維斯科特-奧爾德里奇綜合征(Wiskott-Aldrich syndrome，WAS)即濕疹血小板減少伴免疫缺陷綜合征，是一種少見的T細胞、B細胞和血小板均受影響的X-連鎖隱性遺傳性疾病，以免疫性缺陷、濕疹和血小板減少三聯(lián)癥為臨床表現。

小兒維斯科特-奧爾德里奇綜合征是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

WASP基因編碼在Xp11.22的OATL1(DXS6950)和GATA(DXS1126的遠端)區(qū)，其結合標記片段為DXS255和TIMP。包含12個外顯子，分為WASP-同源區(qū)1(WASP-homology 1，WH1)，pleckstrin同源區(qū)(PH)，三磷酸鳥苷酶結合區(qū)(GTPase binding domain，GBD)，脯氨酸豐富區(qū)和WASP-同源區(qū)2(WH2)。WH2又分為verprolin區(qū)(VD)和cofilin區(qū)(CD)。其表達蛋白質命名為Wiskott Aldfich綜合征蛋白(Wiskott-Aldrich syndrome protein，WASP)。

大多數WASP基因突變?yōu)閱蝹€堿基變化，導致錯義或無義突變。其次為單個堿基缺失或插入所致的基因異常伴有移碼突變，偶然發(fā)生內含子突變。重慶醫(yī)科大學兒童醫(yī)院最近證實一對患WAS的雙胎男性同胞的WASP基因點突變，并證實其母為異?；驍y帶者。

(二)發(fā)病機制

WASP是一種僅在造血細胞系列表達的胞漿蛋白，其在調節(jié)淋巴細胞和血小板對外界刺激后的細胞骨架結構重新組合中起著關鍵性的作用。最近推測WASP異?？赡軐е略煅毎苿庸δ芗靶螒B(tài)學改變，與WAS的發(fā)生密切相關。

PH區(qū)錯義突變導致WASP水平降低，臨床癥狀輕微;而C-末端錯義及無義突變和內顯子突變則導致WASP無表達，臨床癥狀嚴重;但這種相關性也并不絕對?？赡苓€有其他重要的遺傳學和(或)環(huán)境因素控制著WASP基因突變的穩(wěn)定性。

小兒維斯科特-奧爾德里奇綜合征有哪些表現及如何診斷？

1.出血傾向 出血常在生后6個月內，甚至出生時出現，包括紫癜、黑便、咯血和血尿。血小板明顯減少，血小板體積變小為該病的特點。糖皮質激素和大劑量IVIG不能提高血小板數量。一些病兒血小板減少和出血傾向是惟一的臨床表現，稱為X-連鎖血小板減少癥(XLT)。

2.異位性濕疹 見于80% WAS病兒，常發(fā)生于出生后，程度可輕可重，細菌感染和食物過敏可加重濕疹。

3.感染 化膿性外耳道炎發(fā)生率為78%，鼻竇炎24%，肺炎45%。嚴重感染如敗血癥發(fā)生率為24%，腦膜炎7%，腸道感染13%?；颊呖砂l(fā)生嚴重的病毒感染，如巨細胞病毒、水痘病毒、單純皰疹病毒等?？ㄊ戏文蚁x和念珠菌感染的發(fā)生率分別為9%和10%。同時存在血小板減少、反復感染、濕疹三聯(lián)征者只占27%。5%的病例在診斷前惟一的表現是血小板減少。

4.其他表現

(1)自身免疫性疾病發(fā)生率為40%，最常見為溶血性貧血，其次為血管炎、腎臟疾病、過敏性紫癜和炎癥性腸道疾病。其他有中性粒細胞減少癥、皮肌炎、復發(fā)性神經血管性水腫、虹膜炎和腦血管炎。

(2)13%的病例發(fā)生腫瘤，平均年齡為9.5歲，隨年齡增長，其發(fā)生率還要高些。主要為淋巴網狀惡性腫瘤，個別為膠質瘤、聽神經瘤和睪丸癌。

(3)其肝脾及淋巴結腫大。

診斷標準為：男性嬰兒反復感染、濕疹、血小板減少、出血性皮疹并伴有血清IgA和IgE增加、IgM減少、同族血凝素缺乏，對多糖蛋白的抗體反應減弱。血小板體積減小特別有助于WAS患兒的診斷。T細胞CD43表達減少也具診斷意義。

對于不典型病例，基因序列分析可明確診斷。基因診斷也用于男嬰產前診斷和明確攜帶者。采取胎兒血標本分析血小板數量和大小亦可進行產前診斷。

小兒維斯科特-奧爾德里奇綜合征應該做哪些檢查？

血清IgM濃度下降，IgG濃度僅輕度降低或正常，而IgA及IgE可能升高。免疫球蛋白和白蛋白分解代謝率是正常人的2倍。同族血凝素滴度很低，對多糖抗原、白喉、破傷風類毒素或流感桿菌b疫苗的抗體反應低下。噬菌體Φx174靜脈注射不能激發(fā)免疫記憶反應和免疫球蛋白同種型轉換。一般而言，對減毒活病毒疫苗的免疫反應正常。部分病兒存在IgG亞類缺陷，以IgG2缺乏為主。B細胞數量明顯增加，而T細胞數量顯著減少。

約50%患兒淋巴細胞增殖反應低下。90%的病兒遲發(fā)皮膚過敏反應減弱(因局部出血而較少應用)。

淋巴細胞CD43糖蛋白表達減少或消失也是該病的顯著標志。淋巴細胞表面微絨毛變少或缺失，掃描電鏡可見患兒淋巴細胞表面較正常者光滑。

血小板減少和血小板體積變小也是本病的特征性表現，血小板計數為(1～4)×1010/L，骨髓巨核細胞正常或增多，提示血小板無效生成。由于持續(xù)性失血可致缺鐵性貧血。

1.X線檢查 胸部平片常顯示有肺部感染，偶見骨膜下出血。頭顱側位平片可見咽后壁淋巴組織發(fā)育不良。

2.B超檢查 可發(fā)現肝、脾腫大，關節(jié)腔積液等。

3.CT檢查 尚應做CT等檢查，可發(fā)現顱內出血等。

小兒維斯科特-奧爾德里奇綜合征容易與哪些疾病混淆？

以血小板減少和出血為惟一表現時，應與血小板減少性紫癜相鑒別，基因序列分析可明確診斷。

小兒維斯科特-奧爾德里奇綜合征可以并發(fā)哪些疾??？

可發(fā)生黑便、咯血和血尿;發(fā)生敗血癥、腦膜炎、腸道感染、嚴重的病毒感染、卡氏肺囊蟲、念珠菌感染等;可發(fā)生溶血性貧血、血管炎、腎臟疾病、過敏性紫癜、虹膜炎和腦血管炎等自身免疫性疾病;可發(fā)生失血性貧血和惡性腫瘤。

小兒維斯科特-奧爾德里奇綜合征應該如何預防？

1.孕婦保健 已知一些免疫缺陷病的發(fā)生與胚胎期發(fā)育不良密切相關。如果孕婦受到放射線照射、接受某些化學藥物的治療或發(fā)生病毒感染(特別是風疹病毒感染)等，則可損傷胎兒的免疫系統(tǒng)，特別是在孕早期，可使包括免疫系統(tǒng)在內的多系統(tǒng)受累。故加強孕婦保健特別是孕早期保健十分重要。孕婦應避免接受放射線，慎用一些化學藥物，注射風疹疫苗等，盡可能防止病毒感染。還要使孕婦加強營養(yǎng)，及時治療一些慢性病。

2.遺傳咨詢及家族調查 雖然大多數疾病不能確定遺傳方式，但對確定了遺傳方式的疾病進行遺傳咨詢是很有價值的。如果成人有遺傳性免疫缺陷病將提供他們子女的發(fā)育危險性;如果一個小孩患有常染色體隱性遺傳或性聯(lián)免疫缺陷病，就要告訴父母親，他們下一胎孩子患病的可能性有多大。對于抗體或補體缺陷患者的直系家屬應檢查抗體和補體水平以確定家族患病方式。對于某些已能進行基因定位的疾病，如慢性肉芽腫病，患者父母、同胞兄妹及其子女均應做定位基因檢測，如果發(fā)現有患者，同樣應在他(她)的家庭成員中進行檢查，患者的子女應在出生開始就仔細觀察有無疾病發(fā)生。

3.產前診斷 某些免疫缺陷病能進行產前診斷，如培養(yǎng)的羊水細胞酶學檢查可診斷腺苷脫氨酶缺乏癥、核苷磷酸化酶缺乏癥及某些聯(lián)合免疫缺陷病;胎兒血細胞免疫學檢測可診斷 CGD、X-聯(lián)無丙種球蛋白血癥、嚴重聯(lián)合免疫缺陷病，從而中止妊娠，防止患兒的出生。濕疹血小板減少伴免疫缺陷綜合征臨床較為少見，預后不好，因此早期準確診斷，及早給予特異性治療和提供遺傳咨詢(產前診斷甚至宮內治療)非常重要?；蛟\斷可用于男嬰產前診斷和明確攜帶者。采取胎兒血標本分析血小板數量和大小亦可進行產前診斷。

小兒維斯科特-奧爾德里奇綜合征治療前的注意事項

(一)治療

1.一般處理 確診為WAS的胎兒，宜做剖宮產，以避免分娩時可能出現的顱內出血。為防止頭部外傷，應在1歲內戴以頭盔。由于長期失血而致貧血者，應補充鐵劑。積極治療濕疹和自身免疫性疾病。輸注血小板或其他新鮮血液制品時，供體必須進行巨細胞病毒篩查和先行照射以防移植物抗宿主病。

注意監(jiān)測各種感染，并給予有效的抗微生物制劑。IVIG可常規(guī)用于感染的預防。由于WAS病兒免疫球蛋白代謝率增高，因此IVIG的用量應較大，每月大于400mg/kg，或每2～3周1次。

2.脾切除 脾切除術能使血小板數量增加和體積增大，但有發(fā)生敗血癥的危險。因此脾切除術后應終身使用抗菌藥物預防感染。

3.干細胞移植 骨髓或臍血干細胞移植是目前根治WAS最有效的方法。若能提供HLA同型供體(如雙胎同胞臍血)，骨髓移植的成活率為90%;而半合子和配型的無關供體(MUD)移植成活率分別為34%和65%。5～6歲前接受MUD移植的效果比年長兒好。移植前應行照射，移植后應給予免疫抑制藥物或抗T細胞抗體。

(二)預后

以往患者一般在生后3.5年內死于感染，目前存活時間已延長在11歲以上，部分病人達到20歲以上，生活質量明顯提高。死亡的原因為感染(44%)，出血(23%)和惡性腫瘤(26%)。30歲后發(fā)生惡性腫瘤，尤其是淋巴瘤的機會突增，干細胞移植明顯改善感染和出血，但對預防惡性腫瘤的發(fā)生效果并不滿意。