韋格納肉芽腫(WG)是一種病因不明的全身性疾病，其特征為上、下呼吸道肉芽腫性炎癥、壞死性血管炎及腎炎?？煞譃橥耆?、限制性和高度限制性3種類型。

韋格納肉芽腫性鞏膜炎是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

病因不明。認(rèn)為是一種對(duì)未知的吸入抗原的過(guò)敏反應(yīng)，該過(guò)敏反應(yīng)導(dǎo)致呼吸道肉芽腫性炎癥、血管炎，血清IgA和IgG升高及全身血管和器官受累。雖然未發(fā)現(xiàn)家族、地理和職業(yè)等因素與該病有關(guān)，但有研究提示在該病HLA-B8抗原的檢出率高。

(二)發(fā)病機(jī)制

雖然本病導(dǎo)致肉芽腫性血管炎的特異性機(jī)制尚不清楚，但相當(dāng)多的證據(jù)提示存在免疫紊亂和抗體及細(xì)胞介導(dǎo)的組織損傷。50%的病人循環(huán)免疫復(fù)合物(CIC)升高、類風(fēng)濕因子(RF)陽(yáng)性及血清IgA和IgG水平升高也較為常見(jiàn)。在一些腎活檢標(biāo)本中，可見(jiàn)IgG、補(bǔ)體成分和纖維蛋白沉積。對(duì)肺部病變研究發(fā)現(xiàn)，肉芽腫病變處主要是T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，在炎性血管內(nèi)及其周圍主要是嗜中性粒細(xì)胞。一些研究提示該病嗜中性粒細(xì)胞異常、趨化性缺失、ANCA的出現(xiàn)及白細(xì)胞在血管內(nèi)溶解是炎癥過(guò)程的早期變化。

很可能不止一種免疫機(jī)制參與發(fā)病，對(duì)一個(gè)吸入抗原異?；蜻^(guò)度的抗體反應(yīng)可在血管及其周圍導(dǎo)致CIC激發(fā)的巨噬細(xì)胞-T淋巴細(xì)胞肉芽腫性反應(yīng)。

韋格納肉芽腫性鞏膜炎有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

1.眼部表現(xiàn) 29%～58%的WG患者有眼部異常表現(xiàn)，可分為鄰近性和局灶性2類。鄰近性病變包括嚴(yán)重的眼眶假瘤、膿腫、蜂窩織炎和鼻淚管阻塞，主要由鄰近的長(zhǎng)期肉芽腫性鼻竇炎蔓延引起。伴有眼球突出的眼眶炎癥是WG最多見(jiàn)的眼部病變。局灶性病變和上呼吸道疾病并無(wú)關(guān)聯(lián)，主要由局灶性血管炎引起，最常見(jiàn)的是結(jié)膜炎、角膜炎、鞏膜炎和鞏膜外層炎。WG性葡萄膜炎患者也可出現(xiàn)其他局灶性眼病，如缺血性視神經(jīng)病變和視網(wǎng)膜動(dòng)脈阻塞。盡管大多數(shù)完全性或限制性WG以上呼吸道異常表現(xiàn)多見(jiàn)，但眼部表現(xiàn)可能是首發(fā)癥狀，引起患者的注意而就醫(yī)。在高度限制性WG患者，眼部或眼眶病變是惟一的臨床表現(xiàn)，眼科醫(yī)生可能是診斷該型WG的第1人。

(1)鞏膜炎：據(jù)報(bào)道鞏膜炎患者WG的發(fā)生率為3.79%，反之，WG患者鞏膜炎的發(fā)生率為7%～11%。鞏膜炎類型可以是結(jié)節(jié)性、彌漫性或壞死性。壞死性前鞏膜炎和邊緣潰瘍性角膜炎(圖1，2)是WG最嚴(yán)重的眼部病變，可引起眼球穿孔、失明，甚至摘除眼球。與結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎性鞏膜炎(PAN)的角膜潰瘍很相似，潰瘍向周圍和中央逐漸進(jìn)展，向中央侵蝕的潰瘍面常形成角膜唇形突起邊緣，外形很像Mooren潰瘍。3種類型的WG均可以在初次檢查發(fā)現(xiàn)有鞏膜炎，鞏膜炎通常和全身癥狀一起出現(xiàn)，也可是全身疾病惡化的首發(fā)表現(xiàn)。但壞死性前鞏膜炎可在手術(shù)創(chuàng)傷后發(fā)生。

在Foster等觀察的172例鞏膜炎中，14例是WG(8.13%)，其中2例是完全性的，10例是限制性的，2例是高度限制性WG。平均年齡60歲(15～81歲)，男性多于女性(10∶4)。除1例外，所有患者的鞏膜炎是首發(fā)癥狀，進(jìn)一步檢查才確診為WG。9例患者出現(xiàn)上下呼吸道癥狀。鞏膜炎發(fā)作和WG的確診之間的平均時(shí)間為8.5個(gè)月。鞏膜炎大多是持續(xù)性或復(fù)發(fā)性，常與全身病急性發(fā)作期有關(guān)。11例出現(xiàn)壞死性前鞏膜炎，其中的4例在手術(shù)后發(fā)生。2例彌漫性前鞏膜炎，1例結(jié)節(jié)性前鞏膜炎。14例WG性鞏膜炎中7例(50%)伴發(fā)邊緣潰瘍性角膜炎，其中6例壞死性前鞏膜炎，1例彌漫性前鞏膜炎。14例中6例(43%)出現(xiàn)其發(fā)生率與另外無(wú)WG的158例鞏膜炎的前葡萄膜炎發(fā)生率(42%)是相近的，說(shuō)明前葡萄膜炎和WG之間無(wú)相關(guān)性。

(2)鞏膜外層炎：WG患者發(fā)生鞏膜外層炎的比率比鞏膜炎小。鞏膜外層炎可以是WG的首發(fā)癥狀。

2.非眼部表現(xiàn) WG最常出現(xiàn)的臨床表現(xiàn)為上、下呼吸道病變，但不可忘記該病可顯現(xiàn)多種癥狀和體征，應(yīng)該提醒注意(表1)。

在WG的上、下呼吸道異常中，肺部浸潤(rùn)和鼻竇炎是2個(gè)最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)。WG其他比較常見(jiàn)的上下呼吸道異常表現(xiàn)有出血性鼻炎、鼻黏膜潰瘍和咽鼓管阻塞導(dǎo)致的中耳炎。典型的下呼吸道癥狀是咳嗽、咯血、氣促和少見(jiàn)的胸痛，還可以出現(xiàn)胸腔滲液和聲門(mén)下腔狹窄。鼻中隔穿孔和鼻支持結(jié)構(gòu)喪失可引致后期特征性的馬鞍鼻形成。呼吸道病變常并發(fā)金黃色葡萄球菌等繼發(fā)性感染。

腎臟病變常在呼吸道病灶之后發(fā)生，可以是輕度局灶性腎小球腎炎，也可以是伴有增生和新月形變化的暴發(fā)性、彌漫性、壞死性腎小球腎炎。腎臟受累的表現(xiàn)包括血尿、氮質(zhì)血癥、蛋白尿和足部水腫。一旦發(fā)生腎病，可迅速進(jìn)展，預(yù)后一般較差。

其他全身表現(xiàn)包括關(guān)節(jié)痛和非畸形關(guān)節(jié)炎;丘疹、小囊泡、紫癜、潰瘍和皮下結(jié)節(jié)等皮膚病變;周圍神經(jīng)系病變，包括多發(fā)性單神經(jīng)炎和腦神經(jīng)麻痹;心臟受累有急性心包炎和充血性心力衰竭。本病其他少見(jiàn)的表現(xiàn)有甲狀腺炎、腮腺腫塊、鼻翼和鼓膜肉芽腫和潰瘍性乳房團(tuán)塊等。

根據(jù)臨床和病理發(fā)現(xiàn)上、下呼吸道壞死性肉芽腫改變，腎小球腎炎及累及其他器官的血管炎時(shí)，可做出WG的診斷。在1990年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)列出了WG的診斷標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)出現(xiàn)下列4項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中的2項(xiàng)或2項(xiàng)以上時(shí)，WG的敏感度和特異性分別是88.2%和92%：①尿沉渣異常(細(xì)胞管型或每高倍視野有5個(gè)紅細(xì)胞)。②胸部X線檢查異常(結(jié)節(jié)、空洞或混合性浸潤(rùn))。③口腔潰瘍或鼻腔排泄物。④血管壁、血管周圍或血管外出現(xiàn)肉芽腫性炎癥。

不論是否有眼外組織(鼻黏膜、竇組織、皮膚和肺)的血管炎和ANCA陽(yáng)性，只要有壞死性肉芽腫的特征性病理表現(xiàn)和相應(yīng)的全身臨床表現(xiàn)就可診斷WG。若ANCA陰性，不論是否有結(jié)膜和(或)鞏膜組織的微血管病變，特別當(dāng)臨床特征性表現(xiàn)不典型時(shí)，其病理表現(xiàn)與完全型WG的診斷具有相關(guān)性。

當(dāng)出現(xiàn)相應(yīng)眼病時(shí)，即使缺乏特征性眼病理組織學(xué)改變，如果ANCA陽(yáng)性，可提示高度限制型WG。反之，如果出現(xiàn)特征性眼病理改變，而無(wú)相應(yīng)全身的臨床表現(xiàn)，ANCA陰性，則不支持WG診斷。

韋格納肉芽腫性鞏膜炎應(yīng)該做哪些檢查？

1.WG特征性的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果 非特異性實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果有正色素性貧血、白細(xì)胞和血小板增加、ESR增快、RF陽(yáng)性、C-反應(yīng)蛋白(CRP)和血清免疫球蛋白升高。

1985年發(fā)現(xiàn)WG患者血清存在抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)，其水平與疾病的活動(dòng)性有聯(lián)系，并進(jìn)一步研究證實(shí)了這種特異性。ANCA的敏感度與WG的類型、活動(dòng)性以及程度有關(guān)：限制性活動(dòng)期敏感度67%，緩解后的敏感度僅為32%，而完全性的活動(dòng)期敏感度為96%。這些發(fā)現(xiàn)提示ANCA陰性不能排除WG的診斷。在腎小球腎炎、肺-腎綜合征和血管炎患者中ANCA假陽(yáng)性僅0.6%。

至少有2種方法可以進(jìn)行中性粒細(xì)胞的ANCA染色。一種是經(jīng)典的粒細(xì)胞胞漿染色(C-ANCA)，其對(duì)中性粒細(xì)胞的絲氨酸蛋白酶(又稱促原始粒細(xì)胞素)有特異性，所有患者C-ANCA陽(yáng)性能滿足WG的經(jīng)典診斷標(biāo)準(zhǔn)。另一種是核周染色(P-ANCA)，其對(duì)各種微粒分解酶如髓過(guò)氧化物酶、組蛋白酶G、人白細(xì)胞彈性蛋白酶和乳酸鐵質(zhì)有特異性。P-ANCA是特發(fā)性壞死性新月形腎小球腎炎的特異性標(biāo)志，而這種腎炎常與細(xì)微多關(guān)節(jié)炎有聯(lián)系，偶爾與WG有聯(lián)系。細(xì)微多關(guān)節(jié)炎和WG的鑒別診斷要點(diǎn)是前者缺乏肉芽腫病變，后者具有肉芽腫病變特征。WG特發(fā)性、壞死性、新月形腎小球腎炎和細(xì)微多關(guān)節(jié)炎好像是一種疾病的不同表現(xiàn)。WG主要與C-ANCA染色陽(yáng)性有關(guān)，有時(shí)也顯示P-ANCA陽(yáng)性。患有和全身性血管炎相關(guān)的眼病時(shí)，應(yīng)檢查ANCA。ANCA測(cè)定對(duì)WG性鞏膜炎的診斷具有高度的特異性和敏感性。3種類型的WG患者(完全性、限制性和高度限制性)伴有眼病時(shí)，可以同時(shí)出現(xiàn)C-ANCA和P-ANCA陽(yáng)性。由于ANCA測(cè)定對(duì)WG有較高的特異性和敏感性，因此，可以通過(guò)早期診斷和復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)，來(lái)改善WG的預(yù)后。僅有ANCA陽(yáng)性應(yīng)慎重，還必須結(jié)合身體其他部位的仔細(xì)檢查，方可做出WG的診斷。

2.細(xì)菌培養(yǎng)和特殊染色 可以排除由抗酸桿菌、真菌等引起的肉芽腫性炎癥，用于鑒別診斷。

3.病理學(xué)檢查 鏡下見(jiàn)瘤細(xì)胞松散分布，核圓形或不規(guī)則，深染或染色質(zhì)呈點(diǎn)彩狀，胞質(zhì)很少，病變中可伴凝固性壞死及炎細(xì)胞浸潤(rùn)，并可侵犯周圍肌組織。

胸部X線片：出現(xiàn)典型的下呼吸道癥狀時(shí)，可以顯示雙側(cè)肺多發(fā)性炎癥結(jié)節(jié)性浸潤(rùn)，易于形成空洞以及浸潤(rùn)消散后的肺不張。

韋格納肉芽腫性鞏膜炎容易與哪些疾病混淆？

角膜形成潰瘍時(shí)可以向周圍和中央逐漸進(jìn)展，侵蝕的潰瘍面常形成唇形突起邊緣，外形很像Mooren潰瘍。但Mooren潰瘍決不伴發(fā)鞏膜病變，可以鑒別。

韋格納肉芽腫性鞏膜炎可以并發(fā)哪些疾?。?

可出現(xiàn)脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜缺血和阻塞、干燥性結(jié)膜角膜炎以及前葡萄膜炎、角膜炎、葡萄膜炎、青光眼、白內(nèi)障及由鞏膜炎引起的視盤(pán)水腫，約50%的病眼出現(xiàn)視力下降。

韋格納肉芽腫性鞏膜炎應(yīng)該如何預(yù)防？

目前沒(méi)有相關(guān)內(nèi)容描述。

韋格納肉芽腫性鞏膜炎治療前的注意事項(xiàng)

(一)治療

WG可產(chǎn)生嚴(yán)重的并發(fā)癥，治療如果不及時(shí)，將會(huì)危及生命。其治療方案與治療結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎性鞏膜炎患者的方案一樣。首選方法為糖皮質(zhì)激素和細(xì)胞毒性免疫抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用，尤其不能遺漏免疫抑制劑的應(yīng)用，因?yàn)閱斡锰瞧べ|(zhì)激素可發(fā)生不可逆轉(zhuǎn)的器官功能不良。對(duì)本病最有效的細(xì)胞毒性免疫抑制劑是環(huán)磷酰胺(CTX)。對(duì)活動(dòng)期但穩(wěn)定的完全性患者，可給予口服CTX，1～2mg/(kg·d)，并調(diào)整劑量以保持白細(xì)胞數(shù)>3000/mm3。密切監(jiān)測(cè)白細(xì)胞計(jì)數(shù)是必要的。對(duì)于暴發(fā)性患者，若有中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎、嚴(yán)重肺部受累伴低氧血癥、快速進(jìn)展的神經(jīng)病變或腎功能衰竭，可用CTX，4mg/(kg·d)，連續(xù)3天靜脈注射，然后再改成低劑量1～2mg/(kg·d)口服。病情緩解后CTX還要連續(xù)應(yīng)用1年，然后停用。定期復(fù)查病情有無(wú)復(fù)發(fā)。注意CTX的毒副作用，包括出血性膀胱炎、骨髓抑制或衰竭、機(jī)會(huì)感染、脫發(fā)、性功能不良及少見(jiàn)的膀胱腫瘤、白血病或淋巴瘤，警惕細(xì)胞毒性藥物治療出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。

糖皮質(zhì)激素通常是潑尼松，1mg/(kg·d)，1次頓服或分次口服，2個(gè)月以后逐漸減量并改成隔天口服，維持治療后停用。過(guò)去一直認(rèn)為WG是一個(gè)致死性疾病，但用上述治療方案后，90%可獲緩解。臨床上發(fā)現(xiàn)限制性WG伴鞏膜炎患者，如果醫(yī)生僅選用NSAID藥物治療，而未選用細(xì)胞毒性免疫抑制劑，患者可由限制性發(fā)病形式發(fā)展為全身性播散性發(fā)病形式，最后可死于WG的多種并發(fā)癥。因此，對(duì)于WG性鞏膜炎患者，僅使用NSAID藥物是絕對(duì)不夠的。

壞死性前鞏膜炎有穿孔傾向或已穿孔時(shí)可行鞏膜加固術(shù)。伴發(fā)邊緣性潰瘍性角膜炎可采用冷凍的眼組織移植，伴發(fā)前葡萄膜炎者應(yīng)進(jìn)行散瞳治療。

(二)預(yù)后

未經(jīng)治療的WG病情可迅速惡化死亡，尤其有腎功能損害者。當(dāng)患者發(fā)生腎病，平均生存5個(gè)月，1年病死率82%，2年病死率90%。經(jīng)全身糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療可使93%的患者病情緩解。因此，對(duì)本病的早期診斷和早期治療是極其重要的。