雄激素在靶細(xì)胞作用過(guò)程的任何一個(gè)步驟發(fā)生異常都可引起雄激素的作用不能完全表達(dá)和男性假兩性畸形。雄激素的作用過(guò)程包括睪酮被類固醇5α-還原酶2還原為DHT，睪酮和DHT與雄激素受體(AR)的結(jié)合，雄激素—受體復(fù)合物在激素反應(yīng)元件的定位和轉(zhuǎn)錄等。雄激素抵抗綜合征主要有2類，一是睪酮在靶細(xì)胞的代謝異常，即類固醇5α-還原酶2缺乏綜合征;二是AR異常，包括睪丸女性化和雷凡斯坦(Reifenstein)綜合征。

類固醇5α-還原酶2缺乏綜合征是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

本病患者的基因分析顯示有點(diǎn)突變，多見(jiàn)為誤義突變，少見(jiàn)為缺失、剪切點(diǎn)和無(wú)義突變。約75%是純合子突變，25%是雜合子突變。突變的結(jié)果是使酶與輔酶NADPH的親和力或與睪酮的結(jié)合能力減低。

(二)發(fā)病機(jī)制

類固醇5α-還原酶(SRD5A)有2種同工酶，即SRD5A1和SRD5A2。二者的氨基酸系列50%同源，位于微粒體，以NADPH為輔因子，催化睪酮轉(zhuǎn)化為作用更強(qiáng)的DHT。SRD5A1基因定位于5p15，有5個(gè)外顯子，最適pH值為堿性，在肝臟和非生殖器皮膚表達(dá)。SRD5A2基因定位于2p23，有5個(gè)外顯子，最適pH值為酸性，主要在生殖器皮膚和前列腺表達(dá)，在肝臟的酶活性隨年齡的增長(zhǎng)而逐漸減少，在非生殖器皮膚的酶活性3歲以后已不能測(cè)出。

類固醇5α-還原酶2缺乏綜合征有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

純合子患者的典型表現(xiàn)是46，XY男性嬰兒具有陰蒂樣小陰莖，并向下彎曲，會(huì)陰型尿道下裂，盲袋陰道，陰道口與尿道口分開(kāi)。睪丸分化正常，位于腹股溝管或陰唇陰囊褶內(nèi)。有附睪和輸精管，無(wú)子宮和輸卵管，射精管開(kāi)口于陰道盲袋內(nèi)，前列腺發(fā)育不良。到了青春期，血清睪酮達(dá)到正常成年男子水平，患者出現(xiàn)不同程度的男性化：變聲，肌肉容量增加，陰莖增大，最高記錄可達(dá)8cm長(zhǎng)，有勃起和性欲。陰唇陰囊皮膚皺褶增多，伴有色素沉著，睪丸增大并下降至陰唇陰囊褶內(nèi)。但是，無(wú)男子乳房發(fā)育，無(wú)痤瘡，無(wú)額角發(fā)際退縮，胡須、腋毛和陰毛缺如或稀少。前列腺?zèng)]有出現(xiàn)相應(yīng)發(fā)育和長(zhǎng)大。睪丸組織學(xué)顯示賴迪細(xì)胞增生，精子發(fā)生缺如或嚴(yán)重受損。精液量、黏稠度、精子密度和活力多數(shù)患者不正常，少數(shù)患者可以正常。

本病患者的臨床表現(xiàn)存在不均一性，約55%的患者有會(huì)陰型尿道下裂和假陰道，其余的患者可以是尿生殖竇存留、陰莖型尿道下裂或甚至是小陰莖和陰莖尿道。

診斷類固醇5α-還原酶2缺乏癥不是一件容易的事情，所有青春期前的男性假兩性畸形或男性假兩性畸形在青春期出現(xiàn)男性化又沒(méi)有男子乳房發(fā)育的患者，都要考慮存在本病的可能性。確定診斷的關(guān)鍵是證實(shí)T/DHT比值升高。

類固醇5α還原酶Ⅱ缺乏的診斷主要依據(jù)典型的臨床表現(xiàn)、家族史和特征性的內(nèi)分泌變化。青春期前患兒不易診斷，特別是缺乏家族史資料時(shí)。如患者外生殖器兩性畸形、小陰莖、會(huì)陰陰囊型尿道下裂、睪丸位于腹股溝管或陰唇陰囊褶內(nèi)、染色體核型46，XY，高度懷疑本病時(shí)，可通過(guò)HCG試驗(yàn)明確診斷。方法為HCG 2000U，隔日肌內(nèi)注射1次，共3次，注射前后測(cè)定血漿睪酮、DHT和(或)尿5β-4氫皮質(zhì)醇(5β-THF)、5α-4氫皮質(zhì)醇(5α-THF)、5β-4氫皮質(zhì)酮(5β-THB)、5α-4氫皮質(zhì)酮(5α-THB)、原膽烷醇酮(ETI)和雄素酮(AND)。本病患者注射后的T/DHT比值或5β-THF/5α-THF、5β-THB/5α-THB和ETI/AND比值都顯著高于正常同齡兒童。5β-類固醇代謝物/5α-類固醇代謝物比值的變化主要是因?yàn)楦闻K5α-還原酶活性的反應(yīng)，它們主要是在肝內(nèi)代謝形成，少部分是在外周組織代謝。

類固醇5α-還原酶2缺乏綜合征應(yīng)該做哪些檢查？

患者在青春期后血清睪酮水平顯著升高，但DHT水平?jīng)]有成比例地升高，T/DHT比值可高達(dá)35～84(正常成年男子為12±3.1)。血清LH和FSH水平正常或輕度升高。

雜合子患者尿中C19-類固醇的5α-和5β-還原物(如雄素酮/原膽烷雄酮)比值中等度升高。

遺傳基因檢查。

類固醇5α-還原酶2缺乏綜合征容易與哪些疾病混淆？

在青春期前患者肌注絨促性素(HCG)1500 U/(m2·d)，連續(xù)3天，正常男性嬰兒(17天至6個(gè)月)的T/DHT比值為5.2±1.5，青春期前男孩(6個(gè)月至14歲)為11±4.4，而本病患者則顯著增高。青春期后T/DHT比值的正常范圍為12±3.1，而本病患者比值為35～84。

類固醇5α-還原酶2缺乏綜合征可以并發(fā)哪些疾病？

由于本病患者出生時(shí)和青春期后發(fā)生巨大的變化，他們的性別取向在出生時(shí)幾乎都是按女孩撫養(yǎng)，青春期后又改為男性生活，可能會(huì)帶來(lái)性別認(rèn)同方面的心理問(wèn)題。

類固醇5α-還原酶2缺乏綜合征應(yīng)該如何預(yù)防？

目前無(wú)相關(guān)資料。

類固醇5α-還原酶2缺乏綜合征治療前的注意事項(xiàng)

(一)治療

早期診斷對(duì)于盡早確定性別取向是十分重要的。SRD5A2基因突變?cè)诙鄶?shù)情況下酶活性殘存不超過(guò)0.4%，少數(shù)患者酶活性可保存3%～15%，這些患者外生殖器男性化比較完整，足以使嬰兒出生時(shí)被確定為男性性別?？紤]到青春期轉(zhuǎn)換性別的發(fā)展傾向，在新生兒期作出正確診斷對(duì)性別決定是重要的。

有人報(bào)道1例9個(gè)月齡類固醇5α-還原酶2缺乏癥患兒，用2%DHT乳膏涂布于腹部，25mg/d，12天后血清DHT水平為2.0μmol/L(58μg/dl)，達(dá)到了成年男子正常范圍。治療4個(gè)月，陰莖長(zhǎng)度增長(zhǎng)2cm(從1.8到3.8cm)，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。同時(shí)應(yīng)進(jìn)行陰莖尿道成形術(shù)或尿道下裂修補(bǔ)術(shù)。但是DHT治療仍在試驗(yàn)階段，尚無(wú)正式商品上市，其長(zhǎng)期療效和安全性仍有待確定。

對(duì)于成年患者，睪酮脂(如庚酸睪酮、十一酸睪酮等)超生理劑量(250～500 mg/周)肌注可使血清DHT水平達(dá)到正常范圍，并有部分性增強(qiáng)男性化的效果。同時(shí)進(jìn)行外生殖器男性方向的整形。

如果作為女性撫養(yǎng)，外生殖器需進(jìn)行女性方向整形，同時(shí)切除雙側(cè)睪丸，青春期年齡后給予雌激素替代治療。

(二)預(yù)后

對(duì)于成年患者，經(jīng)過(guò)藥物治療后有部分性增強(qiáng)男性化的效果。