蕈樣真菌病/sezary綜合征(mycosis fungoides /Sezary’s syndrome, MF/SS)為皮膚T細胞淋巴瘤(PCTLC)SS為MF的紅皮病亞型，占原發(fā)性皮膚淋巴瘤的75%。

蕈樣真菌病和Sezary綜合征是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

MF/SS的確切病因目前尚不明確。一些回顧性調(diào)查研究提示環(huán)境和職業(yè)因素可能與起病相關(guān)。曾有報道從事棉花加工業(yè)、電車和公共汽車運輸以及建筑業(yè)的人群中MF或SS的發(fā)病危險性增加。另一些研究認(rèn)為化學(xué)物質(zhì)和殺蟲劑的慢性暴露和刺激與發(fā)病相關(guān)。但最近一些大規(guī)模的病例對照研究結(jié)果卻未能發(fā)現(xiàn)上述因素與MF或SS的相關(guān)性。一些學(xué)者在MF/SS病人的外周血或皮膚病灶中檢測到成人T細胞白血病/淋巴瘤病毒(HTLV-1)，因此認(rèn)為HTIV-1感染可能與MF/SS的發(fā)生相關(guān)。另有研究表明MF/SS的起病可能與組織相容性抗原有關(guān)，如Aw31、Aw32、B8、Bw38和DR5等。MF/SS可有1和6號染色體的缺失和易位，但目前不清楚這些染色體的異常在MF/SS發(fā)生、發(fā)展中的作用。

(二)發(fā)病機制

病理學(xué)特征為不典型性單個核細胞的向表皮性浸潤，可累及真皮淺層。這些單個核細胞在表皮內(nèi)可聚集成簇，稱為Pautrier微膿腫。晚期可侵犯真皮網(wǎng)狀層甚至皮下組織，也可侵入毛囊，甚至皮脂腺上皮細胞間隙。晚期斑塊和腫瘤內(nèi)除MF、細胞外，尚可見不等量嗜酸性粒細胞、組織細胞和漿細胞。個別病例見上皮樣細胞性肉芽腫，常預(yù)示預(yù)后較佳。小靜脈常增生，內(nèi)皮細胞亦可增生。早期真皮乳頭層常有輕度水腫，晚期有不同程度的纖維化。MF細胞的形態(tài)，邱丙森的觀察發(fā)現(xiàn)其形態(tài)具有譜系變化，可表現(xiàn)為自小單純性淋巴細胞、透明扭曲核細胞(小、中、大)、透明圓核細胞(小、中、大)、T成免疫細胞至畸形多核巨細胞。電鏡下MF細胞大致可分為兩型，小者與淋巴細胞大小相似，大者比淋巴細胞大1倍以上，兩者之間可見過渡型。胞核占細胞的大部分，光鏡下胞核高度扭曲，電鏡下胞核折疊狀，典型者呈腦回狀，異染色質(zhì)多聚集在核膜周邊及其附近。胞質(zhì)少，細胞器不多，常位于核的一側(cè)，少數(shù)線粒體變大、變空，偶見致密體。MF/SS的腫瘤細胞來源于成熟的輔助性T細胞，CD4 ,多數(shù)CD2 、CD3 、CD5 、CD1-和CD8-。常失成熟T細胞的抗原標(biāo)志如leu-8和CD7。個別病例的MF細胞表達抑制性/細胞毒T細胞的表面標(biāo)志CD8。一些病人可有表面抗原的異常表達，如丟失全T細胞標(biāo)志CD2、CD3和CD5，CD4和CD8雙陽性或雙陰性。多數(shù)MF、腫瘤細胞有T細胞受體(TCR)基因的克隆性重排。

SS的組織學(xué)特點酷似MF，可有或無向表皮性浸潤。Sezary細胞的直徑一般10～40μm，胞核蟠曲，占整個細胞的80%以上，典型者呈腦回狀。染色質(zhì)深染，胞質(zhì)少，嗜堿性。有時核周可見小空泡，內(nèi)含物對PAS染色呈陽性反應(yīng)。S細胞也為輔助性T細胞表型。MF/SS累及淋巴結(jié)時，首先侵犯副皮質(zhì)的T細胞依賴區(qū)域，淋巴結(jié)的其他結(jié)構(gòu)被破壞，但濾泡中心不被累及。淋巴結(jié)中可見到不同程度的腫瘤細胞轉(zhuǎn)型。

蕈樣真菌病和Sezary綜合征有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

1.MF 病程可以很長，皮損表現(xiàn)多樣。根據(jù)疾病發(fā)展過程和皮損形態(tài)，大致可分為3期，但各期的不同皮損可同時交叉存在。

(1)蕈樣前期：又稱斑片期或濕疹樣期。此期可持續(xù)數(shù)月、數(shù)年，甚至20～30年以上。常見的皮損為非特異性、輕微魚鱗樣皮損，可此起彼伏，易被誤診為濕疹、神經(jīng)性皮炎、銀屑病、玫瑰糠疹和魚鱗病。此期少數(shù)病人皮損可自發(fā)消退，不再進展為病理上能診斷的MF。從首次出現(xiàn)皮損到確診MF的肘間長達5年或更長。

(2)浸潤期：又稱斑塊期。由斑片期的皮損發(fā)展而來，也可作為MF的首發(fā)癥狀。表現(xiàn)為不規(guī)則浸潤性斑塊，暗紅色，表面光滑或高低不平，浸潤處毛發(fā)常脫落，亦可累及口腔黏膜。皮損常伴明顯的瘙癢。浸潤期皮膚增厚，可出現(xiàn)典型的“獅子樣臉”。此期可于數(shù)月后轉(zhuǎn)入腫瘤期。

(3)腫瘤期：斑塊性皮損可進一步發(fā)展為腫瘤，呈潰瘍型或外生蕈傘樣。大多數(shù)斑片和斑塊期病人經(jīng)治療后可不發(fā)展為腫瘤期。極少數(shù)病人起病一開始就可表現(xiàn)為腫瘤性皮損。

(4)其他：MF的另一種皮損是廣泛性紅皮病，發(fā)生率約為10%，可伴或不伴斑塊、腫瘤性皮損。皮膚可萎縮或呈苔蘚樣，常有劇癢，對冷刺激耐受差，常伴淋巴結(jié)腫大。

2.SS 紅皮病如伴外周血受侵(循環(huán)中異常細胞占淋巴細胞比例>5%)，即稱為Sezary綜合征，一般認(rèn)為是MF的特殊類型。臨床表現(xiàn)為剝脫性、浸潤性紅皮病和廣泛淋巴結(jié)腫大，手、腳掌皮膚過度角化和增厚，常出現(xiàn)龜裂，指和趾甲營養(yǎng)不良和脫發(fā)常見。皮膚奇癢，是其特征之一。由于抓撓常導(dǎo)致表皮脫落、滲出和結(jié)痂。

本病診斷主要依靠病理確診，但MF斑片和斑塊早期皮損的臨床和病理特異性不明顯，常給診斷帶來困難。斑片性皮損與多種炎性皮膚病相似，有些與MF關(guān)系密切，甚至不可區(qū)分。但臨床可疑時,應(yīng)行活檢病理檢查，密切結(jié)合臨床,診斷應(yīng)謹(jǐn)慎。

蕈樣真菌病和Sezary綜合征應(yīng)該做哪些檢查？

1.外周血 早期血紅蛋白正常，晚期可有輕度貧血。有些病例白細胞增加，嗜酸性粒細胞和單核細胞增加，淋巴細胞減少，這在廣泛性斑塊和腫瘤期患者中尤為常見，提示預(yù)后差。約20%病人外周血中可找到異常淋巴細胞，占有核細胞數(shù)的6%～35%，大多在20%以下。

2.皮損組織、淋巴結(jié)找到Sezary細胞。

3.血沉 80%的患者可有不同程度的血沉增快。

4.免疫功能檢測 細胞免疫反應(yīng)呈陰性或低于正常。熒光檢查示血管壁中有IgG、IgA、IgM和IgD沉積。

5.骨髓象 局限性皮損期骨髓很少受侵，偶見漿細胞增加。但有SS病人骨髓受侵率明顯增加。

6.根據(jù)臨床表現(xiàn)、癥狀、體征選擇X線、CT、B超、及生化等檢查。

蕈樣真菌病和Sezary綜合征容易與哪些疾病混淆？

需與下列疾病鑒別：

1.皮炎濕疹類皮膚病 皮損中常見表皮細胞間的水腫，伴散在分布或聚集的淋巴樣細胞，有時與MF斑片中的向表皮性浸潤細胞和Pautrier微膿腫相似，但這類皮損中常見變性、崩解的角朊細胞，角朊細胞的殘留部分呈星狀彼此相連，而MF往往無明顯細胞間水腫，Pautrier微膿腫內(nèi)一般無積液，這兩點可供鑒別，但需結(jié)合臨床。

2.苔蘚樣皮炎類皮膚病 常見者如扁平苔蘚、藥物反應(yīng)和神經(jīng)性皮炎。組織學(xué)上真皮淺層淋巴細胞帶狀浸潤并可呈向表皮性，其形態(tài)與早期MF細胞相似。因此，見到上述苔蘚樣組織反應(yīng)時，應(yīng)注意與MF斑片期的鑒別。

3.銀屑病樣皮炎類皮膚病 常見者如銀屑病、毛發(fā)紅糠疹和玫瑰糠疹等。不典型病例的組織學(xué)，可與MF斑片期相似，需結(jié)合臨床隨訪區(qū)別。

4.光化性網(wǎng)狀細胞增生病 臨床和組織學(xué)上有時與MF難以鑒別，須結(jié)合病史、光試驗或光斑片貼試驗。

5.淋巴瘤樣丘疹 組織學(xué)上B型淋巴瘤樣丘疹也可有胞核深染、不規(guī)則多形的不典型細胞，常須結(jié)合臨床病史與MF區(qū)分，并應(yīng)注意本病少數(shù)可轉(zhuǎn)變?yōu)镸F。

6.大細胞性淋巴瘤 MF腫瘤期瘤細胞常與皮膚大細胞性淋巴瘤相似，但兩者病史往往不一樣，后者的腫瘤細胞可對CD30呈陽性反應(yīng)。

蕈樣真菌病和Sezary綜合征可以并發(fā)哪些疾??？

1.潰瘍性皮損易并發(fā)感染和繼發(fā)敗血癥 是MF最常見的急性死亡原因。

2.約8%的MF病程中轉(zhuǎn)化為大細胞淋巴瘤 從診斷MF到出現(xiàn)轉(zhuǎn)化的中位時間21.5個月。轉(zhuǎn)化后病情加速，預(yù)后差。15%～20%的MF病程中出現(xiàn)皮膚外臟器侵犯，包括淋巴結(jié)和內(nèi)臟器官。皮膚外臟器侵犯在局限性斑塊和斑片期極少出現(xiàn)，而廣泛性斑塊期發(fā)生率8%左右，但腫瘤期和全身性紅皮病時發(fā)生率高達30%～42%。皮損早期淺表淋巴結(jié)腫大常為皮膚病反應(yīng)性，既而才出現(xiàn)腫瘤侵犯，常首先累及皮損引流區(qū)域范圍內(nèi)的淺表淋巴結(jié)，深部如縱隔和腹主動脈旁淋巴結(jié)受侵一般較晚。內(nèi)臟器官侵犯常出現(xiàn)于淋巴結(jié)受侵之后，最常累及肺、脾、肝、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道。早期局限性皮損時很少出現(xiàn)骨髓侵犯，但當(dāng)外周血中有Sezary細胞時，骨髓受侵發(fā)生率明顯增加。尸檢資料表明疾病晚期腫瘤可侵犯任何器官。

蕈樣真菌病和Sezary綜合征應(yīng)該如何預(yù)防？

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蕈樣真菌病和Sezary綜合征治療前的注意事項

(一)治療

MF/SS有多種治療手段，病情分期是確定治療方法的主要因素。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為對MF的前驅(qū)性皮損;不宜采用強烈的治療。對于病理報告“提示MF”的病人不應(yīng)按MF治療。早期皮損以單一局部治療為主或綜合應(yīng)用多種局部治療手段，對Ⅲ、Ⅳ期采用以全身治療為主的綜合治療。

1.治療手段

(1)局部化學(xué)藥物涂抹：氮芥局部使用時可以制成軟膏或水溶液，水溶液濃度100～200mg/L。全身皮膚涂抹，1次/d。數(shù)周后，涂抹范圍可局限于皮損部位，也可一開始即涂抹皮損局部，同時嚴(yán)密監(jiān)視其他部位有無新病灶出現(xiàn)。完全緩解后應(yīng)予維持治療，如顯效緩慢，可以增加用藥次數(shù)至2次/d，或增大氮芥濃度至300～400mg/L，尤其對于小范圍皮損。

(2)電子束照射(electron beam therapy，EBT)：包括局部和全身皮膚電子束照射。全身皮膚EBT常規(guī)劑量30～36Gy/10周，劑量達18～20Gy時可休息1周，以緩解照射所致的廣泛性皮膚紅斑。

(3)光療法：包括紫外光B照射(ultraviolet B，UVB)和補骨脂素+紫外光A照射(psoralen+ultraviolet A，PUVA)，是治療MF的重要手段。紫外光A為長波，對MF皮損的穿透能力和深度優(yōu)于紫外光B。

光分離療法(photopheresis，即體外光化學(xué)療法)主要適應(yīng)證為MF/ SS。

(4)生物治療：維A酸治療MF/SS主要用于難治性和晚期病變，經(jīng)口服給藥，常用的包括異維A酸(13-順式維甲酸)、阿維A酯(依曲替酯)和異維A酸(保膚靈)。維A酸單藥的療效與化療、干擾素單藥相近，總有效率58%，CR率19%，中位緩解期3～13個月。

(5)全身化療：MF或SS對化療敏感，大多數(shù)化療藥物包括烷化劑、抗代謝類、抗生素類、長春堿類、拓?fù)洚悩?gòu)酶-Ⅱ抑制劑和皮質(zhì)類固醇激素均有效。單藥有效率62%左右，CR率33%，中位緩解時間2～22個月。

聯(lián)合化療的療效略優(yōu)于單藥化療，有效率81%，CR率38%，中位緩解時間5～41個月。常用的化療方案見表1。

2.各期的治療策略

(1)ⅠA期(局限斑片或斑塊期，T1)：局部治療為主，包括局部化學(xué)藥物涂抹(多用氮芥)、UVB、PUVA和局部電子束照射。不主張采用全身化療，全身聯(lián)合化療療效并不優(yōu)于單一手段的局部治療。

此期皮損局部涂抹氮芥療效好，近期CR率70%～80%，達CR的中位時間6～8個月。但停止治療后>50%的病人皮膚局部復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)后重復(fù)氮芥治療仍有效。20%～25%的病人可完全緩解10年以上。

對單一或局限性病變，局部電子束照射也可獲得很高的有效率，繼之用氮芥維持治療。對進展性皮損可采用全身皮膚電子束照射,近期有效率和遠期無病生存率優(yōu)于單純氮芥局部治療，但兩種方法的總生存率無差別。

PUVA對MF、早期斑片樣皮損也有很好的療效，CR率可達90%，完全顯效時間2～6個月，但停止維持治療后大多數(shù)病人復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)后再次治療仍可有效。單用UVB治療也有效，CR率83%。

(2)ⅠBⅡA期(廣泛性斑片或斑塊期，T2)：治療方法與T1相似，以局部治療為主：氮芥局抹，光療法(主要為PUVA)或全身皮膚電子束照射。由于UVB穿透力弱，因此只適合于斑片樣皮損。EBT的皮膚穿透能力強于氮芥局抹和UVB或PUVA，因此厚斑塊型皮損應(yīng)首選全身皮膚EBT。近期病情進展迅速或?qū)Φ婢帜ɑ蚬獐熓〉牟∪艘矐?yīng)選擇全身皮膚EBT，EBT結(jié)束后應(yīng)予氮芥局抹鞏固治療至少6個月。

EBT對T2期病變的CR率為80%～90%，氮芥局部治療的CR率為50%～70%。雖然EBT的近期CR率高于氮芥局部治療，但兩者的遠期生存無差別。PUVA的CR率50%～80%。一種治療手段失敗后采用其他方法仍可有效。

單一治療手段無效的病人可采用聯(lián)合治療，如EBT+氮芥局抹，或PUVA+氮芥局抹，或一種局部治療手段+生物療法(干擾素或維A酸)。Kuzel等報告PUVA和干擾素α聯(lián)合治療廣泛性斑片或斑塊期MF的CR和PR率分別為79%～80%和14%～20%，有效率和緩解期均優(yōu)于單一治療手段。聯(lián)合治療的另一優(yōu)點是可抑制機體對干擾素抗體的產(chǎn)生。

(3)ⅡB期(腫瘤期，T3)：首選全身皮膚EBT，CR率44%～74%。如皮膚腫瘤數(shù)目少，可采用局部氮芥涂抹或PUVA聯(lián)合局部皮膚EBT，由于復(fù)發(fā)率高，EBT后應(yīng)配合其他方法鞏固治療。Stanford大學(xué)的經(jīng)驗是EBT結(jié)束后常規(guī)立即予氮芥軟膏局部治療，對全身EBT治療失敗的病人可采用干擾素+PUVA，有效率約80%。對難治性病變應(yīng)聯(lián)合多種全身治療手段(包括全身化療)。

(4)Ⅲ期(紅皮病，T4)：如無外周血受侵，首選低劑量PUVA治療，非常緩慢和小心地逐漸增加劑量，以避免光毒性反應(yīng)。PUVA可單用或與干擾素聯(lián)合。PUVA單用治療T4期MF的CR率為33%～70%。大多數(shù)病人在PUVA的維持治療階段會復(fù)發(fā)。一些作者認(rèn)為聯(lián)合治療的有效率和緩解期均優(yōu)于PUVA或干擾素單一治療，PUVA聯(lián)合干擾素的CR和PR率分別為62%和25%。

T4病變患者常伴明顯的皮膚炎性反應(yīng)和瘙癢，皮膚易被局部治療手段激惹，全身EBT劑量達到4Gy時就會導(dǎo)致嚴(yán)重的脫屑，因此不推薦作為首選治療。

光分離療法也可單用治療MF紅皮病，有效率54%～75%，CR率15%～25%。如單一光分離療法只達到PR或顯效緩慢，可加用干擾素或維A酸。

單藥化療也可用于此期病人。最常用的藥物為甲氨蝶呤，有效率58%，其中CR 41%，PR 17%。常用劑量每周5～50mg。

(5)Ⅳ期(皮膚外病變)：首選全身化療聯(lián)合其他局部或生物療法。甲氨蝶呤、依托泊苷(足葉乙甙)、博來霉素、硫酸長春堿(長春花堿)和嘌呤類似物是治療MF和SS最有效的單藥?；煂Σ∏橹荒芷鸬焦孟⒖刂频淖饔?，大多數(shù)病人的中位緩解期<1年。常用的方案包括CHOP(多柔比星(阿霉素)、環(huán)磷酰胺、長春新堿和潑尼松)或CVP(環(huán)磷酰胺、長春新堿和潑尼松)，其他方案包括CAVE(環(huán)磷酰胺、多柔比星(阿霉素)、長春新堿和依托泊苷(足葉乙甙))或CVP+甲氨蝶呤(MTX)?；煶Ｅc干擾素、維A酸聯(lián)合。Foss等報道干擾素和氟達拉濱聯(lián)合治療Ⅳ期MF的有效率46%，中位緩解期6.5個月。

放療可用于淋巴結(jié)病變的姑息治療，根據(jù)皮膚外病變的輕重可與全身化療或干擾素聯(lián)合。對廣泛皮膚受侵的Ⅳ期全身EBT可與全身化療聯(lián)合。

3.治療的新進展 臨床試驗中一些新藥對MF或SS有效。如氯達拉賓(fludara)，是嘌呤類抗代謝藥，可導(dǎo)致外周血T細胞明顯減少，對MF、慢性淋巴細胞性白血病和低度惡性淋巴瘤有效。另一藥物2-dexyocoformycin，對MF、一些類型的非霍奇金淋巴瘤和毛細胞白血病也有效，治療MF的有效率50%左右，其作用機制是抑制腺苷酸脫氨酶，阻礙DNA的合成，而T細胞中的腺苷酸脫氨酶活性很高。

除新藥外，新的生物療法是目前的研究方向之一。IL-2-毒素的融合蛋白治療MF有一定的療效，有的藥物已進入臨床試驗，總有效率30%，CR率10%。其機制為大多數(shù)MF或SS腫瘤細胞表面低表達IL-2受體CD25，少數(shù)則高表達。因此與IL-2融合的毒素蛋白能選擇性靶向作用于MF或SS細胞。

自體造血干細胞移植治療MF的經(jīng)驗有限。Bigler報告6例晚期皮膚外臟器廣泛受侵的Ⅳ期MF，采用高劑量化療聯(lián)合全身皮膚電子束，5例獲CR，但其中3例緩解期小于100天。

(二)預(yù)后

按照FNMB分期，局限性斑片、斑塊期(T1)病例約占所有MF的20%～25%，廣泛性斑片或斑塊期(T2)約占35%～40%，腫瘤期(T3)約占20%～25%，紅皮病(T4)約15%～20%。外周血是否受侵與病期明顯相關(guān)，斑塊期約8%～12%、腫瘤期約16%～20%和紅皮病期90%以上的病人外周血中的Sezary細胞比例>5%。皮損的大小、類型(T分期)和有無皮膚外臟器受侵是預(yù)示遠期生存的兩個最重要因素。

Stanford大學(xué)曾分析464例MF或SS，中位生存期>10年。T1、T2、T3和T4的10年生存率分別為80%、50%、20%、30%。T1、T2、T3和T4病變的中位生存時間分別為超過33年、10.7、3.3和3.7年。Lamberg等報道Ⅰ、ⅡA、ⅡB、Ⅲ和Ⅳ期的5年生存率分別為80%～90%、60%～70%、30%、40%～50%和25%～35%。LN-1和LN-2的病人5年生存率為80%，LN-3和LN-4期5年生存率分別為30%和15%。有皮膚外臟器侵犯的病人中位生存期1～2.5年。

1.局限性斑片或斑塊期(T1，ⅠA期) 預(yù)后良好，大多可獲得長期生存。只有9%的病人病情最終進展。絕大多數(shù)病人均死于MF外原因。

2.廣泛性斑片或斑塊期(T2，ⅠB、ⅡA期，無皮膚外臟器受侵) 中位生存期>11年，此期24%的病人會病情進展，20%的病人死于MF相關(guān)的原因。ⅡA期的生存率與ⅠB期無差別。

3.ⅡB和廣泛性紅皮病(T4，Ⅲ期) 大多數(shù)病人最終死于MF。多因素分析表明T4病人的預(yù)后與年齡(>65 與<65歲，中位生存期為6.5 與 2.7年)、淋巴結(jié)受侵(受侵與否，中位生存期為4.6 與 1.1年)、外周血受侵(B0 與B1，中位生存期6.8 與 2.6年)相關(guān)。

MF轉(zhuǎn)化為大細胞性淋巴瘤后中位生存期2個月，應(yīng)予強烈的局部或全身治療。

MF或SS最常見的疾病相關(guān)死亡原因為感染，其次為心肺意外和第2個原發(fā)腫瘤。常見的第2個原發(fā)腫瘤包括非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤和結(jié)腸癌。