雙側(cè)先天性腎上腺皮質(zhì)增生患者出現(xiàn)多毛，肌肉發(fā)達(dá)、閉經(jīng)和乳房發(fā)育。男性患者生殖器官超常地大。雄激素過(guò)多抑制促性激素的分泌，致使睪丸萎縮。在極為罕見(jiàn)的情況，睪丸內(nèi)有增生的腎上腺皮質(zhì)殘余會(huì)使睪丸增大和變硬，絕大多數(shù)病人青春期后無(wú)精液。

青春期后無(wú)精液是由什么原因引起的？

　　本病病因尚不明確。多數(shù)學(xué)者不同意ACTH依賴(lài)性到非依賴(lài)性過(guò)渡的發(fā)病機(jī)理。已證實(shí)AIMAH可由ACTH以外的因素引起，目前已發(fā)現(xiàn)抑胃肽(GIP)、精氨酸加壓素(AVP)、β2-腎上腺素受體在腎上腺異常表達(dá)可引起AIMAH。

　　(一)發(fā)病原因

　　幾乎所有CYP21突變都是CYP21和CYP21P之間重組的結(jié)果(不等交換或轉(zhuǎn)換)。約20%突變等位基因攜帶缺失突變。約75%的突變等位基因是基因轉(zhuǎn)換的結(jié)果。32%的失鹽型病人一條等位基因上有大片段缺失或轉(zhuǎn)換突變，56%在一條等位基因上有內(nèi)含子2的點(diǎn)突變引起RNA切接異常。在體外實(shí)驗(yàn)中證實(shí)這些突變使21-羥化酶活性完全或幾乎完全喪失。在單純男性化型，最常見(jiàn)的突變等位基因(35%)為第172號(hào)氨基酸密碼子存在替代突變(Ile變?yōu)锳sn)，只保有正常21-羥化酶2%～11%的活性。非經(jīng)典型中最常見(jiàn)(39%)的突變是第281號(hào)氨基酸的突變(Val變?yōu)長(zhǎng)eu)。

　　在基因型和表型之間存在著高度的相關(guān)性，因此，DNA分析在一定程度上可以預(yù)測(cè)酶活性，繼而推測(cè)臨床表現(xiàn)。

　　(二)發(fā)病機(jī)制

　　腎上腺合成3種類(lèi)固醇：①糖皮質(zhì)激素(皮質(zhì)醇是最重要的一種);②鹽皮質(zhì)激素(醛固酮是最主要的一種);③雄激素。皮質(zhì)醇分泌有晝夜節(jié)律，在應(yīng)激情況下至關(guān)重要;它的缺乏會(huì)引起腎上腺危象包括低血壓和低血糖，如果不及時(shí)救治會(huì)導(dǎo)致死亡。腎上腺雄激素生成過(guò)多會(huì)導(dǎo)致宮內(nèi)男性化，女性嬰兒出生時(shí)有生殖器兩性畸形，在稍大年齡男性和女性都會(huì)發(fā)生腎上腺初現(xiàn)過(guò)早。腎上腺和性腺雄激素生成障礙會(huì)導(dǎo)致男性男性化不足，缺少青春期發(fā)育。在CAH中，類(lèi)固醇合成酶活性不同程度下降，導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素、鹽皮質(zhì)激素和性激素分泌異常，從而出現(xiàn)不同程度的臨床表現(xiàn)。而酶活性下降程度及臨床表型又是由基因突變的嚴(yán)重程度和突變類(lèi)型決定。為了更好地理解CAH的臨床表現(xiàn)，有必要簡(jiǎn)要了解腎上腺皮質(zhì)類(lèi)固醇激素的生化及相關(guān)基因情況。

　　1.P450SCC基因(CYP11A)是20kb的單基因，位于15號(hào)染色體的長(zhǎng)臂(15q23～24)。在所有類(lèi)固醇細(xì)胞中表達(dá)。

　　2.3β-HSD(3β-hydroxysteroid DehydrogenaseⅡ，3β-羥類(lèi)固醇脫氫酶Ⅱ)。這種微粒體羥類(lèi)固醇脫氫酶結(jié)合在膜上，與滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)。它催化碳原子3的羥基基團(tuán)轉(zhuǎn)變成酮基和雙鍵從B環(huán)(delta5類(lèi)固醇)到A環(huán)(delta4類(lèi)固醇)的異構(gòu)。它作用于4種底物，孕烯醇酮轉(zhuǎn)變成孕酮，17α-羥孕烯醇酮轉(zhuǎn)變成17α-羥孕酮，去氫表雄酮(DHEA)轉(zhuǎn)變成雄烯二酮，雄烯二酮轉(zhuǎn)變成睪酮。有2種不同的同工酶：Ⅱ型在腎上腺和性腺有活性，Ⅰ型在其他組織(皮膚、胎盤(pán)、乳房等)中有活性。3β-HSD基因(HSDβ1和HSDβ2)有93%同源性，都位于1號(hào)染色體(1p13.1)。

　　3.P450C17(17α-羥化酶/17，20裂解酶)。P450C17是一種微粒體酶，結(jié)合在滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。催化2種不同且完全獨(dú)立的反應(yīng)：17α-羥化酶和17，20裂解酶反應(yīng)。通過(guò)17α-羥化，孕烯醇酮轉(zhuǎn)變成17α-羥孕烯醇酮，孕酮轉(zhuǎn)變成17α-羥孕酮。這2種底物經(jīng)過(guò)C17，20碳鏈裂解分別生成去氫表雄酮和雄烯二酮。這種酶的編碼基因?yàn)閱位?CYP17)，位于10號(hào)染色體(10q24.3)。

　　P450C17完全缺乏時(shí)(如球狀帶)，醛固酮可以合成，但皮質(zhì)醇和性激素不能合成。如果只存在17α-羥化酶活性，皮質(zhì)醇可以合成，而性激素必須依賴(lài)2種活性即17α-羥化酶和17，20裂解酶活性。例如在青春期前，腎上腺皮質(zhì)醇的合成正常，但沒(méi)有性激素的合成，表明有17α-羥化酶活性但沒(méi)有17，20裂解酶活性。

　　4.P450C21(21-羥化酶)。P450C21也是結(jié)合在滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，實(shí)際與P450C17競(jìng)爭(zhēng)來(lái)自于膜結(jié)合P450還原酶的電子。它使孕酮和17α-羥孕酮分別轉(zhuǎn)變成11-脫氧皮質(zhì)甾酮(DOC)和11-脫氧皮質(zhì)醇。2個(gè)CYP21基因位于6號(hào)染色體(6p21.3)，在人類(lèi)白細(xì)胞抗原(HLA)的中部，在HLA-B和HLA-DR之間。CYP21基因編碼有生物活性的酶。假基因稱(chēng)作CYP21P。CYP21P與CYP21有超過(guò)93%的同源性，但因?yàn)镃YP21P存在一些有害的突變，該基因不轉(zhuǎn)錄P450C21的mRNA。正因?yàn)镃YP21P和CYP212種基因存在高度同源性，使基因轉(zhuǎn)換得以發(fā)生，這也是CYP21基因突變發(fā)生率高的一個(gè)原因。

　　5.P450C11β(C11β-羥化酶)。在腎上腺束狀帶有活性，主要涉及皮質(zhì)醇的合成。位于線粒體內(nèi)膜，在線粒體內(nèi)膜使11-脫氧皮質(zhì)醇轉(zhuǎn)變成皮質(zhì)醇和11-脫氧皮質(zhì)甾酮轉(zhuǎn)變?yōu)槠べ|(zhì)酮。它的編碼基因位于8號(hào)染色體(8q 21～22)。

　　上述類(lèi)固醇激素編碼基因發(fā)生突變，激素合成障礙都會(huì)導(dǎo)致CAH。CYP21和CYP11β的缺陷會(huì)引起女性男性化，而HSD3β2，CYP17和StAR缺陷會(huì)引起雄激素合成障礙，導(dǎo)致男性男性化不足。HSD3β2缺陷的一些類(lèi)型會(huì)引起女性輕度男性化。

　　性腺和腎上腺中類(lèi)固醇生成途徑相同，因此，部分臨床表現(xiàn)是由于性腺中類(lèi)固醇合成異常引起，而非腎上腺激素異常引起。在胎兒期，苗氏管結(jié)構(gòu)的退化是由于存在由睪丸產(chǎn)生的非類(lèi)固醇物質(zhì)―苗氏管抑制因子。因此，沒(méi)有睪丸的胎兒不管雄激素的水平如何都會(huì)有正常的女性?xún)?nèi)生殖器解剖結(jié)構(gòu)。有正常睪丸的胎兒，不管雄激素的水平如何，苗勒管結(jié)構(gòu)都不會(huì)發(fā)育。

青春期后無(wú)精液應(yīng)該如何診斷？

　　【臨床表現(xiàn)】　　ACTH分泌增加，引起雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)增生。增生的皮質(zhì)持續(xù)大量地合成雄激素和致高血壓的鹽類(lèi)皮質(zhì)素。

　　20～22碳鏈酶缺乏導(dǎo)致罕見(jiàn)先天性脂性腎上腺增生伴，常有類(lèi)固醇激素生成完全障礙，如無(wú)足夠的替代治療，嬰兒將早期死亡。

　　3β-羥類(lèi)固醇脫氫酶異構(gòu)酶的缺乏致使孕酮，醛固酮和皮質(zhì)醇的合成障礙，脫氫異雄酮?jiǎng)t過(guò)度產(chǎn)生，這種不尋常的綜合征特點(diǎn)是低血壓、低血糖和男性假兩性畸形。女性為不常見(jiàn)的多毛，有變化不定的黑色素沉著。

　　21-羥化酶的不足或缺乏使17-羧孕酮不能轉(zhuǎn)化為皮質(zhì)醇，多見(jiàn)的不足有二種形式：(1)多種多樣的丟鈉，醛固酮低或缺乏;(1)更常見(jiàn)的是非丟鈉型，多毛，男性化，低血壓和色素沉著常見(jiàn)。

　　17α-羥化酶缺乏，最多見(jiàn)于女性患者，有些到成年表現(xiàn)為皮質(zhì)醇低水平，ACTH代償性增高。原發(fā)性閉經(jīng)，性幼稚，很少有男性假兩性畸形。鹽類(lèi)皮質(zhì)激素分泌過(guò)多引起高血壓，以11-脫氧皮質(zhì)酮增高為主。

　　11β-羥化酶缺乏使皮質(zhì)醇和皮質(zhì)酮的形成受阻，ACTH釋放過(guò)高，致深度黑色素沉著，由于11-去氧皮質(zhì)酮分泌過(guò)量而引起高血壓，無(wú)明顯性征異常。

　　18-羥類(lèi)固醇脫氫酶缺乏，皮癥罕見(jiàn)，為醛固酮生物合成最后一步的特異性阻滯所致。故患者尿鈉丟失多，引起脫水和低血壓。

　　青春期后，極少發(fā)現(xiàn)多毛和閉經(jīng)等男性化表現(xiàn)，偶然在中年時(shí)引起男性化現(xiàn)象，這種獲得性的腎上腺輕度酶的異常稱(chēng)為腎上腺皮質(zhì)良性男性化現(xiàn)象。

　　新生女?huà)胪馍称飨裼袊?yán)重的尿道下裂和隱睪，男孩在出生時(shí)多為正常，在宮內(nèi)胎兒已有過(guò)量雄激素，故已有明顯異常。

　　未經(jīng)治療的患者出現(xiàn)多毛，肌肉發(fā)達(dá)、閉經(jīng)和乳房發(fā)育。男性患者生殖器官超常地大。雄激素過(guò)多抑制促性激素的分泌，致使睪丸萎縮。在極為罕見(jiàn)的情況，睪丸內(nèi)有增生的腎上腺皮質(zhì)殘余會(huì)使睪丸增大和變硬，絕大多數(shù)病人青春期后無(wú)精液。由于腎上腺皮質(zhì)增生，患者3～8歲時(shí)身高驟增，以至于比同齡孩子高出許多。大約9～10歲左右過(guò)量雄激素致骨骺早期融合，使生長(zhǎng)終止，病人成年后較矮小。男女都具有挑釁行為和性欲增強(qiáng)，而致發(fā)生社會(huì)問(wèn)題和紀(jì)律問(wèn)題，在某些男孩身上尤為突出。

　　【輔助檢查】

　　尿17-酮類(lèi)醇水平高于同性別同年齡的正常者。尿中孕酮水平早期升高(這比尿17-KS的水平更為敏感，因孕酮是雄激素的前體)，血17-羥孕酮水平升高是最敏感的指標(biāo)，適用于兒童，染色體檢查正常。X線檢查會(huì)發(fā)現(xiàn)骨齡早化。側(cè)位尿道膀胱造影會(huì)顯示陰道，尿道和膀胱。CT掃描可見(jiàn)高度增生的腎上腺。尿道鏡可看清開(kāi)口于尿道后壁的陰道，也能進(jìn)入陰道并看到子宮。

青春期后無(wú)精液容易與哪些癥狀混淆？

　　許多影響外生殖器發(fā)育的先天畸形類(lèi)似腎上腺性癥綜合征，這些包括：(1)嚴(yán)重的尿道下裂和隱睪;(2)非腎上腺型的女性假兩性畸形(由于妊娠期服用過(guò)多雄激素或孕酮化藥)。(3)男性假兩性畸形，(4)真性?xún)尚曰危@些孩子在任何激素異常，骨齡及成熟不超前。

青春期后無(wú)精液應(yīng)該如何預(yù)防？

　　如果早期診斷，甚至在手術(shù)矯正重型器官畸形以前即開(kāi)始抑制ACTH分泌。那么外觀可正常發(fā)現(xiàn)，發(fā)育也極好。延遲治療則不可避免引起生長(zhǎng)受阻，如并發(fā)冠心病，會(huì)早期死于心肌梗塞。在某些女性假兩性畸形，治療后會(huì)來(lái)月經(jīng)。當(dāng)畸形不嚴(yán)重或經(jīng)手術(shù)矯正后患者可能懷孕，生育。

　　1.新生兒CAH的篩查 主要指新生兒21-OHD的篩查診斷。目的是預(yù)防危及生命的腎上腺皮質(zhì)危象以及由此導(dǎo)致的腦損傷或死亡、預(yù)防女性患兒由于外生殖器男性化造成性別判斷錯(cuò)誤，預(yù)防過(guò)多雄激素造成的以后身材矮小，心理、生理發(fā)育等障礙，使患兒在臨床癥狀出現(xiàn)之前及早得到診治。

　　新生兒CAH篩查方法是對(duì)每位出生的嬰兒在生后3～5天，于足跟采血，滴于特制的濾紙片上，通過(guò)用各種檢測(cè)方法，如酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)，熒光免疫法等測(cè)定濾紙血片中17-OHP濃度來(lái)進(jìn)行早期診斷。正常嬰兒出生后17-OHP可>90nmol/L，12～24h后降至正常。17-OHP水平與出生體重有一定關(guān)系，正常足月兒17-OHP水平在30nmol/L以下，出生低體重(1500～2700g)為一40nmol/L，極低體重(500nmol/L為典型CAH，150～200nmol/L可見(jiàn)于各種類(lèi)型的CAH或假陽(yáng)性。17-OHP篩查的陽(yáng)性切割點(diǎn)仍應(yīng)根據(jù)各實(shí)驗(yàn)室方法制定，并通過(guò)長(zhǎng)期觀察、總結(jié)經(jīng)驗(yàn)來(lái)加以調(diào)整。陽(yáng)性病例需密切隨訪，通過(guò)測(cè)定血漿皮質(zhì)醇、睪酮、DHEA、DHA及17-OHP水平等以確診。

　　2.產(chǎn)前診斷和治療 對(duì)CAH先癥者及父母應(yīng)進(jìn)行21羥化酶基因分析。當(dāng)母親再次懷孕時(shí)，于孕4～5周時(shí)，口服地塞米松20μg/(m2?d)(一般1～1.5mg/d)，在孕9～11周時(shí)，絨毛膜(CVS)活檢做染色體檢測(cè)，DNA進(jìn)行CYP21B基因分析，如上述結(jié)果提示該胎兒為男性，雜合子或正常胎兒，可中斷地塞米松治療。羊水檢測(cè)提示胎兒為女性純合子患兒的可能性大時(shí)，那么地塞米松治療至胎兒出生為止。