自1963年以來(lái)Laurell與Eriksson發(fā)現(xiàn)α1-抗胰蛋白酶(α1-antitypsin，簡(jiǎn)稱α1-AT)缺乏與肺氣腫有密切關(guān)系，認(rèn)為α1-AT缺乏是家族性肺氣腫的主要原因。α1-AT的缺乏與嬰幼兒肝硬化、肝癌的發(fā)病均有密切關(guān)系。

抗胰蛋白酶缺乏癥是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

α1-AT的含量是由1組常染色體等位基因的不同類型所決定的，其基因座命名為Pi。在遺傳過(guò)程中，由兩個(gè)M型等位基因組成的純合子PiMM為正常的表現(xiàn)型，PiMM是最常見(jiàn)的正常功能基因型。PiZZ是α1-AT嚴(yán)重缺失的等位基因，純合子為ZZ，血清中α1-AT含量是正常人的15%～20%，這種人常發(fā)生阻塞性肺氣腫及幼年型肝硬化，PiS等位基因的純合子SS個(gè)體血清中α1-AT含量缺乏的占正常人的60%，這種人亦有患肺氣腫的傾向;此外其他表現(xiàn)型如MZ、SZ等雜合子也有α1-AT缺乏，其中有人發(fā)生肺氣腫和肝硬化。

(二)發(fā)病機(jī)制

1.α1-AT的正常代謝 α1-AT是由肝細(xì)胞分泌的糖蛋白，分子量為45000～56000萬(wàn)(52Kda)，α1-AT釋放入血漿后構(gòu)成α1-AT球蛋白的主要成分，正常人(PiMM型)血漿中α1-AT濃度為1.3mg/ml，不同Pi型個(gè)體濃度有所差異。

α1-AT是人類血漿中最主要的一種蛋白酶抑制劑(protease inhibitor，簡(jiǎn)稱PI)，它能與多種絲氨酸蛋白酶結(jié)合形成復(fù)合體，包括彈性蛋白酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶、凝血酶及細(xì)菌蛋白酶。其重要的作用在于抑制中性粒細(xì)胞的彈性蛋白酶，彈性蛋白酶可作用于肺泡壁的彈性蛋白及其組織的結(jié)構(gòu)蛋白而造成組織損害。因而α1-AT的主要生理功能是保護(hù)下呼吸道及其他組織免受彈性蛋白酶的損傷。

2.遺傳學(xué) α1-AT的含量是由1組常染色體等位基因的不同類型所決定的，其基因座命名為Pi。用區(qū)帶電泳技術(shù)方法發(fā)現(xiàn)人群血清中有70余種泳動(dòng)速度不同的α1-AT帶，等位基因按電泳遷移速度的快慢用英文字母排列如下：B、E、F、G、I、L、M、N、P、O、R、S、V、W、X、Z，經(jīng)國(guó)際會(huì)議命名PiM、PiS、Piz等α1-AT的變異型和亞型，組成1個(gè)蛋白酶抑制物遺傳表型系統(tǒng)。在遺傳過(guò)程中，由兩個(gè)M型等位基因組成的純合子PiMM為正常的表現(xiàn)型，PiMM是最常見(jiàn)的正常功能基因型。PiZZ是α1-AT嚴(yán)重缺失的等位基因，純合子為ZZ，血清中α1-AT含量是正常人的15%～20%，這種人常發(fā)生阻塞性肺氣腫及幼年型肝硬化，PiS等位基因的純合子SS個(gè)體血清中α1-AT含量缺乏的占正常人的60%，這種人亦有患肺氣腫的傾向;此外其他表現(xiàn)型如MZ、SZ等雜合子也有α1-AT缺乏，其中有人發(fā)生肺氣腫和肝硬化。目前認(rèn)為PiZZ型主要見(jiàn)于高加索人群，PiSZ、PiSS等型主要見(jiàn)于南歐人群，我國(guó)研究測(cè)定未發(fā)現(xiàn)PiZZ型，僅有少數(shù)雜合子表現(xiàn)型，故認(rèn)為遺傳性α1-AT缺乏所致肺氣腫在我國(guó)人中不像歐洲人那樣重要，雜合子表現(xiàn)型的臨床意義有待進(jìn)一步研究。

3.病理生理機(jī)制 正常情況下體內(nèi)蛋白酶與抗蛋白酶呈平衡狀態(tài)。α1-AT缺乏癥中彈性蛋白酶和抗蛋白酶失衡，蛋白酶的活性超過(guò)蛋白酶抑制過(guò)程時(shí)，彈性蛋白酶對(duì)肺泡結(jié)構(gòu)造成持續(xù)損傷，肺組織銷蝕，肺泡間隔破壞，氣腔持久性擴(kuò)大，臨床上表現(xiàn)為肺氣腫特征，由于肺泡壁的消失，小氣道在呼氣時(shí)失去支架而陷閉，引起肺功能的損害。這主要是損傷了肺泡結(jié)締組織中的彈力纖維而致肺氣腫。

α1-AT缺乏癥是由于肝細(xì)胞中合成的α1-AT不能分泌到血漿，而貯積形成包涵體，引起不分泌的原因與Z型蛋白酶聚集有關(guān)。其中某些人有發(fā)生肝硬化的風(fēng)險(xiǎn)。通過(guò)對(duì)肝細(xì)胞中包涵體分析發(fā)現(xiàn)碳水化合物的結(jié)構(gòu)不正常，缺少末端N-乙酰唾液酸殘基，而含有多個(gè)甘露糖的核心，是一個(gè)加工不完全的糖蛋白。

抗胰蛋白酶缺乏癥有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

高加索人群中，約1%～2%的肺氣腫患者伴有α1-AT缺乏，80%～90%的PiZZ型個(gè)體有全小葉型肺氣腫。其臨床特點(diǎn)是：發(fā)病年齡早，呼吸道癥狀出現(xiàn)于30～40歲，早期癥狀為活動(dòng)后呼吸困難，多有咳嗽和反復(fù)呼吸道感染，體檢見(jiàn)病人有過(guò)度消瘦，呼吸音低;胸片示橫膈低平，肺過(guò)度充氣，外周血管減少，尤其是以肺小葉明顯，肺功能提示嚴(yán)重肺氣腫，肺總量受限，彌散量減低，血?dú)夥治鰴z查提示：早期有輕至中度低氧血癥，而無(wú)高碳酸血癥;晚期患者低氧血癥加重伴有高碳酸血癥。心電圖示右心室肥厚，可伴右束支傳導(dǎo)阻滯。

臨床表現(xiàn)結(jié)合病史可作出肺氣腫的診斷，在高加索人群中凡是肺氣腫患者均應(yīng)除α1-AT缺乏癥的可能性?？山?jīng)血清蛋白電泳、醋酸纖維電泳、放射免疫擴(kuò)散法和電泳免疫分析等免疫分析，還可測(cè)血清胰蛋白酶抑制活性。進(jìn)一步作定型檢查可幫助確診α1-AT缺乏癥。

抗胰蛋白酶缺乏癥應(yīng)該做哪些檢查？

血清蛋白電泳、醋酸纖維電泳、放射免疫擴(kuò)散法和電泳免疫分析等免疫分析，還可測(cè)血清胰蛋白酶抑制活性。

肺殘氣量/肺總量比值增加，呼氣受限，彌散量降低，肺順應(yīng)性增加。

抗胰蛋白酶缺乏癥容易與哪些疾病混淆？

應(yīng)與慢性阻塞性肺氣腫和肺源性心臟病相鑒別。

抗胰蛋白酶缺乏癥可以并發(fā)哪些疾??？

并發(fā)高碳酸血癥和呼吸衰竭。

抗胰蛋白酶缺乏癥應(yīng)該如何預(yù)防？

目前尚無(wú)資料。

抗胰蛋白酶缺乏癥治療前的注意事項(xiàng)

(一)治療

1.人工合成的類固醇類藥物 達(dá)那唑(炔羥雄唑,danazol)治療，能使肝細(xì)胞分泌的α1-AT增加，血漿中的α1-AT濃度增加，因此類藥物為人工合成的類固醇類藥物，無(wú)雄激素功能，能有效防止肺和肝的損傷。但可有肝轉(zhuǎn)氨酶升高的副作用。

2.補(bǔ)充治療法 輸入適量的α1-AT，使彈性蛋白酶與蛋白酶抑制劑之間達(dá)到平衡。一般輸入正常人血漿或血漿制品可補(bǔ)充α1-AT。近年來(lái)應(yīng)用DNA技術(shù)，在大腸桿菌和酵母中產(chǎn)生大分子α1-AT用于治療α1-AT缺乏癥。

3.人工合成抗蛋白酶制劑的應(yīng)用 人工合成的堿化劑如氨甲基酮肽，酰化劑如重氨肽類和單肽類均用于α1-AT缺乏者和慢性支氣管炎合并肺氣腫者，但他們的毒性及致癌作用尚不清楚，仍在研究中，一種新型肽類硼酸AAPb在動(dòng)物試驗(yàn)中能有效地使整個(gè)肺臟不受彈性蛋白酶的損害，這些試驗(yàn)性治療對(duì)因α1-AT缺乏致肺氣腫的防治提供新途徑。

(二)預(yù)后

吸煙對(duì)發(fā)病年齡及病程影響很大，不吸煙患者中98%的女性，65%的男性能活至55歲;而吸煙患者中僅30%女性，18%男性能活至同樣年齡。