狀，往往誤診為功能性精神病。其中躁狂狀態(tài)38例(24%)，表現(xiàn)為情感高漲、激惹性增高、夸大妄想、暴食、性意向增強、愛管閑事?；糜X妄想狀態(tài)35例(22%)，其中被害妄想19例，幻聽10例，被竊妄想9例，夸大妄想3例，嫉妒妄想2例。抑郁狀態(tài)17例(11%)，其中疑病8例，焦慮7例，言行遲緩5例，情緒低落4例，自責自罪3例。

阿爾茨海默病性癡呆可以并發(fā)哪些疾?。?

本病因癡呆致生活質量下降，故易罹患各種慢性軀體疾病及繼發(fā)各系統(tǒng)感染或衰竭。

　　50歲以上的人即可出現(xiàn)一些慢性精神衰退性癥狀，如記憶力下降，反應遲鈍，智力減退，抑郁，甚至癡呆，大體可分為兩種形態(tài)：一是腦血管性癡呆，約占50%;二是阿茲海默型癡呆，約占25%;余為混合型，據(jù)報道，美國以阿茲海默型癡呆為多見，這種類型的癡呆與留念關系十分密切，日本人由傳統(tǒng)飲食改用西洋飲食后，患阿茲海默型癡呆顯著增多，由此可見，預防老年性癡呆，飲食調(diào)節(jié)是至關重要的，多數(shù)研究者認為，調(diào)理飲食可能是預防阿爾采末病(Alzheimer,AD)最有效的方法之一，飲食要全面，均衡，科學合理，配合合理。

　　1.要注意以大米，面粉，玉米，小米等為主食，保證腦細胞的重要熱能來源，因為腦細胞只能以葡萄糖作為能量，故要求我們攝入足夠的碳水化合物，有的人早晨起床晚，來不及吃早餐，或有不用早餐的不健康習慣，這樣就使人一上午處于饑餓中，血糖低于正常供給水平，導致大腦的營養(yǎng)供應不足，若經(jīng)常如此，勢必有損大腦的健康和思維功能。

　　2.要注意脂肪，特別是必需脂肪酸的攝取，必需脂肪酸在大豆油，芝麻油，花生油等植物油中富含，為不飽和脂肪酸，大腦35%結構是蛋白質，60%左右是脂質，所以，食用脂肪的選擇不可小視，記憶力的增強與衰退，必需脂肪酸起重大作用，此外，大豆油中富含卵磷脂，乙酰膽堿缺乏是老年性癡呆的主要原因，老年人記憶力減退，其原因與乙酰膽堿含量不足有一定關系，乙酰膽堿是神經(jīng)系統(tǒng)信息傳遞時必需的化合物，卵磷脂是腦內(nèi)轉化為乙酰膽堿的原料，補充卵磷脂可使乙酰膽堿增加，如果長期補充卵磷脂可增加記憶，思維，分析能力，使人變得聰明，延緩功能衰退，預防或推遲老年性癡呆的發(fā)生，卵磷脂還能改善大腦供血，人到中老年，血清膽固醇和中性脂肪大量在血管壁沉積，使血流受阻，導致大腦供血不足，促使腦細胞大量死亡，容易引起早老性癡呆，卵磷脂能使血清膽固醇和中性脂肪顆粒乳化變小，并使其保持懸浮狀態(tài)，從而使血管暢通，營養(yǎng)和氧氣源源不斷供給大腦，由于卵磷脂具有上述兩大作用，所以醫(yī)學家將其稱之為老年性癡呆的克星，目前日本科學家擬從黃豆中提取卵磷脂，來開發(fā)治療老年性癡呆的藥物，含有卵磷脂豐富的食物有大豆及其制品，魚腦，蛋黃，魚子，豬肝，芝麻，山藥，蘑菇，花生等。

　　還要指出脂肪是體內(nèi)除卵巢外制造雌激素的重要場所，我們知道老年婦女是此病的高發(fā)人群(男∶女為1.5∶1～2∶1)，而最新研究成果表明，接受激素替代療法的絕經(jīng)后婦女的神經(jīng)細胞密度較高，但細胞膜更替率較低，情況與年輕婦女相似，沒有接受的正相反，由此顯示，激素替代療法或可舒緩受老年性癡呆病影響的大腦局部組織的退化情況，故老年婦女更不應素食，補充適當?shù)闹疽跃徑饴殉菜ネ嗽斐傻拇萍に氐拖隆?

　　3.大量攝入維生素B12和葉酸，有利于預防老年性癡呆，研究人士對數(shù)百名受試者進行血樣分析顯示，血液中維生素B12含量在正常范圍的1/3下限者，患老年性癡呆的可能性增加3倍以上;而葉酸含量同樣低者，患此病的可能性增加2倍，這是因為維生素B12缺乏，可使體內(nèi)轉鈷胺素I結構和作用改變，導致免疫球蛋白生成衰竭，抗病能力減弱，嚴重引起神經(jīng)細胞損害，此次研究還發(fā)現(xiàn)，維生素B12和葉酸缺乏的人，半胱氨酸(一種有潛在危害的氨基酸)濃度最高，其含量在正常范圍的1/3上限者，患癡呆的可能性高35倍，因而，要特別注意從食物中補充足夠的維生素B12和葉酸，這既方便，有效，又安全，經(jīng)濟，富含維生素B12的食物有貝殼類，雞蛋，牛奶，動物腎臟以及各種發(fā)酵的豆制品(如豆腐乳);葉酸廣泛存在于各種動，植物性食物，葉酸豐富的食物包括綠葉及黃葉蔬菜，酵母，動物肝腎。

　　4.要注意對大腦供給不可或缺的微量元素和常量元素，例如，碘是組成甲狀腺素的重要成分，缺之，會因甲狀腺功能低下而煩躁不安，興趣弱，智力下降，碘存在于各種海產(chǎn)品中;鋅是大腦蛋白質和核酸合成必需的物質，當人體缺鋅48h即產(chǎn)生蛋白質合成障礙，干擾細胞分裂，造成智力下降，含鋅高的食物有魚，肉，蛋類及堅果等;鈣，對大腦來講，可抑制腦神經(jīng)異常興奮，使大腦進入正常工作與生活狀態(tài)，反之，大腦在缺鈣水平下，會造成情緒不穩(wěn)定，使大腦疲勞，缺鈣嚴重者，會使骨鈣溶出增加，引起腦細胞及其末梢神經(jīng)上鈣沉著，破壞干擾腦功能，引起癡呆，含鈣豐富的食品有奶類，豆類，芝麻醬，蝦皮，魚等，缺鈣還會導致鋁在腦細胞內(nèi)沉著，鋁在老年性癡呆患者某些腦區(qū)中的含量比正常人高出10～30倍，鋁是一種強力交聯(lián)劑，直接破壞神經(jīng)細胞內(nèi)遺傳物質，引起細胞皺縮，可導致神經(jīng)間連接斷裂，造成記憶損傷，含硒較多的食品有羊肉，火雞腿，雞肝，牛乳粉，黃鱔，青魚，帶魚等肉類食品，每百克均含30毫克以上;包心菜，洋蔥，海鮮中含量豐富，可供食用。

　　5.自由基是癡呆癥的禍根，現(xiàn)代科學證明，消滅自由基的有效物質的抗氧化營養(yǎng)，主要有維生素C，維生素E，β-胡蘿卜及硒，酵素即酶，是促進人體一連串化學反應的蛋白質，酵素遇熱會受到破壞，為增加體內(nèi)酵素，最好多吃些生的食物或稍加烹調(diào)后食用，延緩腦力衰退的酶是過氧化物酶，其原材料大量存在于花椰菜，鮮豌豆，紫苜蓿的嫩莖內(nèi)，組氨酸酶缺乏，會影響學習和記憶力，這種奇妙的大自然資源可在新鮮水果特別是蘋果中找到。

　　含維生素C較多的食品有：芥藍，菜花(花椰菜)，油菜薹，西洋菜，紅菜苔，白菜，白菜苔，薺菜，蕹菜，萵苣葉，油菜，雪里蕻，莧菜，生菜，菠菜等，每百克均含有抗壞血酸(維生素C)30mg以上;此外大棗，香瓜，柚子汁，橘子等水果或干果中含量也很豐富，可供選用，含維生素E較多的食物有：腐竹，黃豆粉，豆腐干，素雞，黃豆，腐乳等豆類制品，以及杏仁，生麥芽，葵花籽油等食品。

　　含β-胡蘿卜素較多的食品有;西洋菜，冬寒菜，芥藍，菠菜，薺菜，芹菜(葉)，莧菜，小白菜，烏菜，蕹菜，茼蒿，生菜，瓢兒白，韭菜，金葉菜(黃花菜)等，每百克均含有胡蘿卜素1000mg以上;雞肝，鵝肝，豬肝維生素A的含量每百克均超過4900mg，此外，胡蘿卜，甘薯等蔬菜食品中也較多。

　　總之，本病預防的關鍵在于應用各種方法，包括藥物，護理，心理，體療等，延緩整個機體的衰老過程，同時，積極預防各種傳染病及外傷，治療各種慢性軀體疾病，不斷提高健康水平和生活質量。