外源性變應(yīng)性肺泡炎(extrinsic allergic alveolitis，EAA)，也稱作過敏性肺炎(hypersensitivity pneumonitis，HP)，是由反復(fù)吸入有機(jī)粉塵或化學(xué)活性物質(zhì)所引起的免疫介導(dǎo)的肺部疾病，臨床主要表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難、低氧血癥和全身肌肉及關(guān)節(jié)酸痛，其基本的病理組織學(xué)改變是早期肺間質(zhì)、肺泡和終末細(xì)支氣管的彌漫性單核細(xì)胞浸潤，其后常出現(xiàn)肉芽腫，晚期可發(fā)展為肺間質(zhì)纖維化。此病由Campbell 1932年首次報(bào)道。

外源性變應(yīng)性肺泡炎是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

本病可由多種不同的抗原物質(zhì)所引起，但其病理和臨床有著相同或類似的表現(xiàn)。已經(jīng)證實(shí)有多種過敏源可引起本病，它們的來源不同，多數(shù)為職業(yè)性接觸抗原而發(fā)病。依接觸抗原條件的不同，可分別稱作農(nóng)民肺、蔗塵肺、蘑菇工人肺、飼鴿者肺、化學(xué)工人肺等。近年來，一些與家庭環(huán)境有關(guān)的EAA也陸續(xù)出現(xiàn)如濕化器肺、空調(diào)肺、夏季型肺炎等。導(dǎo)致EAA的抗原大多來源于微生物(如放線菌、細(xì)菌、真菌等)、動(dòng)物、植物、小分子化學(xué)物質(zhì)以及某些藥物等。常見的抗原與其來源見表1。

(二)發(fā)病機(jī)制

吸入的抗原物質(zhì)是否導(dǎo)致EAA的發(fā)生取決于宿主和有機(jī)物的性質(zhì)。到目前為止，還沒有一種免疫機(jī)制能解釋所有的病理和臨床表現(xiàn)。

1.宿主因素 雖然到目前為止還沒有找到什么樣基因背景的人群容易患EAA，但可以肯定EAA的發(fā)生與宿主有密切關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)，在一定工作環(huán)境下，總有一小部分工人會(huì)出現(xiàn)EAA癥狀，其發(fā)生率雖然與接觸粉塵有關(guān)，但經(jīng)常在5%～20%之間。最近的一項(xiàng)問卷調(diào)查發(fā)現(xiàn)有8%的養(yǎng)鴿者會(huì)出現(xiàn)EAA癥狀，有7%的農(nóng)場(chǎng)工人和15%的在污染的空調(diào)環(huán)境下工作的辦公室職員會(huì)發(fā)生EAA，提示EAA的發(fā)生有一定的基因背景。EAA多發(fā)生在成人，兒童僅偶然發(fā)生。過敏體質(zhì)不是最重要的決定因素。雖然有些研究提示某些HLA-Ⅱ型抗原如HLA-DR3、DR7和DQW3在一定人群與某些致病原密切相關(guān)，但至今還未得到證實(shí)。

2.有機(jī)粉塵 有機(jī)物進(jìn)入體內(nèi)后可產(chǎn)生許多生物學(xué)作用，通過直接或間接途徑對(duì)肺泡上皮細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用。直接的毒性物質(zhì)包括具有酶活性的化合物、內(nèi)毒素、能導(dǎo)致非特異性沉淀素的物質(zhì)和組胺、某些有機(jī)物進(jìn)入體內(nèi)后還可以直接激活補(bǔ)體途徑，從而導(dǎo)致血管通透性的升高和化學(xué)趨化因子的釋放，使白細(xì)胞向肺內(nèi)聚集(圖1)。

有機(jī)物可以激活肺泡巨噬細(xì)胞，導(dǎo)致細(xì)胞因子(如IL-1、TNF-α、PDGF等)、脂氧酶代謝產(chǎn)物、過氧化物和蛋白酶的釋放，這些介質(zhì)現(xiàn)已證實(shí)均參與了EAA的發(fā)生。Denis等研究發(fā)現(xiàn)，不論是試驗(yàn)動(dòng)物模型還是病人的支氣管肺泡灌洗液(BALF)中均有高水平的IL-1和TNF-α的表達(dá)，用放線菌抗原刺激的肺泡巨噬細(xì)胞在體外也可產(chǎn)生IL-1和TNF-α。

3.免疫病理機(jī)制 肥大細(xì)胞在EAA的發(fā)病機(jī)制中起著一定作用，有些學(xué)者報(bào)道在農(nóng)民肺的BALF中，肥大細(xì)胞數(shù)量明顯增加，并且疾病的活動(dòng)性與肺組織切片中肥大細(xì)胞數(shù)量有關(guān)。組織病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)這些肥大細(xì)胞呈脫顆粒狀態(tài)。在試驗(yàn)性EAA動(dòng)物模型中，肥大細(xì)胞缺陷小鼠EAA病變程度較正常小鼠明顯減輕。在人類有癥狀的農(nóng)民肺患者肺組織中肥大細(xì)胞的數(shù)目較無癥狀的但也同樣接觸有機(jī)物的人明顯增加。至于肥大細(xì)胞在EAA中數(shù)目增加的原因及其在EAA發(fā)病機(jī)制中的確切作用，目前仍不十分清楚。有學(xué)者認(rèn)為肥大細(xì)胞的增加可能與IL-3的刺激有關(guān)，其可能的作用是調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)。

Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)：雖然農(nóng)民肺中肥大細(xì)胞數(shù)目增加，但目前尚無直接證據(jù)證明EAA的發(fā)生與IgE介導(dǎo)的Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)有關(guān)。因?yàn)檫@些病人的IgE水平大多正常，嗜酸性粒細(xì)胞也不增高，而且在過敏型體質(zhì)的病人中，EAA的發(fā)生率病并不升高。至于有一部分飼鴿者肺患者，當(dāng)用鴿子的抗原做皮膚過敏試驗(yàn)時(shí)，可出現(xiàn)即刻皮膚反應(yīng)，并且約有10%的病人當(dāng)吸入這些抗原后可出現(xiàn)哮喘樣癥狀，Muers等認(rèn)為這種Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)可能是由IgG4亞型抗體介導(dǎo)所致，而不是IgE。

Ⅱ型變態(tài)反應(yīng)：雖然Wenzel等發(fā)現(xiàn)在農(nóng)民肺患者肺活檢組織中的單個(gè)核細(xì)胞和支氣管壁上有Ig和補(bǔ)體的沉著，但到目前為止，也無足夠的證據(jù)表明EAA與Ⅱ型變態(tài)反應(yīng)有關(guān)。

Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)：Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)被認(rèn)為在EAA發(fā)病機(jī)制中起重要作用。免疫復(fù)合物不僅可以導(dǎo)致炎性細(xì)胞因子如IL-1、TNF-α的釋放，而且還可以激活肺泡巨噬細(xì)胞。但也有一些現(xiàn)象不支持這種假設(shè)：①沉淀性抗體與外界環(huán)境暴露有關(guān)，而與疾病無關(guān)。因?yàn)榇蠖鄶?shù)已有沉淀性抗體的病人在持續(xù)接觸抗原后并不發(fā)病。②病人在給抗原吸入刺激后，血清補(bǔ)體水平并不下降。③肺組織病理學(xué)表現(xiàn)不是典型的抗原-抗體復(fù)合物介導(dǎo)的血管炎表現(xiàn)。

Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)：雖然組織病理學(xué)發(fā)現(xiàn)可能與活檢時(shí)疾病所處的不同時(shí)間有關(guān)，但有證據(jù)表明Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)在EAA的發(fā)病機(jī)制中起非常重要作用。從這一點(diǎn)來說，這就是為什么一些能抑制細(xì)胞介導(dǎo)的超敏反應(yīng)的藥物如醋酸可的松、抗巨噬細(xì)胞血清、抗某些致炎性細(xì)胞因子的抗體和環(huán)胞霉素可以明顯的降低或抑制試驗(yàn)性肺肉芽腫的發(fā)生。除了組織學(xué)發(fā)現(xiàn)在肺泡和肺間質(zhì)中有巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞的浸潤外，病人也表現(xiàn)出許多與細(xì)胞免疫(T細(xì)胞依賴)和體液免疫(B細(xì)胞依賴)相關(guān)的免疫反應(yīng)如抗原誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞增生、淋巴因子釋放、特異性抗體和免疫球蛋白的產(chǎn)生等。Keller等報(bào)道無癥狀的慢性EAA患者的BALF中T細(xì)胞的百分比是增加的，當(dāng)這些病人接觸抗原后，其百分比更高。同時(shí)他們還發(fā)現(xiàn)，在飼鴿者肺病患者的BALF中T抑制細(xì)胞的活性是降低的。最近一項(xiàng)研究表明，在夏季型肺炎的BALF中T淋巴細(xì)胞較外周血T細(xì)胞對(duì)刺激原的反應(yīng)要低，這種降低不是由于抑制性T細(xì)胞或抑制因子的存在，而是由于BALF中的T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生IL-2的能力降低。這些都說明免疫調(diào)節(jié)存在著異常。

4.病理 大多數(shù)不同的EAA具有相似的病理改變，其主要依賴于抗原吸入的強(qiáng)度和做活檢時(shí)疾病所處的階段。在疾病的早期(一般在發(fā)病的2周之內(nèi))，病變主要累及呼吸性細(xì)支氣管及相鄰的血管和肺泡，肺泡和間質(zhì)有明顯淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞和激活的肺泡巨噬細(xì)胞浸潤。巨噬細(xì)胞胞漿通常有特征性的空泡樣改變，融合的巨細(xì)胞有時(shí)也可見到。有的細(xì)支氣管可發(fā)生阻塞，管壁遭到破壞，有25%～50%的病例可發(fā)生閉塞性細(xì)支氣管炎(BO)，有15%～25%的病例可伴有閉塞性細(xì)支氣管炎伴機(jī)化性肺炎(BOOP)。肺泡毛細(xì)血管可出現(xiàn)血管炎表現(xiàn)，有纖維素沉著、小血栓形成以及中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和單個(gè)核細(xì)胞的浸潤。上述病理表現(xiàn)可隨著與過敏源的脫離可完全消退而不留痕跡。在亞急性期(一般幾個(gè)月后)，病理可出現(xiàn)非干酪性壞死肉芽腫，非常類似于結(jié)節(jié)病，但 EAA的肉芽腫常在細(xì)支氣管附近并單個(gè)存在，而結(jié)節(jié)病肉芽腫則常常在支氣管和胸膜下部位。在慢性病例主要病理改變?yōu)榉伍g質(zhì)纖維化，肉芽腫病變可以存在也可以消失。各病例間肺間質(zhì)纖維化的差異很大，但大多數(shù)發(fā)生在肺上葉，纖維化可以是局限性，也可以是彌漫性，免疫熒光檢查可發(fā)現(xiàn)在病變支氣管壁中的漿細(xì)胞和淋巴細(xì)胞表面有 IgG、IgA和IgM沉著，而組織細(xì)胞表面C3染色呈陽性。

外源性變應(yīng)性肺泡炎有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

EAA的臨床表現(xiàn)取決于以下幾點(diǎn)：①吸入抗原的免疫性。②接觸粉塵的模式，如時(shí)間、次數(shù)、劑量等。③機(jī)體的易感性。在上述3點(diǎn)中接觸粉塵的強(qiáng)度及次數(shù)是最為重要的決定因素。雖然EAA的臨床表現(xiàn)較為復(fù)雜，致病的抗原多種多樣，但總體來說可分為急性、亞急性和慢性3種。

1.急性型 急性病例通常有明顯的抗原接觸史，典型的癥狀有發(fā)熱(有時(shí)可高達(dá)40℃)、咳嗽、畏寒、乏力和呼吸困難。癥狀往往在接觸抗原后4～6h出現(xiàn)，持續(xù)約18～24h。體格檢查可發(fā)現(xiàn)病人有發(fā)熱、呼吸困難、甚至發(fā)紺。雙肺有時(shí)可聞及濕性?音，但哮鳴音很少見。有些病例僅有發(fā)熱，故常被誤診為病毒或細(xì)菌性肺炎。伴有急性癥狀的組織學(xué)反應(yīng)是肺泡和肺間質(zhì)的炎癥，炎細(xì)胞以淋巴細(xì)胞為主，其中大多數(shù)是具有細(xì)胞毒活性的CD8 T淋巴細(xì)胞，這與結(jié)節(jié)病所見的以CD4 T淋巴細(xì)胞為主相反。除了淋巴細(xì)胞外，漿細(xì)胞和激活的肺泡巨噬細(xì)胞數(shù)量也明顯增加。肺泡腔內(nèi)有時(shí)可見到炎性滲出。免疫熒光染色方法可以見到肺間質(zhì)和肺泡間隔有抗原沉著，但免疫球蛋白或補(bǔ)體很少見到。閉塞性細(xì)支氣管炎(OB)也有報(bào)道。隨著急性癥狀的緩解，組織學(xué)改變可逐漸恢復(fù)正常。

2.亞急性型 臨床癥狀較為隱匿，可以有咳嗽、咳痰、乏力和呼吸困難，食欲降低、容易疲勞和體重下降也可以見到。雙肺底爆裂音通常是主要體檢發(fā)現(xiàn)。一般來說無發(fā)熱。

3.慢性型 可以由急性型轉(zhuǎn)變而來，也可以無急性型表現(xiàn)，換言之，肺纖維化可以由反復(fù)大劑量吸入抗原引起，也可由長(zhǎng)期小劑量吸入抗原引起，后者較常見于飼鴿者肺，空調(diào)性肺炎和另一些常年吸入室內(nèi)環(huán)境和抗原相關(guān)的疾病。臨床表現(xiàn)通常是進(jìn)行性呼吸困難、乏力、食欲降低和體重下降。這些癥狀常出現(xiàn)在疾病的晚期，通常在不可逆的肺間質(zhì)纖維化發(fā)生之后。在無急性型存在的慢性病例，除了可能的慢性咳嗽外。一般無早期癥狀和體征。體檢可發(fā)現(xiàn)彌漫性爆裂音，在晚期病例通常有呼吸衰竭和肺心病的體征。

對(duì)急性期患者來說，由于經(jīng)常有明確的抗原接觸史，故進(jìn)一步的檢查是不必要的，只要病人脫離接觸抗原后，癥狀逐步緩解，診斷即可確立。但如果病人的生活、工作環(huán)境中沒有明確的過敏因素，吸入激發(fā)試驗(yàn)可被用來確定過敏源與臨床癥狀之間的關(guān)系。吸入激發(fā)試驗(yàn)雖然對(duì)闡明過敏源與臨床癥狀之間的關(guān)系有幫助，但對(duì)病人是有一定危害的，由于臨床應(yīng)用時(shí)，可導(dǎo)致病人EAA癥狀，故臨床使用受到一定限制。

對(duì)于有呼吸道癥狀和限制型通氣功能障礙的病人，應(yīng)懷疑有EAA的可能。就預(yù)防肺間質(zhì)纖維化來說，重要的是早期診斷。仔細(xì)詢問病史非常重要，不僅對(duì)診斷有重要意義，而且對(duì)發(fā)現(xiàn)引起EAA的誘因有幫助。當(dāng)從病史中得不到明確的線索，而臨床上又懷疑是EAA時(shí)，實(shí)驗(yàn)室檢查對(duì)診斷有一定幫助。

臨床主要診斷標(biāo)準(zhǔn)：①有抗原接觸史或血清中有特異性抗體存在。②臨床有EAA癥狀。③胸片或高分辨CT符合EAA表現(xiàn)。

臨床次要診斷標(biāo)準(zhǔn)：①有雙肺底?音。②肺彌散功能降低。③血?dú)夥治鍪緞?dòng)脈低氧血癥。④肺組織學(xué)有符合EAA的表現(xiàn)。⑤吸入激發(fā)試驗(yàn)陽性。⑥BAL中淋巴細(xì)胞升高。至少4條次要標(biāo)準(zhǔn)加上3條主要標(biāo)準(zhǔn)診斷才能成立。

外源性變應(yīng)性肺泡炎應(yīng)該做哪些檢查？

1.BALF檢查 對(duì)闡明EAA的發(fā)病機(jī)制有非常重要的意義。雖然BALF分析對(duì)整體病人而言有一定意義，但對(duì)個(gè)體病人來說，其診斷意義不大。正常人BALF中以肺泡巨噬細(xì)胞為主(>90%)，其次是淋巴細(xì)胞(6%～8%)。在EAA、結(jié)節(jié)病和另一些呼吸系統(tǒng)疾病，BALF中淋巴細(xì)胞的數(shù)量明顯增加。但EAA的淋巴細(xì)胞以CD8 淋巴細(xì)胞為主，而結(jié)節(jié)病則以CD4 為主。CD8 淋巴細(xì)胞的數(shù)量與急性期癥狀有高度相關(guān)性，Marayama等發(fā)現(xiàn)隨著EAA病程的延長(zhǎng)，CD8 數(shù)目逐漸下降。另外進(jìn)行BALF檢查的時(shí)間與病程也密切相關(guān)，在早期BALF中性粒細(xì)胞、補(bǔ)體和肥大細(xì)胞的數(shù)目明顯增加，Yoshizawa等報(bào)道，在非纖維化的EAA病人的BALF中CD8 數(shù)量較已發(fā)生纖維化的EAA患者的BALF中CD8 數(shù)目要高。

總體來說，BALF細(xì)胞成分分析對(duì)區(qū)別正常人、未接觸過敏源者和患者之間有非常大的幫助，但對(duì)區(qū)別有癥狀者和無癥狀的抗原接觸者來說無診斷意義。

2.血清免疫球蛋白G 雖然EAA病人體循環(huán)中有高水平的針對(duì)特異性抗原的IgG抗體，但多數(shù)接觸抗原但無癥狀的人群也有高水平特異性IgG存在，因此特異性IgG的升高僅說明病人有慢性抗原接觸史，對(duì)診斷意義不大。

3.皮膚抗原試驗(yàn) 由于皮膚試驗(yàn)反應(yīng)的形式有多種如立刻的、遲發(fā)的和雙相的，因此皮膚抗原試驗(yàn)對(duì)EAA診斷幫助不大。

1.胸部X線檢查 急性期，典型的表現(xiàn)是雙側(cè)肺出現(xiàn)斑片狀浸潤影，陰影呈間質(zhì)性或肺泡結(jié)節(jié)型改變。這些陰影通常是雙側(cè)和對(duì)稱性分布，有些可表現(xiàn)為肺門模糊，經(jīng)常易與急性肺水腫混淆。有些發(fā)病早期的病例胸部X線表現(xiàn)可以完全正常。亞急性期表現(xiàn)為線樣和小結(jié)節(jié)陰影，呈網(wǎng)狀結(jié)節(jié)樣改變，無縱隔或肺門淋巴結(jié)腫大，一般不伴有胸腔積液或胸膜增厚。慢性期主要表現(xiàn)為彌漫性肺間質(zhì)纖維化，晚期可發(fā)展為“蜂窩肺”。

2.肺功能檢查 大部分病例呈限制性通氣功能障礙，表現(xiàn)在VC和其他肺容量的降低，肺彌散功能和肺順應(yīng)性降低，但氣道阻力通常正常。

血?dú)夥治霰憩F(xiàn)為動(dòng)脈血氧飽和度下降，運(yùn)動(dòng)后加重和輕度動(dòng)脈二氧化碳的降低。部分病例隨著急性期癥狀的緩解，肺功能可恢復(fù)正常。有少數(shù)病例在接觸抗原早期可表現(xiàn)為阻塞性通氣功能障礙。

3.吸入激發(fā)試驗(yàn) 此激發(fā)試驗(yàn)需在特殊的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行。試驗(yàn)開始前，先測(cè)定病人的基礎(chǔ)肺功能，然后通過機(jī)械霧化吸入器給病人吸入懷疑過敏源的提取物，隨后記錄病人癥狀、體征、肺功能和血白細(xì)胞計(jì)數(shù)，直到24h。最常見的陽性反應(yīng)發(fā)生在吸入抗原后4～6h，病人可出現(xiàn)畏寒、發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難。體檢肺部可聞及細(xì)濕性?音。肺功能出現(xiàn)限制性通氣功能障礙，表現(xiàn)為FVC降低和DLCO下降。少數(shù)病例可出現(xiàn)支氣管痙攣的情況。此激發(fā)試驗(yàn)不僅可用來鑒定過敏源，而且是一種能直接證明過敏源和發(fā)病之間關(guān)系的方法，但在解釋激發(fā)試驗(yàn)的結(jié)果時(shí)需格外小心，因?yàn)橐徊糠植∪?，在吸入抗原提取物中的?nèi)毒素和其他一些成分可引起發(fā)熱反應(yīng)。另一個(gè)潛在的危險(xiǎn)因素是可能導(dǎo)致嚴(yán)重的肺炎癥狀并可能導(dǎo)致永久性的肺功能損害。

用于激發(fā)試驗(yàn)所提取的樣本通常于工作環(huán)境和家庭中收集，激發(fā)試驗(yàn)需在嚴(yán)密監(jiān)護(hù)下進(jìn)行，病人至少需要監(jiān)測(cè)幾個(gè)小時(shí)，典型的方法是在吸入抗原后15min開始接受連續(xù)12～24h監(jiān)測(cè)。

外源性變應(yīng)性肺泡炎容易與哪些疾病混淆？

EAA需與吸入熱、其他肉芽腫疾病、免疫系統(tǒng)疾病、感染性疾病以及其他致纖維化性肺病相鑒別，具體見表2。

外源性變應(yīng)性肺泡炎可以并發(fā)哪些疾??？

在晚期病例通常有呼吸衰竭和肺心病。

外源性變應(yīng)性肺泡炎應(yīng)該如何預(yù)防？

避免抗原的吸入是最好的預(yù)防措施。農(nóng)民收割谷物需待曬干后入庫，以防發(fā)霉。飼養(yǎng)家禽、鳥類要保持飼棚清潔衛(wèi)生防止發(fā)霉或其他污染。

外源性變應(yīng)性肺泡炎治療前的注意事項(xiàng)

(一)治療

最有效和可靠的治療手段是避免抗原接觸，如調(diào)換工作環(huán)境、使用呼吸防護(hù)設(shè)備、清潔空氣溫度調(diào)節(jié)器和空氣濕度調(diào)節(jié)器等。對(duì)嚴(yán)重發(fā)作的病例可以給予腎上腺皮質(zhì)激素治療，具體的劑量和治療時(shí)間目前尚無結(jié)論，但大多數(shù)學(xué)者給予潑尼松(強(qiáng)的松)口服，開始劑量為40～60mg/d，2周后逐漸減量，總療程為4～6個(gè)月。潑尼松(強(qiáng)的松)能降低急性期持續(xù)時(shí)間和死亡率，但不能預(yù)防慢性EAA的發(fā)生。對(duì)慢性EAA病人也可給予小劑量激素治療，但臨床效果差異很大。其他的非皮質(zhì)激素類抗炎藥物或系統(tǒng)性免疫調(diào)節(jié)劑對(duì)EAA治療無效。

(二)預(yù)后

如果病人在出現(xiàn)永久性的放射學(xué)或生理學(xué)異常之前，脫離接觸過敏源，病人的預(yù)后良好，如果病人此時(shí)不能脫離過敏源，使用面罩預(yù)防急性EAA的發(fā)生，則病人的預(yù)后仍然良好。如果病人持續(xù)接觸過敏源，有10%～30%的病人將發(fā)展為肺間質(zhì)纖維化。據(jù)報(bào)道農(nóng)民肺發(fā)病后5年死亡率可達(dá)20%?？傮w而言，長(zhǎng)期小劑量接觸要較短期間斷接觸過敏源的預(yù)后差。