丙型病毒性肝炎(viral hepatitis type C，HC簡稱丙型肝炎)，系丙型肝炎病毒(HCV)感染所引起的疾病，主要經(jīng)血源性傳播。臨床表現(xiàn)有發(fā)熱、消化道癥狀及肝功能異常等。與乙型肝炎類似，但較輕。多數(shù)病例呈亞臨床型，慢性化程度較為嚴重，也可導致暴發(fā)性肝衰竭。多見于與其他病毒合并感染者。

丙型病毒性肝炎是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

HCV是經(jīng)血源性傳播的一類肝炎病毒。1989年美國的Chiron公司應用分子克隆技術率先將(HCV) cDNA克隆成功。HCV是用分子生物學技術發(fā)現(xiàn)的第一個人類病毒。HCV屬披膜病毒科，其生物性狀，基因結(jié)構(gòu)與黃病毒、瘟病毒近似。目前已確認HCV為含有脂質(zhì)外殼的球形顆粒，直徑30～60nm。HCV基因組是一長的正鏈、單股RNA，長約9.5Kb。HCV基因組有一大的編碼3010或3011個氨基酸的多元蛋白的開放閱讀框架(ORF)。編碼的多元蛋白體與黃病毒有明顯的共同結(jié)構(gòu)：含結(jié)構(gòu)蛋白(包括核心蛋白和包膜蛋白)和非結(jié)構(gòu)蛋白(NS1-NS5)。

HCV是RNA病毒，較易變異，不同地區(qū)的分離株只有68.1%～91.8%的核苷酸相同，根據(jù)HCV的基因序列差異可分成不同的基因型。目前HCV基因分型尚無統(tǒng)一標準、統(tǒng)一方法。Okamoto將HCV分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ四個基因型，按其分型，大部分北美、歐洲HCV株屬Ⅰ型。日本主要為Ⅱ型，亦有Ⅲ型及Ⅳ型。我國據(jù)王宇報道，北方城市以Ⅱ、Ⅲ型為主，南方城市則90%以上為Ⅱ型。

(二)發(fā)病機制

1.HCV感染的直接致病作用 許多研究顯示HCV感染者肝組織炎癥嚴重程度與其病毒血癥有關。慢性丙型肝炎患者肝組織炎癥嚴重程度與肝細胞內(nèi)HCV RNA水平的相關性比其與血清HCV RNA水平的相關性更強。使用干擾素治療后，隨血清中HCV RNA含量的減少，其血清中ALT水平也逐漸下降，以上結(jié)果提示HCV可能存在直接致病作用。然而，免疫組化研究未能充分證明肝組織HCV抗原的表達與肝病炎癥活動有關。Groff等研究發(fā)現(xiàn)，肝細胞HCV抗原的存在并不表示肝細胞內(nèi)一定存在。HCV顆粒，肝病炎癥活動不一定與肝細胞HCV抗原表達有關，而肝組織炎癥與肝細胞內(nèi)HCV病毒顆粒的存在相關，也說明HCV具有直接細胞致病作用。HCV的直接致病作用推測可能與HCV在肝細胞內(nèi)復制，引起肝細胞結(jié)構(gòu)和功能改變，或干擾肝細胞內(nèi)蛋白合成造成肝細胞變性和壞死有關，HCV無癥狀攜帶狀態(tài)的存在，似乎暗示HCV無直接致病作用。但最近報告絕大多數(shù)ALT持續(xù)正常的“慢性HCV攜帶者”肝組織存在不同程度的病變和炎癥，其肝組織炎癥損傷程度與HCV復制水平有關，說明無癥狀攜帶狀態(tài)較少見，并進一步支持HCV具有直接致病作用。

2.細胞介導的免疫性損傷可能是HCV致肝臟病變的主要原因 丙型肝炎肝組織病理學的重要特征之一是匯管區(qū)淋巴細胞集聚，有時可形成淋巴濾泡，對比研究認為較乙型肝炎明顯，淋巴細胞浸潤無疑與免疫反應有關。一些學者證明慢性丙型肝炎中浸潤的淋巴細胞主要是CD8+胞，其中許多有活動性表位(epitope)，顯示為激活狀態(tài)。電鏡下觀察到淋巴細胞與肝細胞密切接觸，提示它對肝細胞的毒性損傷。Mondelli等體外試驗證實慢性非甲非乙型肝炎的細胞毒性T細胞對自體肝細胞的毒性增高。在慢性丙型肝炎，細胞毒作用主要由T細胞所致。相反，在自身免疫性肝炎患者，免疫效應細胞僅限于非T淋巴細胞。慢性HBV感染中，非T和T淋巴細胞都參與肝細胞損傷作用。HCV特異抗原能激活CD8+和CD56+細胞，提示CD56+細胞在慢性丙型肝炎發(fā)病機制中也起重要作用。慢性丙型肝炎患者肝內(nèi)T細胞能識別HCV的C蛋白、E1和E2/NS1蛋白的多個抗原決定簇，這種識別受HLA-I類限制，也說明Tc細胞在慢性丙型肝炎發(fā)病機制中起一定作用。另有研究表明，絕大多數(shù)慢性HCV感染者外周血和肝組織內(nèi)受HLA-Ⅱ類分子限制的CD4+細胞(TH-1細胞)能攻擊HCV特異的免疫抗原決定簇，CD4+細胞對HCV核心抗原的反應與肝臟炎癥活動有關，TH-1細胞在慢性丙型肝炎中起關鍵作用。HCV特異的TH細胞表面抗原決定簇能增強Tc細胞對HCV抗原的特異反應，提示TH細胞能協(xié)助和增強Tc細胞攻擊破壞HCV感染的肝細胞。

HCV RNA的E1、E2/NS為高變區(qū)，在體內(nèi)很容易發(fā)生變異，并可導致HCV感染者肝細胞膜的靶抗原(E1、E2/NS蛋白)決定簇的改變，Tc細胞就會再次識別新出現(xiàn)的抗原決定簇，并攻擊破壞肝細胞，這就是HCV RNA變異率越高，其肝組織炎癥越嚴重的原因。也說明免疫介導機制在慢性HCV感染者肝細胞損傷中起重要作用。

3.自身免疫HCV感染者常伴有以下特征 ①非特異性免疫障礙，例如混合性冷凝球蛋白血癥、干燥綜合征和甲狀腺炎等;②血清中可檢出非特異性自身抗體，如類風濕因子、抗核抗體和抗平滑肌抗體;③部分Ⅱ型自身免疫性肝炎[抗肝腎微粒體Ⅰ型抗體(抗C-LKM-1抗體)陽性]可出現(xiàn)抗-HCV陽性;④可出現(xiàn)抗-GOR;⑤肝臟組織學改變與自身免疫性肝病相似，故人們推測HCV感染的發(fā)病機制可能有自身免疫因素參與。但抗-HCV、抗-LKM-1和抗-GOR三者的關系，及其致病意義等均有待進一步研究。

4.細胞凋亡在丙型肝炎發(fā)病機制中的意義 細胞凋亡是由細胞膜表面的Fas抗原所介導、Hiramats等證實Fas抗原在正常肝臟組織內(nèi)無表達而在HCV感染時，F(xiàn)as抗原多見于伴活動性病變的肝組織，特別是門匯區(qū)周圍。HCV感染者Fas抗原的表達與肝組織壞死及炎癥程度、肝細胞HCV核心抗原的表達密切相關。說明Fas介導的細胞凋亡是HCV感染肝細胞死亡的形式之一。

HCV感染的發(fā)病機制是復雜的，許多因素及其相互關系尚有待進一步研究和闡明。

與其他類型肝炎相比，丙型肝炎具有其特征性病理改變，主要有以下幾點：①匯管區(qū)淋巴細胞團狀集聚和Poulsen-Christoffersen型膽管炎(膽管上皮細胞變性，周圍有大量淋巴細胞浸潤)是其重要特征，具診斷價值。②早期病例可見血竇炎性細胞浸潤，但不波及竇周圍的肝細胞是其區(qū)別急性乙型肝炎的重要所在。③肝細胞壞死較輕，范圍比較局限，而且出現(xiàn)較晚。④竇周及肝細胞間隙纖維化較乙型肝炎更為明顯，并且出現(xiàn)較早，這可能是更易發(fā)展為肝硬化的原因之一。⑤肝細胞脂肪變性多見，脂肪空泡可為大泡性或小泡性。⑥肝細胞嗜酸性變呈片狀，出現(xiàn)于非炎性反應區(qū)。

丙型病毒性肝炎有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

【臨床表現(xiàn)】

1.潛伏期 本病潛伏期為2～26周，平均7.4周。血制品引起的丙型肝炎潛伏期短，一般為7～33天，平均19天。

2.臨床經(jīng)過 臨床表現(xiàn)一般較乙型肝炎為輕，多為亞臨床無黃疸型，常見單項ALT升高，長期持續(xù)不降或反復波動，患者ALT和血清膽紅素平均值較低，黃疸持續(xù)時間較短。但也有病情較重，臨床難與乙型肝炎區(qū)別。

丙型肝炎病毒感染較乙型肝炎病毒感染更易慢性化。據(jù)觀察，約40%～50%發(fā)展成為慢性肝炎，25%發(fā)展成為肝硬化，余為自限性經(jīng)過。急性丙型肝炎發(fā)展成慢性者多為無黃疸型，ALT長期波動不降，血清抗-HCV持續(xù)高滴度陽性。因此，臨床上應注意觀察ALT及抗-HCV的變化。

雖一般丙型肝炎臨床表現(xiàn)較輕，但亦可見重型肝炎的發(fā)生。HAV、HBV、HCV、HDV和HEV五種肝炎病毒均可引起重型肝炎，但發(fā)生的背景和頻率不同。歐美統(tǒng)計資料表明，急性、亞急性重型肝炎的病因以：HBV居多，日本則以HCV居多。推測其原因可能是日本人群HCV感染率遠高于歐美，其次是歐美的HCV基因型與日本的不同。我國尚無詳盡資料，多數(shù)報道以HBV居多，HCV致重型肝炎中又以慢性乙型肝炎合并HCV感染者居多。 3.病毒血癥的模式 對輸血后丙型肝炎患者的隨訪研究表明，HCV血癥有如下幾種模式：

(1)急性自限性肝炎伴暫時性病毒血癥。

(2)急性自限性肝炎伴持續(xù)性病毒血癥。

(3)持續(xù)性病毒血癥但不發(fā)生肝炎，呈HCV無癥狀攜帶者。

(4)慢性丙型肝炎伴間歇性病毒血癥。

(5)慢性丙型肝炎伴持續(xù)性病毒血癥。

4.HBV與HCV重疊感染 由于HCV與HBV有相似的傳播途徑，因此同時感染這兩種病毒的可能性是存在的，但更多見的是在HBV持續(xù)性感染的基礎上又感染了HCV。解放軍302醫(yī)院發(fā)現(xiàn)，在HBsAg陽性慢性肝病患者血清中抗-HCV陽性率在輕型慢性肝炎(慢遷肝)為0(0/14);慢性活動型肝炎為24.24%(8/33);慢性重型肝炎為33.33%(3/9)。顯示隨乙型肝炎的進展和演變而陽性率增高，推測其原因可能是慢性乙型肝炎的進展過程中，接受輸血等醫(yī)源性感染的機會增多的緣故。另一方面，也有報告指出，HBV/HCV重疊感染的重型肝炎與單純HBV感染的重型肝炎，二組的膽紅素、AST/ALT及病死率比較，有明顯的差異。說明重疊感染組的肝細胞壞死遠較單純HBV感染的重型肝炎嚴重。

有人觀察HBV和HCV重疊感染病例的HBV DNA和HCV RNA同時陽性的只占19%，大部是HCV RNA或HBV DNA單項陽性，另外HCV RNA陽性者中幾乎都是e抗原陰性病例，提示病毒重疊感染的發(fā)生增殖干擾現(xiàn)象。

5.HCV感染與肝細胞性肝癌(HCC) HCV感染與HCC的關系日益受到重視，從HCV感染發(fā)展到HCC平均約25年，也可不通過肝硬化而直接由慢性肝炎發(fā)展而來。各國HCC的抗-HCV檢出率報告不一，我國初步報告為10.96%～59%。由于HCV具有廣泛的異質(zhì)性，HCC的發(fā)生與不同基因型的HCV感染有一定的關系。日本和美國HCV流行情況基本相似，但在日本與HCV相關的HCC較多，而在美國較少。研究結(jié)果表明，Ⅱ型HCV具有復制水平較高及干擾素治療反應差的特點，在造成肝病進行性發(fā)展和癌變過程中可能起著重要的作用，也為研究HCV致HCC機制提供了分子流行病學依據(jù)。

HCV致癌機制與HBV有所不同，已有研究表明HCV不像HBV能整合到肝細胞DNA中去。有報告認為HBV與HCV的雙重感染似可增加肝細胞癌的發(fā)生幾率，故應注意HCV與HBV共同致癌的作用。

6.HCV感染與自身免疫性肝炎(AIH) 一般依自身抗體不同將自身免疫性肝炎分為四型，其中Ⅱ型AIH指抗核抗體陰性而抗-LKM-I陽性者。最近研究將Ⅱ型AIH分為兩個亞型：Ⅱa型AIH：年輕人多見，女性為主，有家族性自身免疫性疾病，免疫抑制劑治療效果好，與HCV感染無關。Ⅱb型AIH：多為老年，男性，無家族性自身免疫性疾病，抗病毒治療優(yōu)于免疫抑制劑，與HCV感染相關，抗-HCV陽性，抗-GOR陽性，此類患者必要時應查HCV RNA。

【診斷】

1.流行病學史 密切接觸史(急性肝炎病人與污染物品)及輸血或血制品注射史等對診斷有一定參考價值。

2.實驗室檢測

(1)酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)檢測血清抗-HCV：利用體外的各種HCV重組蛋白，已建立多種抗-HCV檢測，第一代ELISA為5-1-1和C-100作抗原，第二代ELISA增加了C22和C33蛋白，其靈敏度較第一代提高10%～30%，一般抗-C22出現(xiàn)最早，也最為常見。C22免疫原性較好，對急性輸血后丙型肝炎檢測表明，潛伏期和急性期早期抗-HCV陰性，于ALT升高后2～52周抗-HCV陽轉(zhuǎn)。目前已建立第三代ELISA檢測抗-HCV，該試劑增加了NS5蛋白，較第二代ELISA更為靈敏。

由于IgG抗體出現(xiàn)較晚，甚至HCV感染后1年才出現(xiàn)陽性，亦不能估計病毒復制狀態(tài)，因此Quiroga等于1991年檢測IgM抗-HCV，以后相繼亦有報告。目前認為，IgM抗-HCV在急性肝炎的檢出率比IgG抗體略有提高(IgM抗-HCV為64%，IgG抗-HCV為57%)。在自限性經(jīng)過病例中，IgM抗-HCV消失，而在慢性化病例仍陽性，提示IgM抗-HCV可作為演變?yōu)槁缘闹笜耍瑢χ笇Э共《局委熡幸欢ǖ膬r值。

(2)重組免疫印跡法(RIBA)檢測HCV抗體：第一代ELISA法建立不久，為排除ELISA檢測抗-C100假陽性，Chiron公司提供了確證試驗用的免疫印跡試驗，也稱第一代RIBA，RIBA的特異性較ELISA法有所提高，但敏感性卻明顯下降。目前已建立了第二代、第三代RIBA，其陽性率較第一代RIBA明顯提高。

(3)HCV抗原的檢測：Krawczynski等從感染HCV的黑猩猩或病人血清中提取IgG組分，用異硫氰酸熒光素標記后作為探針，用直接免疫熒光法檢測肝組織內(nèi)HCV抗原。作者檢測4只急性和3只慢性丙型肝炎黑猩猩肝組織，HCV抗原均為陽性。用阻斷試驗和吸附試驗證明，肝細胞內(nèi)HCV抗原與HCV引起的病毒性肝炎有關。該抗原是HCV感染的一種特異性形態(tài)標志，可作為HCV感染的實驗室診斷方法之一。此外還可用免疫組化ABC法檢測肝組織內(nèi)HCV抗原。

(4)HCV RNA的檢測：HCV感染時，血清中病毒含量極低，用常規(guī)的分子雜交技術難以檢測出HCV RNA，PCR技術是目前分子生物學領域中靈敏度最高的一項檢測技術，已用于HCV RNA的檢測。該法是判斷HCV感染有無傳染性的最可靠指標，特異性好，敏感性高，有利于HCV感染的早期診斷及評估療效。但亦應注意由于敏感性高，操作過程復雜，易污染而致假陽性的可能。

3.肝活體組織檢查光鏡和電鏡檢查，有一定的參考價值。

丙型病毒性肝炎應該做哪些檢查？

抗HCV、HCV-RNA檢測臨床意義

1.抗-HCV

大部分HCV感染者，體內(nèi)均出現(xiàn)抗HCV。因此，檢測抗-HCV對丙型肝炎診斷很有價值?？?HCV陽性是HCV感染的標志。但目前檢測結(jié)果不能充分反映急性、慢性抑或恢復期感染?？贵w效價也不能反映HCV感染的強度，至少在動物試驗中未能證實?？?HCV陽性可能表示近期感染后的免疫狀態(tài)，但大多數(shù)表示現(xiàn)癥HCV感染，并在一定程度上反映個體的傳染性。人感染HCV后勤工作至抗-HCV陽轉(zhuǎn)，這段時間個體長短差異很大，目前所用方法，測出抗體較晚，在該期唯一感染的標志患者始終不出現(xiàn)抗-RNA，此外尚有20%丙型肝炎患者始終不出現(xiàn)抗-HCV，故實際感染率比檢出率高，抗-HCV陰性不能除外HCV感染。

輸血后丙型肝炎較明確，人感染HCV后反應可有4種表現(xiàn)：①被動輸入高滴度抗-HCV陽性血，于輸血后抗-HCV即陽性，5周后轉(zhuǎn)陰。 以后又出現(xiàn)抗-HCV自動抗體，可持續(xù)陽性;②遲發(fā)性抗-HCV反應并持續(xù)陽性，一般于輸血后20～22周或病后14～16周抗-HCV陽轉(zhuǎn)，迅速達高峰，持續(xù)陽性10年以上;③遲發(fā)性短期抗-HCV反應，于輸血后19～21周或病后9～11周抗-HCV陽轉(zhuǎn)，1年后轉(zhuǎn)陰;④無反應，多見一過性HCV感染，抗-HCV始終陰性。

目前檢測的抗-HCV IgM，與其他病毒的IgM反應規(guī)律不同：①IgM比IgG出現(xiàn)的晚;②IgM存在時間長，至少3～8年或更長;③IgM與IgG滴度呈正相關;④存在繼發(fā)性IgM抗體應答。說明抗-HCV IgM不能做為HCV感染的早期診斷指標，不能區(qū)分近期與既往感染，但可能反映慢性化或帶病毒，可做為判斷預后和療效的指標。

2.HCV-RNA

因丙型肝炎患者血液中HCV含量很低，直接做核酸雜交，很難查到HCV-RNA，須先經(jīng)核酸擴增后測定。采用半定量聚合酶鏈反應(HCVcDNA/PCR，簡稱cPCR)測定肝和血清中HCV草藥RNA，具有特異性強、靈敏度高、快速的優(yōu)點。HCV RNA陽性是HCV感染的直接證據(jù)、是HCV復制指標、有傳染性。因HCV RNA較抗-HCV出現(xiàn)早，故可用于早期診斷及獻血員的篩查。HCV RNA陰性，說明HCV被清除，因此，也可做為判斷預后和療效的指標。

丙型病毒性肝炎容易與哪些疾病混淆？

本病應與中毒性肝炎、膽囊炎、傳染性單核細胞增多癥、鉤端螺旋體病、流行性出血熱、脂肪肝、阿米巴肝病等引起的血清轉(zhuǎn)氨酶或血清膽紅素升高者相鑒別。淤膽型肝炎應與肝外梗阻性黃疸(如胰頭癌、膽石癥等)相鑒別。

丙型病毒性肝炎可以并發(fā)哪些疾??？

常見并發(fā)癥有關節(jié)炎(12%～27%)，腎小球腎炎(26.5%)，結(jié)節(jié)性多動脈炎等。應用直接免疫熒光法及電鏡檢查，發(fā)現(xiàn)關節(jié)滑膜上有HBV顆粒。血清HBsAg持續(xù)陽性的膜性腎小球腎炎患者，腎活檢腎小球組織中曾發(fā)現(xiàn)有HBcAg沉積。本院對180例腎小球腎炎患者作腎穿刺檢查，發(fā)現(xiàn)腎內(nèi)有HBcAg沉積者33例(18.3%)。并發(fā)結(jié)節(jié)性多動脈炎者的病變血管壁上可見HBcAg、IgG、IgM、C3等組成的免疫復合物沉積。少見的并發(fā)癥有糖尿病、脂肪肝、再生障礙性貧血、多發(fā)性神經(jīng)炎、胸膜炎、心肌炎及心包炎等，其中尤以糖尿病和脂肪肝值得重視。少數(shù)患者可后遺肝炎后高膽紅素血癥。

丙型病毒性肝炎應該如何預防？

本病急、慢性患者和慢性HCV攜帶者均可為傳染源。小部分(約20%~50%)急性病例可獲自愈，其余大部轉(zhuǎn)為慢性，終致肝硬化乃至演變?yōu)楦渭毎液笠贿M程較快。HCV慢性感染的治療相當棘手。目前干擾素療法，縱然比HBV慢性感染治療加倍劑量和療程，效果仍欠理想，而中醫(yī)中藥在治療本病的應用上，效果不啻于乙肝的治療，亦是目前較為推薦的治療手段。

輸血和輸注血液制品是HCV的最主要傳播途徑，散發(fā)病例多有與丙型肝炎患者之密切接觸史，或有手術、靜滴注射以及介人性診療史。本病母嬰垂直傳播雖已不容懷疑，但發(fā)生率很低。

丙型肝炎的其他傳播途徑，例如夫妻間傳播、醫(yī)務工作者的針傷事故等均可構(gòu)成感染，但其發(fā)病率均不高。關于散發(fā)病例的具體傳播方式有待進一步證實。

丙型病毒性肝炎治療前的注意事項

【預防】

1.對獻血員進行抗HCV篩查是目前降低輸血后丙型肝炎的重要措施。

2.管理傳染源

按肝炎型別隔患者，采用一次性醫(yī)療用品；宣傳丙型肝炎防治知識，遵守消毒隔離制度。

3.切斷傳播途徑

醫(yī)療器械一用一消毒，采用1次性醫(yī)療用品；嚴格掌握輸血、血漿、血制品的適應癥；保證血液及血制品質(zhì)量。

4.保護易感人群

有報告用免疫球蛋白預防丙型肝炎有效，用法為0.06ml/kg，肌肉注射。最終控制本病要依靠疫苗預防，HCV分子克隆成功，為本病的疫苗預防提供了條件。