先天性非溶血性黃疸(Gilbert綜合征)，是一組綜合的病癥,系1092年法國(guó)醫(yī)師Gilbert首先報(bào)告,為非溶血性、非結(jié)合性膽紅素血癥所致的黃疸。

先天性非溶血性黃疸是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

目前多數(shù)人認(rèn)為由于遺傳性或獲得性的肝細(xì)胞中微粒體器中膽紅素葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活力不足影響非結(jié)合膽紅素在肝細(xì)胞內(nèi)結(jié)合反應(yīng)的正常進(jìn)行，以致使肝細(xì)胞對(duì)膽紅素的攝取也受到障礙，因而造成肝細(xì)胞對(duì)非結(jié)合型膽紅素的攝取和結(jié)合功能的雙缺陷。

(二)發(fā)病機(jī)制

在所有病人肝穿刺活體組織標(biāo)本中，證實(shí)肝臟的膽紅素葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶的活力值明顯減低，提示肝臟從血漿中清除間接膽紅素的能力降低，但血漿非結(jié)合膽紅素的濃度與該酶活力降低的程度無(wú)明顯關(guān)系。這可能由于部分Gilbert綜合征病人也同時(shí)存在著緩和的代償性溶血情況所致;從膽紅素轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)力學(xué)研究提示，非結(jié)合高膽紅素血癥的原因不是由于生成過(guò)多，而是由于轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷。另一方面通過(guò)部分病人伴有BSP轉(zhuǎn)運(yùn)異常，也提示本綜合征有部分病人具有轉(zhuǎn)運(yùn)功能缺陷，由于游離膽紅素進(jìn)入肝細(xì)胞后，被肝細(xì)胞漿內(nèi)的兩種低分子可溶性“受體蛋白”(Y、Z蛋白接受)帶到滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，在酶的作用下進(jìn)行結(jié)合，若Y、Z蛋白量不足或接受功能差時(shí)，則造成運(yùn)輸障礙也會(huì)影響肝細(xì)胞對(duì)非結(jié)合膽紅素的攝取與結(jié)合，根據(jù)血清膽紅素的濃度不同，可將本綜合征分為兩型，其發(fā)病機(jī)制可能有所不同。

1.輕型 較重型多見(jiàn)，血清膽紅素低于85.5μmol/L，糞內(nèi)尿膽原正常。其發(fā)病機(jī)制可能為肝細(xì)胞攝取及轉(zhuǎn)運(yùn)非結(jié)合膽紅素的過(guò)程有缺陷。如肝細(xì)胞漿內(nèi)可溶性蛋白受體不足或其接受功能不良，造成肝細(xì)胞內(nèi)非結(jié)合型膽紅素的轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，而影響了肝細(xì)胞對(duì)非結(jié)合型膽紅素的攝取不良。但也可能有一部分輕癥病人與重癥病人的發(fā)病機(jī)制相同，是屬于同一類型的，即由于葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活力減低不明顯所致，但由于缺乏敏感檢測(cè)技術(shù)，而與測(cè)不出極輕度酶活力的降低有關(guān)。

2.重型 血清膽紅素大于85.5μmol/L(5mg/dl)，常在新生兒期即出現(xiàn)黃疸。由于同時(shí)伴有肝細(xì)胞中微粒體內(nèi)葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活力不足，而致肝細(xì)胞結(jié)合功能不良，造成非結(jié)合膽紅素增高血癥的黃疸。

先天性非溶血性黃疸有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

主要表現(xiàn)為自幼年起的慢性間歇性黃疸，可呈隱性;黃疸可以持續(xù)存在達(dá)老年，但是往往隨著年齡的增長(zhǎng)而逐漸減退。血清膽紅素低于102.6μmol/L，一般小于51.3μmol/L，有晝夜或季節(jié)性波動(dòng)，約1/3病例在常規(guī)檢查時(shí)正常。可因疲勞、情緒波動(dòng)、饑餓、感染、發(fā)熱、手術(shù)、酗酒、妊娠誘發(fā)或加重黃疸。

病人一般情況尚可，多無(wú)明顯自覺(jué)癥狀;部分病人可伴有易疲勞、肝區(qū)不適、消化不良等。有時(shí)Gilbert綜合征患者也可伴有輕度溶血性貧血。

除偶見(jiàn)顯性黃疸外，無(wú)異常體征，肝脾常不腫大。

根據(jù)血清膽紅素的濃度不同，可將本綜合征分為輕型和重型。輕型較重型多見(jiàn)，血清膽紅素低于85.5μmol/L;重型的血清膽紅素大于85.5μmol/L，常在新生兒期即出現(xiàn)黃疸。

由于本病可與一些具有臨床后果的疾病相混淆，而導(dǎo)致處理錯(cuò)誤，因而臨床確診較為重要。下列幾點(diǎn)高度提示Gilbert綜合征：

1.慢性間歇性或波動(dòng)性輕度黃疸，有發(fā)作誘因，可有家族史，一般狀況良好，無(wú)明顯癥狀。

2.體格檢查除輕度黃疸外，無(wú)其他異常體征，肝脾多不大。

3.一般肝功能(ALT、AST、AKP、膽汁酸)正常，僅有血漿非結(jié)合膽紅素增高水平的波動(dòng)性升高。

4.無(wú)溶血性、肝細(xì)胞性、阻塞性黃疸證據(jù)。

5.肝組織病理學(xué)檢查正常。

如在12～18個(gè)月內(nèi)經(jīng)2～3次隨訪，無(wú)其他實(shí)驗(yàn)室異常發(fā)現(xiàn)，即可診斷為Gilbert綜合征。檢測(cè)UGT1啟動(dòng)子內(nèi)TATAA序列或基因有無(wú)突變有助于診斷。

先天性非溶血性黃疸應(yīng)該做哪些檢查？

大多數(shù)病例的黃疸輕微，血清總膽紅素在22.1～51.3μmol/L,少數(shù)至85～102μmol/L或更高，主要為血中非結(jié)合膽紅素升高。血清膽酸正常，其他肝功能試驗(yàn)正常(如ALT、AST和γ-GT)。無(wú)溶血證據(jù)，紅細(xì)胞脆性試驗(yàn)正常。尿膽紅素陰性，糞中尿膽原量正常，尿中尿膽原量不增加。

1.膽囊顯影良好，膽囊造影可無(wú)異常。

2.苯巴比妥試驗(yàn) 苯巴比妥能夠誘導(dǎo)肝臟微粒體葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶的活性，促進(jìn)非結(jié)合膽紅素與葡萄糖醛酸結(jié)合，降低血漿非結(jié)合膽紅素的濃度。口服苯巴比妥2周，3次/d，每次60mg;服完藥物后測(cè)定血漿膽紅素的濃度，多數(shù)病人黃疸改善，血清間接膽紅素明顯下降，甚至可達(dá)正常;如系UGT1的完全缺如所引起的黃疸則無(wú)效。

3.低熱量飲食試驗(yàn) 2～3天內(nèi)每天給予1674kJ(400kcal)飲食，若血漿間接膽紅素值增加大于100%，或增加25.65μmol/L，有診斷意義?；謴?fù)正常飲食后12～24h，降至基礎(chǔ)水平。低熱量飲食試驗(yàn)對(duì)本病的敏感性約80%，特異性幾達(dá)100%。饑餓引起Gilbert綜合征患者血清膽紅素升高機(jī)制可能是多因素的，與饑餓引起的下列改變有關(guān)：肝內(nèi)膽紅素配體和Z蛋白含量降低;血紅素分解代謝增加;脂肪組織內(nèi)脂解，游離脂肪酸增加，引起膽紅素游離和釋放入循環(huán);腸蠕動(dòng)減弱，膽紅素腸肝循環(huán)增加。

4.給Gilbert綜合征病人示蹤劑量的放射性核素標(biāo)記的間接膽紅素，并測(cè)定24h后在血漿中存留的百分?jǐn)?shù)，Gilbert綜合征病人的數(shù)值比正常人增高。

5.肝活檢查無(wú)明顯改變，偶可見(jiàn)少量脂肪性變，偶在終末性肝血管周圍有脂褐素樣色素沉著。肝穿刺取活體組織做膽紅素葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活力測(cè)定，其活力較正常人明顯減低。電子顯微鏡檢查，可見(jiàn)到肝細(xì)胞內(nèi)的粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及其上的蛋白微粒均顯著減少，滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)則增加肥大。

先天性非溶血性黃疸容易與哪些疾病混淆？

需要與脂肪肝、酒精中毒、慢性膽囊炎、肝硬化及病毒性肝炎等引起的慢性非結(jié)合性高膽紅素血癥相鑒別;還需要與慢性溶血性黃疸鑒別，后者除間接膽紅素增高外，尚有貧血、網(wǎng)織紅細(xì)胞增高，尿中尿膽原亦有所增高。部分血清病原學(xué)陰性病毒性肝炎被誤診為Gilbert綜合征的原因有：病史不詳、片面重視治療試驗(yàn)及饑餓試驗(yàn)、對(duì)肝穿刺活組織檢查缺乏重視。

先天性非溶血性黃疸可以并發(fā)哪些疾病？

可有輕度溶血性貧血。

先天性非溶血性黃疸應(yīng)該如何預(yù)防？

目前尚無(wú)相關(guān)資料。

先天性非溶血性黃疸治療前的注意事項(xiàng)

(一)治療

一般不需要特殊治療。但是應(yīng)注意避免導(dǎo)致黃疸加重的誘因。

苯巴比妥和其他能誘導(dǎo)UGT1活性藥物：給本病患者口服苯巴比妥、格魯米特(導(dǎo)眠能)、氯貝丁酯(祛脂乙酯)，1周后，血清間接膽紅素會(huì)降至正常，其機(jī)制可能為膽紅素廓清加速(由于酶誘導(dǎo))和膽紅素轉(zhuǎn)換率減低，但僅有暫時(shí)性效果。苯巴比妥30mg，3次/d，可以增加Y蛋白的合成，可增加葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶的活力，而促進(jìn)肝細(xì)胞的結(jié)合功能，以降低高非結(jié)合膽紅素血癥。

原卟啉錫(Tin-protoporphyrin)能競(jìng)爭(zhēng)性抑制血紅素加氧酶，減少膽紅素生成，但其對(duì)本病的價(jià)值，尚待證明。

(二)預(yù)后

Gilbert綜合征系一良性疾病，良性經(jīng)過(guò)，預(yù)后良好。