佩梅病是一種中樞神經(jīng)基礎(chǔ)系統(tǒng)疾病，與染色體異常有關(guān)。佩利措伊斯-梅茨巴赫病簡(jiǎn)稱“佩-梅病”，一種X染色體連鎖隱性遺傳病，是由于中樞神經(jīng)合作系統(tǒng)鞘磷脂蛋白脂蛋白的缺陷，使神經(jīng)髓鞘合成障礙，導(dǎo)致正常的髓鞘形成減少，臨床上表主任現(xiàn)為異常的眼球運(yùn)動(dòng)，小腦共濟(jì)失調(diào)及智力發(fā)育遲緩等癥狀體征。MRI的特點(diǎn)是發(fā)育中髓鞘化延遲，缺乏髓鞘形成。 佩梅病尚無特效治療，可以應(yīng)用各種支持對(duì)癥治療。

PMD 的典型臨床表現(xiàn)為眼球震顫、肌張力低下、共濟(jì)失調(diào)及進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)功能障礙。在疾病發(fā)展過程中，多數(shù)患兒初始能逐漸進(jìn)步，然后出現(xiàn)智力運(yùn)動(dòng)發(fā)育逐漸倒退，且運(yùn)動(dòng)功能障礙比智力障礙更顯著。PMD屬于PLP1 相關(guān)性疾病中的一種，PLP1 相關(guān)性疾病是一個(gè)由重到輕的連續(xù)性疾病譜，按臨床表現(xiàn)從重到輕和起病年齡的不同分為6 型：先天型PMD(connatal PMD)，經(jīng)典型PMD(classic PMD)，中間型(a transitional form)，無PLP1 綜合征(PLP1 null syndrome)，復(fù)雜型痙攣性截癱(complicated spastic paraplegia)和單純型痙攣性截癱(uncomplicated spastic paraplegia)。

　　先天型PMD

　　先天型PMD出生時(shí)起病，臨床癥狀重。表現(xiàn)為鐘擺狀眼震、肌張力低下、吞咽困難、喘鳴，部分患兒可有癲癇發(fā)作。認(rèn)知功能嚴(yán)重受損，語言表達(dá)嚴(yán)重受累，但可有非語言交流，部分患兒有理解語言的可能。整個(gè)發(fā)育過程中不能獨(dú)自行走。隨病程進(jìn)展肢體逐漸痙攣。多數(shù)于兒童期死亡，少數(shù)存活時(shí)間較長(zhǎng)，但一般不超過30 歲。

　　經(jīng)典型PMD

　　經(jīng)典型PMD為Pelizaeus 和Merzbacher所描述的PMD，也是最常見的一種。多于生后數(shù)月內(nèi)發(fā)病，最遲不超過5 歲。早期表現(xiàn)有眼球震顫、肌張力低下。10 歲前運(yùn)動(dòng)功能可緩慢進(jìn)步，可獲得上肢隨意運(yùn)動(dòng)和行走能力，之后逐漸倒退，隨病程進(jìn)展眼球震顫可消失，繼而出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)發(fā)育障礙，如步態(tài)蹣跚、共濟(jì)失調(diào)、四肢癱瘓等，還可伴認(rèn)知功能損害和錐體外系異常表現(xiàn)。患者多在30～70 歲死亡。

　　中間型PMD

　　中間型的臨床表現(xiàn)介于先天型和經(jīng)典型之間。

　　無PLP1 綜合征

　　此種類型比較特殊，沒有眼球震顫表現(xiàn)。1 歲內(nèi)發(fā)育多正常，于1～5 歲起病。主要表現(xiàn)為輕度四肢痙攣性癱瘓，共濟(jì)失調(diào)，輕至中度認(rèn)知功能受損，可獲得一定語言功能，多于青春期后出現(xiàn)倒退，部分患兒可伴有輕微周圍神經(jīng)癥狀。壽命多在50～70 歲。

　　復(fù)雜型痙攣性截癱

　　患兒1 歲內(nèi)多發(fā)育正常，多于1～5 歲起病。主要表現(xiàn)為眼球震顫，共濟(jì)失調(diào)，下肢進(jìn)行性無力和痙攣，自主功能紊亂(如膀胱痙攣)，無或輕微認(rèn)知功能受損，語言功能多存在。壽命多在40～70 歲。

　　單純型痙攣性截癱

　　本型為最輕的一種類型，患兒1 歲內(nèi)通常發(fā)育正常，1～5 歲起病，也可以30～40 歲才出現(xiàn)癥狀。主要表現(xiàn)為逐漸出現(xiàn)的下肢進(jìn)行性無力和痙攣，自主功能紊亂(如膀胱痙攣)。但患者無眼球震顫和認(rèn)知功能受損。壽命多正常。

　PMD 的致病基因?yàn)槲挥赬q22.2 的蛋白脂蛋白1(proteolipid protein 1，PLP1)基因，PLP1基因全長(zhǎng)約17 kb，含有7 個(gè)外顯子，編碼含有276 個(gè)氨基酸的PLP1 蛋白和其剪切異構(gòu)體DM20。PLP1 是中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘的主要成分，約占整個(gè)髓鞘蛋白的50%。其主要功能是組成并穩(wěn)定髓鞘同時(shí)對(duì)少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞的發(fā)育起重要作用。PLP1主要在少突膠質(zhì)細(xì)胞(oligodendrocyte, OL)表達(dá)，少突膠質(zhì)細(xì)胞是神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的主要類型，遍布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的灰質(zhì)與白質(zhì)內(nèi)，尤以白質(zhì)為多，少突膠質(zhì)細(xì)胞是髓鞘形成細(xì)胞，少突膠質(zhì)細(xì)胞正常發(fā)育為中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘的完整性提供了保障。髓鞘是包裹于神經(jīng)細(xì)胞軸突外面的管狀外膜，髓鞘上有朗飛氏結(jié)，可使神經(jīng)沖動(dòng)跳躍傳遞，髓鞘由髓磷脂構(gòu)成具有絕緣作用，能夠提高神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)速度，并具有軸突保護(hù)作用，軸突傳導(dǎo)速度由突觸直徑、髓鞘厚度、朗飛氏結(jié)的數(shù)目與空間分布及結(jié)間區(qū)域離子通道的分子組成進(jìn)行調(diào)控，髓鞘在神經(jīng)信息精確、高效傳遞以及中樞信息整合的發(fā)揮中起著極其重要的作用。少突膠質(zhì)細(xì)胞/髓鞘異常能夠改變軸突束的穩(wěn)定，從而影響神經(jīng)細(xì)胞的基本電傳導(dǎo)模式，最終影響正常突觸傳遞。研究表明Plp過表達(dá)轉(zhuǎn)基因小鼠可以造成認(rèn)知行為損害，可能與少突膠質(zhì)細(xì)胞/髓鞘功能障礙通過改變谷氨酸能與多巴胺能信號(hào)傳導(dǎo)導(dǎo)致的神經(jīng)環(huán)路異常有關(guān)，在少突膠質(zhì)細(xì)胞/髓鞘異常的神經(jīng)元中進(jìn)行電生理的相關(guān)研究將有助于理解這些信號(hào)通路中分子在軸突-髓鞘的相互作用機(jī)制。

　　PLP1 基因缺陷可使PLP1 蛋白表達(dá)過度(PLP1 基因重復(fù)突變)、表達(dá)下降或細(xì)胞內(nèi)分布異常(PLP1 基因點(diǎn)突變)以及PLP1缺失，這些均可以導(dǎo)致少突膠質(zhì)細(xì)胞/髓鞘功能異常，從而導(dǎo)致髓鞘形成異常和(或)少突膠質(zhì)細(xì)胞死亡，使得廣泛白質(zhì)區(qū)域髓鞘缺乏或減少。PLP1基因不同突變類型通過不同的細(xì)胞與分子機(jī)制導(dǎo)致了臨床表型的差異。

　　頭顱核磁共振圖像

　　magnetic resonance imaging，MRI，PMD 影像學(xué)主要表現(xiàn)是髓鞘發(fā)育不良或髓鞘完全無發(fā)育。頭顱MRI可顯示髓鞘化異常，主要表現(xiàn)在腦白質(zhì)T2 加權(quán)像和Flair 像彌漫性高信號(hào)，此項(xiàng)檢查對(duì)PMD 診斷具有重要意義。因?yàn)樯蟮?、2 年是腦白質(zhì)髓鞘化形成的重要時(shí)期，所以此時(shí)頭顱MRI 表現(xiàn)特異性相對(duì)較小。但因正常3 個(gè)月嬰兒的內(nèi)囊后肢、胼胝體壓部和視放射區(qū)已經(jīng)有髓鞘形成，所以早期這些部位異常對(duì)PMD 診斷具有重要意義。隨著PMD 患兒年齡逐漸增加，其腦白質(zhì)發(fā)育極其落后，頭顱MRI 表現(xiàn)為新生兒樣腦白質(zhì)表現(xiàn)，T1 加權(quán)像腦白質(zhì)改變常不明顯，T2 加權(quán)像腦白質(zhì)幾乎全部為高信號(hào)。隨著病情進(jìn)展，腦白質(zhì)容積縮小，表現(xiàn)為胼胝體變薄，腦室擴(kuò)大和皮質(zhì)內(nèi)陷。痙攣性截癱患兒腦白質(zhì)異常程度較PMD輕，其頭顱 MRI T2 加權(quán)像可表現(xiàn)為片狀高信號(hào)。

　　核磁共振波譜分析

　　magnetic resonance spectrum，MRS，膽堿復(fù)合物(choline，Cho)包括甘油磷酸膽堿、磷脂酰膽堿、磷酸膽堿等，是細(xì)胞膜磷脂代謝的重要組成成分。當(dāng)細(xì)胞膜分解破壞時(shí)，Cho 水平會(huì)升高。因?yàn)镻MD 是髓鞘形成障礙性疾病，Cho 水平不高，與腦白質(zhì)脫髓鞘疾病比較具有重要意義。Bonavita 等報(bào)道無PLP1 綜合征中N-乙酰天門冬氨酸(N-acetylaspartate，NAA)水平下降。相反，在有PLP1 基因重復(fù)突變患兒中NAA 水平會(huì)增高，此項(xiàng)容易和Canavan 病相混淆。

　　分子遺傳學(xué)檢測(cè)

　　PLP1基因突變類型多樣。截至目前已發(fā)現(xiàn)PLP1相關(guān)疾病的PLP1 基因突變142 種(human gene mutation databases)，包括重復(fù)突變、點(diǎn)突變與缺失突變。以重復(fù)突變最為常見，占PMD 患者總數(shù)的50%～70%，點(diǎn)突變占PMD患者總數(shù)的10%～25%。據(jù)此，在臨床診斷為佩梅病患者基因檢測(cè)策略首先進(jìn)行PLP1基因重復(fù)突變檢測(cè)，多重連接探針擴(kuò)增技術(shù)(multiplex ligation-dependent probe amplification ,MLPA)，是近幾年發(fā)展起來的一種針對(duì)待檢DNA序列進(jìn)行定性和半定量分析的新技術(shù)。該技術(shù)高效、特異，在一次反應(yīng)中可以檢測(cè)30-48個(gè)核苷酸序列拷貝數(shù)的改變，目前已經(jīng)應(yīng)用于多個(gè)領(lǐng)域、多種疾病的研究。在佩梅病診斷中用于檢測(cè)PLP1基因重復(fù)/缺失突變。結(jié)果正常者應(yīng)用DNA直接測(cè)序方法進(jìn)行點(diǎn)突變的檢測(cè)。

　　對(duì)于臨床疑似PMD患兒需行PLP1 基因檢查以確診。

　　研究表明在PLP1相關(guān)疾病譜系中基因型與表型具有明顯的相關(guān)性： PLP1 基因突變以重復(fù)突變最為常見，占50%～70%，點(diǎn)突變占10%～25%,而缺失突變僅占2%左右。 PLP1基因重復(fù)突變見于大多數(shù)經(jīng)典型與中間型PMD;點(diǎn)突變臨床表型分布廣泛，可以見于PLP1相關(guān)疾病的全部臨床表型，但以先天型PMD為多;而缺失突變見于無PLP1綜合征與痙攣性截癱2型。我們課題組對(duì)53例完成PLP1基因突變分析PMD患者的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：71.7%為PLP1基因重復(fù)突變，其中臨床表型為經(jīng)典型與中間型PMD分別占68.4%(26/38)與26.3%(12/38);22.6%為點(diǎn)突變，其中41.6%(5/12)為先天型PMD;5.7%未發(fā)現(xiàn)PLP1基因改變。最新研究還表明PMD患者伴隨PLP1基因重復(fù)突變的X染色體所累及區(qū)域拷貝數(shù)變異(copy number variation, CNV)片段大小與臨床表型密切相關(guān)，我們前期應(yīng)用基因芯片對(duì)上述38例PLP1基因重復(fù)突變患者的相關(guān)區(qū)域CNV的改變進(jìn)行初步分析結(jié)果也顯示了CNV 片斷的大小和模式與臨床表型密切相關(guān)。迄今為止北京大學(xué)第一醫(yī)院兒科通過基因檢測(cè)共確診58 例PMD 患兒。

　鑒別診斷：PMD 與佩梅樣病鑒別

　　如果PLP1 基因檢查無異常，應(yīng)該進(jìn)一步查GJA12基因，尤其對(duì)于臨床表現(xiàn)為經(jīng)典型PMD 的女性患兒。

　　佩梅樣病(Pelizaeus-Merzbacher-like disease，PMLD)是一種少見的常染色體隱性遺傳的彌漫性腦白質(zhì)髓鞘形成障礙疾病，其臨床表現(xiàn)和PMD 患者相似，故得名PMLD。目前已知的PMLD 的致病基因是縫隙連接蛋白α12(gapjunction protein alpha 12，GJA12)，又稱GJC2，還有其它基因可以引起PMLD的臨床表現(xiàn)，因此，將GJA12/GJC2導(dǎo)致的PMLD叫做PMLD1，此基因是 2004 年由Uhlenberg 等確定。GJA12 基因長(zhǎng)約9.9 kb，包括2 個(gè)外顯子，編碼區(qū)位于第2 外顯子，基因編碼產(chǎn)物為縫隙連接蛋白47(gap junction protein 47，connexin 46.6，Cx47)，GJA12 基因突變可導(dǎo)致嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)病變。PMLD 發(fā)病機(jī)制尚不清楚，目前認(rèn)為PMLD 相關(guān)的GJA12 基因突變，可能導(dǎo)致Cx47表達(dá)變化，干擾了星形膠質(zhì)細(xì)胞(astrocytes)與少突膠質(zhì)細(xì)胞(oligodendrocytes)之間的偶聯(lián)。星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞之間通過縫隙連接相互偶聯(lián)。不同細(xì)胞表達(dá)不同的縫隙連接蛋白。星形膠質(zhì)細(xì)胞之間通過Cx43/Cx43 和Cx30/Cx30 通道相偶聯(lián)。星形膠質(zhì)細(xì)胞/少突膠質(zhì)細(xì)胞之間通過Cx43/Cx47 和Cx30/Cx32 通道相偶聯(lián)。免疫染色切片顯示Cx47 在少突膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)，且靠近其細(xì)胞邊緣，GJA12基因的錯(cuò)義突變導(dǎo)致了Cx47 功能的缺失，因此認(rèn)為GJA12基因突變影響Cx43/Cx47 介導(dǎo)的A/O 偶聯(lián)，從而出現(xiàn)一系列臨床表現(xiàn)。北京大學(xué)第一醫(yī)院兒科2007 年在國內(nèi)率先診斷并報(bào)道了2 例PMLD，基因分析結(jié)果示1 例為GJA12 基因點(diǎn)突變，1 例為移碼突變，且為1 號(hào)染色體父源性單親二倍體所致。截至到目前為止，本課題組臨床診斷9例PMLD患者，基因確診的PMLD1患者4例，國際上基因確診僅60余例。

　　PMLD 與PMD 臨床表現(xiàn)相似，頭顱MRI表現(xiàn) 與PMD 基本一樣，難以區(qū)分，但PMLD 患者出現(xiàn)驚厥機(jī)率大。PMLD 是常染色體隱性遺傳，男女發(fā)病無顯著差別為常染色體隱性遺傳，男女發(fā)病沒有明顯差別，但PMD 是X 連鎖隱性遺傳，男性多見，且更嚴(yán)重。根據(jù)一般的影像學(xué)及生化檢查很難將此兩種疾病分開，目前只能依賴基因突變分析進(jìn)行確診，如果PLP1 基因檢查無異常，應(yīng)該進(jìn)一步查GJA12/GJC2基因檢測(cè)，尤其對(duì)于臨床表現(xiàn)為經(jīng)典型PMD 的女性患兒。

　　白質(zhì)消融性白質(zhì)腦病vanishing white matter disease，VWM，此病也可表現(xiàn)為大腦白質(zhì)的彌漫性受累，但是異常白質(zhì)可以出現(xiàn)液化表現(xiàn)，在Flair 像能看得很清楚似腦脊液信號(hào)。臨床表現(xiàn)上也無眼震。而是以運(yùn)動(dòng)障礙起病、運(yùn)動(dòng)障礙重于智力障礙，每遇感染所致發(fā)熱或輕微的頭部外傷可引起病情明顯加重，可以有共濟(jì)失調(diào)、癲癇發(fā)作和視神經(jīng)萎縮。

　　Salla 病是由溶酶體中N-乙酸神經(jīng)氨酸(NANA)蓄積所致的游離唾液酸貯積病，臨床上也可表現(xiàn)為肌張力低下、眼球震顫和智力運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩。但是癲癇在此病中較PMD 中更常見，而且此癥可有粗陋面容、肝脾大以及心臟擴(kuò)大。頭顱MRI 在較重的患兒中可表現(xiàn)為彌漫性T2 高信號(hào)，在相對(duì)輕的患兒中主要集中在腦室周圍。高效液相串聯(lián)質(zhì)譜分析檢測(cè)尿中游離唾液酸增加可以診斷，培養(yǎng)的皮膚成纖維細(xì)胞中游離唾液酸貯積在溶酶體而不是胞漿中或者發(fā)現(xiàn)SLC17A5 基因的致病突變可確診此病。

暫無相關(guān)資料。

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佩梅病尚無特效治療，推薦可以應(yīng)用各種支持、對(duì)癥治療。目前國外正在開展有關(guān)本病致病基因的研究工作，未來基因治療能否用來治療本病，還有待于進(jìn)一步研究。