丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)是一單鏈RNA病毒，首先發(fā)現(xiàn)于1989年，現(xiàn)估計(jì)全球約有100×106感染者，主要經(jīng)血制品傳播及使用靜脈毒品傳播。近10年對(duì)HCV感染與腎小球疾患間的關(guān)系認(rèn)識(shí)逐漸增多，現(xiàn)認(rèn)為HCV相關(guān)的腎損害主要包括：冷球蛋白血癥性膜增生性腎小球腎炎(cryoglobulinemic MPGN)，非冷球蛋白血癥性膜增生性腎小球腎炎(noncryoglobulinemic MPGN)以及膜性腎病(membranous nephropathy，MN)。

丙型肝炎病毒感染與腎小球腎炎是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

HCV與冷球蛋白血癥的相關(guān)聯(lián)系最早報(bào)道于1990年，最近研究發(fā)現(xiàn)95%Ⅱ型冷球蛋白血癥患者及50%Ⅲ型冷球蛋白血癥患者有HCV感染的證據(jù)，包括：血清中存在循環(huán)抗HCV抗體，冷沉淀物內(nèi)含多克隆IgG抗HCV抗體，血漿及冷沉淀物中存在HCV-RNA。與HCV相關(guān)的冷球蛋白血癥性MPGN于1994年首先報(bào)道，后用針對(duì)特異性HCV抗原的單克隆抗體在冷球蛋白癥性MPGN患者腎組織切片上檢測(cè)到HCV相關(guān)蛋白，在12例HCV陽性的冷球蛋白血癥性MPGN患者中有8例于腎小球毛細(xì)血管壁及系膜區(qū)測(cè)及HCV抗原沉積，而在8例HCV陰性的冷球蛋白血癥性MPGN患者沒有檢測(cè)到HCV抗原。現(xiàn)認(rèn)為HCV的冷球蛋白血癥性MPGN為HCV免疫復(fù)合物介導(dǎo)所致，HCV抗原抗體免疫復(fù)合物沉積于內(nèi)皮下及系膜，激活補(bǔ)體而繼發(fā)細(xì)胞增殖及炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。但HCV抗原是否獨(dú)立于冷球蛋白而介導(dǎo)腎小球損害尚不明確。HCV感染性腎小球腎炎分類如下：

1.冷球蛋白血癥性膜增生性腎小球腎炎 冷球蛋白血癥指血清中存在4℃時(shí)呈可逆性沉淀的γ-球蛋白，因組分不同而分為3型：Ⅰ型冷球蛋白為繼發(fā)于多發(fā)性骨髓瘤等單克隆γ-球蛋白病變而產(chǎn)生的單克隆免疫球蛋白;Ⅱ型冷球蛋白為混合性冷球蛋白，由多克隆IgG及針對(duì)IgG Fc段的單克隆IgM組成，其中IgM具有類風(fēng)濕因子活性;Ⅲ型冷球蛋白為混合性多克隆免疫球蛋白，多見于炎癥和自身免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。約50%Ⅱ型冷球蛋白血癥患者發(fā)生腎病，而在Ⅲ型冷球蛋白血癥患者則少有發(fā)生。

2.非冷球蛋白血癥性膜增生腎小球腎炎 非冷球蛋白血癥性MPGN病理、臨床經(jīng)過與冷球蛋白血癥性MPGN相似。對(duì)HCV在非冷球蛋白血癥性MPGN發(fā)病機(jī)制上的作用則尚有爭(zhēng)論。

3.膜性腎病 少數(shù)HCV患者的腎損害為MN，患者臨床表現(xiàn)為腎病綜合征，血清補(bǔ)體多正常，冷球蛋白及類風(fēng)濕因子陰性。在患者腎組織切片上亦檢測(cè)到HCV相關(guān)性蛋白。

(二)發(fā)病機(jī)制

HCV與冷球蛋白血癥的相關(guān)聯(lián)系最早報(bào)道于1990年，最近研究發(fā)現(xiàn)95%Ⅱ型冷球蛋白血癥患者及50%Ⅲ型冷球蛋白血癥患者有HCV感染的證據(jù)，包括：血清中存在循環(huán)抗HCV抗體，冷沉淀物內(nèi)含多克隆IgG抗HCV抗體，血漿及冷沉淀物中存在HCV-RNA。與HCV相關(guān)的冷球蛋白血癥性MPGN于1994年首先報(bào)道，后用針對(duì)特異性HCV抗原的單克隆抗體在冷球蛋白癥性MPGN患者腎組織切片上檢測(cè)到HCV相關(guān)蛋白，在12例HCV陽性的冷球蛋白血癥性MPGN患者中有8例于腎小球毛細(xì)血管壁及系膜區(qū)測(cè)及HCV抗原沉積，而在8例HCV陰性的冷球蛋白血癥性MPGN患者沒有檢測(cè)到HCV抗原?，F(xiàn)認(rèn)為HCV的冷球蛋白血癥性MPGN為HCV免疫復(fù)合物介導(dǎo)所致，HCV抗原抗體免疫復(fù)合物沉積于內(nèi)皮下及系膜，激活補(bǔ)體而繼發(fā)細(xì)胞增殖及炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。但HCV抗原是否獨(dú)立于冷球蛋白而介導(dǎo)腎小球損害尚不明確。HCV感染性腎小球腎炎分類如下：

1.冷球蛋白血癥性膜增生性腎小球腎炎 冷球蛋白血癥指血清中存在4℃時(shí)呈可逆性沉淀的γ-球蛋白，因組分不同而分為3型：Ⅰ型冷球蛋白為繼發(fā)于多發(fā)性骨髓瘤等單克隆γ-球蛋白病變而產(chǎn)生的單克隆免疫球蛋白;Ⅱ型冷球蛋白為混合性冷球蛋白，由多克隆IgG及針對(duì)IgG Fc段的單克隆IgM組成，其中IgM具有類風(fēng)濕因子活性;Ⅲ型冷球蛋白為混合性多克隆免疫球蛋白，多見于炎癥和自身免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。約50%Ⅱ型冷球蛋白血癥患者發(fā)生腎病，而在Ⅲ型冷球蛋白血癥患者則少有發(fā)生。

2.非冷球蛋白血癥性膜增生腎小球腎炎 非冷球蛋白血癥性MPGN病理、臨床經(jīng)過與冷球蛋白血癥性MPGN相似。對(duì)HCV在非冷球蛋白血癥性MPGN發(fā)病機(jī)制上的作用則尚有爭(zhēng)論。

3.膜性腎病 少數(shù)HCV患者的腎損害為MN，患者臨床表現(xiàn)為腎病綜合征，血清補(bǔ)體多正常，冷球蛋白及類風(fēng)濕因子陰性。在患者腎組織切片上亦檢測(cè)到HCV相關(guān)性蛋白。

丙型肝炎病毒感染與腎小球腎炎有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

1.丙型肝炎的臨床表現(xiàn) 本病潛伏期為2～26周，平均7.4周。血制品引起的丙型肝炎潛伏期短，一般為7～33天，平均19天。臨床表現(xiàn)一般較乙型肝炎為輕，多為亞臨床無黃疸型，常見單項(xiàng)ALT升高，長(zhǎng)期持續(xù)不降或反復(fù)波動(dòng)，患者ALT和血清膽紅素平均值較低，黃疸持續(xù)時(shí)間較短。但也有病情較重，臨床難與乙型肝炎區(qū)別。

丙型肝炎病毒感染較乙型肝炎病毒感染更易慢性化。據(jù)觀察40%～50%發(fā)展成為慢性肝炎，25%發(fā)展成為肝硬化，余為自限性經(jīng)過。急性丙型肝炎發(fā)展成慢性者多為無黃疸型，ALT長(zhǎng)期波動(dòng)不降，血清抗-HCV持續(xù)高滴度陽性。因此，臨床上應(yīng)注意觀察ALT及抗-HCV的變化。雖一般丙型肝炎臨床表現(xiàn)較輕，但亦可見重型肝炎的發(fā)生。HCV致重型肝炎中又以慢性乙型肝炎合并HCV感染者居多。

2.HCV冷球蛋白血癥性腎炎的表現(xiàn) 冷球蛋白血癥為系統(tǒng)性血管炎病變，HCV冷球蛋白血癥性MPGN患者可有多種非特異性臨床表現(xiàn)，如紫癜、關(guān)節(jié)痛、周圍神經(jīng)病變、低補(bǔ)體血癥等。腎臟表現(xiàn)包括：血尿、蛋白尿(多在腎病綜合征范圍內(nèi))、明顯的高血壓及不同程度的腎功能不全，約25%患者腎病綜合征為最初表現(xiàn)。常有輕度轉(zhuǎn)氨酶升高，一些患者轉(zhuǎn)氨酶正常，而且可無急性肝炎病史。

丙型肝炎的血清學(xué)檢查僅在最近才漸完善，但是丙型肝炎與冷球蛋白血癥腎小球腎炎有關(guān)。除自身免疫性活動(dòng)性肝炎外，冷球蛋白和循環(huán)免疫復(fù)合物可在各種急性、慢性肝臟疾病中出現(xiàn)，除常見的紫癜、虛弱、關(guān)節(jié)痛、肝炎、腎炎、以及血管炎可出現(xiàn)在混合型冷球蛋白血癥中之外，丙肝抗原血癥也是常見的。在混合型冷球蛋白血癥中，腎損患者血清丙肝病毒RNA(HCV-RNA)陽性，抗-HCVAg陽性，冷沉淀物陽性。冷沉淀物包括HCV-RNA病毒核心抗原和IgG抗HCV抗體，然而，HCV-RNA并未定位免疫沉積在腎小球。一名39歲丙型肝炎抗體陽性的婦女，有濫用藥物史，表現(xiàn)為虛弱、紫癜、關(guān)節(jié)痛、顏面及雙下肢水腫，此病員有腎性蛋白尿，腎功能喪失，混合性冷球蛋白血癥。因而，本病臨床表現(xiàn)并無特異性。

目前對(duì)與丙型肝炎相關(guān)的腎炎尚無統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)。該病的診斷，除符合丙型肝炎的診斷外，在臨床上確診應(yīng)具備以下四條：

1.有蛋白尿或血尿。

2.血清丙肝病毒RNA(HCV-RNA)陽性，抗-HCVAg陽性。

3.肯定有冷球蛋白和免疫復(fù)合物存在，即冷沉淀物陽性，在冷沉淀物中有HCV-RNA病毒核心抗原和IgG抗HCV抗體。

4.腎活檢示嚴(yán)重單核細(xì)胞浸潤(rùn)及大量腎小球免疫復(fù)合物沉積，因HCV-RNA免疫沉積物不一定定位沉積在腎小球，故腎活檢也可呈陰性。腎活檢證實(shí)為腎小球腎炎，并可除外其他繼發(fā)性腎小球疾病。

鑒于我國(guó)為肝病高流行區(qū)，且HBV與HCV常重疊感染。由于HCV與HBV有相似的傳播途徑，因此同時(shí)感染這兩種病毒的可能性是存在的，但更多見的是在HBV持續(xù)性感染的基礎(chǔ)上又感染了HCV。為避免漏診，在腎小球腎炎病人中，應(yīng)常規(guī)做HBV與HCV兩種抗原的檢查。

丙型肝炎病毒感染與腎小球腎炎應(yīng)該做哪些檢查？

1.尿液檢查 可出現(xiàn)血尿及蛋白尿、管型尿，尿蛋白主要為白蛋白。且多為腎病綜合征范圍內(nèi)蛋白尿。急性黃疸型肝炎病人在黃疸出現(xiàn)前尿膽紅素及尿膽原可陽性。

2.血液檢查 白細(xì)胞總數(shù)正?；蛏缘?，分類計(jì)數(shù)中性粒細(xì)胞可減少，淋巴細(xì)胞相對(duì)增多。伴腎功能不全時(shí)，可見尿素氮、肌酐升高及低補(bǔ)體血癥。

3.肝功能試驗(yàn) 對(duì)有急性肝炎癥狀者可進(jìn)行以下檢查：

(1)血清膽紅素：病人在黃疸期血清膽紅素逐天升高，多在1～2周內(nèi)達(dá)高峰。

(2)血清酶測(cè)定：血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)在黃疸出現(xiàn)之前開始上升，在病極期達(dá)峰值，急性肝炎可有極高的酶活性，恢復(fù)期隨血清膽紅素緩慢下降。慢性肝炎時(shí)ALT可反復(fù)波動(dòng)，重型肝炎在膽紅素急劇上升時(shí)ALT反而下降，稱為“酶疸分離”，這是病情重篤之征象。

谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)約4/5存在于細(xì)胞線粒體(ASTm)、1/5在細(xì)胞液(ASTs)中，線粒體損傷時(shí)，血清AST明顯升高，反映肝細(xì)胞病變的嚴(yán)重性。

在急性病毒性肝炎病例中ALT值高于AST值，慢性病毒性肝炎病變持續(xù)活動(dòng)時(shí)ALT/AST比例接近1，肝硬化時(shí)AST增高常較ALT顯著。

ALT、AST除在病毒性肝炎活動(dòng)期可增高外，其他肝臟疾病(如肝癌、毒物、藥物或酒精性肝損害等)、膽道疾患、胰腺炎、心肌病變、心力衰竭等多種疾病時(shí)亦可升高，應(yīng)注意鑒別。

血清乳酸脫氫酶(LDH)、膽堿脂酶(ChE)、r谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(rGT)等在急慢性肝損害時(shí)都可有改變，但靈敏度及改變幅度均遠(yuǎn)不及轉(zhuǎn)氨酶。血清堿性磷酸酶(ALP)在肝內(nèi)外膽管梗阻、肝占位性病變時(shí)可明顯升高。rGT在膽汁淤積和肝細(xì)胞損害時(shí)可增高，可用其來鑒別ALP增高是否與肝膽疾病相關(guān)。酗酒也可引起rGT增高。慢性肝炎在排除膽道疾病后，rGT增高表示病變?nèi)曰顒?dòng)，肝衰竭時(shí)肝細(xì)胞微粒體嚴(yán)重?fù)p壞，rGT合成減少，血rGT也下降。

(3)蛋白代謝功能試驗(yàn)：低蛋白(A1b)血癥是肝臟疾病的一個(gè)重要指標(biāo)，低A1b血癥和高球蛋白血癥是診斷肝硬化的特征性血清學(xué)指標(biāo)。血清前A1b因其半衰期僅1.9天，故在肝實(shí)質(zhì)損害時(shí)，變化更為敏感，下降幅度與肝細(xì)胞損害程度相一致，其變化機(jī)制與Alb相似。

①甲胎蛋白(AFP)：在急性病毒性肝炎、慢性肝炎和肝硬化(活動(dòng)性)時(shí)可有短期低、中度升高，AFP的增高標(biāo)志肝細(xì)胞的再生活躍，在有廣泛肝細(xì)胞壞死的病人中，AFP增高可能預(yù)后較好。病人出現(xiàn)極高的血清AFP水平，以肝細(xì)胞性肝癌可能性最大。

②血氨測(cè)定：重型肝炎肝衰竭時(shí)不能將氨合成為尿素排泄;肝硬化門一體側(cè)支循環(huán)良好病人血氨均可增高。氨中毒是肝性昏迷的主要原因之一，但血氨水平與腦病的發(fā)生和重度也可不一致。

(4)凝血酶原時(shí)間(Pt)及活動(dòng)度(PTA)：肝病時(shí)相關(guān)凝血因子合成減少，可引起Pt延長(zhǎng)，Pt延長(zhǎng)程度標(biāo)志著肝細(xì)胞壞死和肝功能衰竭的程度，且其相關(guān)凝血因子半壽期很短，如Ⅶ(4～6h)、Ⅹ(48～60h)、Ⅱ(72～96h)，因而能較迅速反映肝衰竭情況。重型肝炎PTA多在40%以下，PTA降至20%以下，常常預(yù)示預(yù)后不良。Pt延長(zhǎng)也可見于先天性凝血因子缺陷者，彌漫性血管內(nèi)凝血時(shí)及維生素k缺乏者等情況，應(yīng)注意鑒別。 (5)脂質(zhì)代謝有關(guān)試驗(yàn)：血清總膽固醇(TC)在重型肝炎時(shí)明顯降低，有人認(rèn)為TC<2.6mmol/L時(shí)預(yù)后甚差。血清三酰甘油 (TG)在肝細(xì)胞損傷和肝內(nèi)外阻塞性黃疸時(shí)可增高。

4.肝纖維化的血清學(xué)診斷 慢性肝病時(shí)細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的形成與基質(zhì)的降解失衡，致ECM過度沉積而形成纖維化。檢測(cè)血清中的基質(zhì)成分、其降解產(chǎn)物和參與代謝的酶，可作為診斷肝纖維化的血清標(biāo)志物。

冷球蛋白血癥性MPGN患者病理類似原發(fā)性Ⅰ型MPGN，但可見較密集的巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，腎小球毛細(xì)血管腔內(nèi)可見透明血栓，電鏡下見致密沉積物呈指紋樣結(jié)構(gòu)。少數(shù)患者病理可為原發(fā)性Ⅲ型MPGN樣改變。腎活檢見單核細(xì)胞浸潤(rùn)及腎小球大量免疫復(fù)合物沉積。

丙型肝炎病毒感染與腎小球腎炎容易與哪些疾病混淆？

HCV相關(guān)腎炎需與其他病因如乙肝相關(guān)腎炎、冷球蛋白所致腎炎、自身免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡等相鑒別。

丙型肝炎病毒感染與腎小球腎炎可以并發(fā)哪些疾病？

無相關(guān)資料。

丙型肝炎病毒感染與腎小球腎炎應(yīng)該如何預(yù)防？

HCV 呈世界不平衡性分布，南歐、中東、南美和部分亞洲國(guó)家人群抗-HCV 陽性率較高，西歐、北美和澳大利亞人群抗-HCV 陽性率較低。據(jù)估計(jì)，目前全世界至少有1 億HCV 攜帶者，每年新發(fā)病例在美國(guó)和西歐各為17 萬，日本為35 萬，并有上升趨勢(shì)。我國(guó)1992～1995 年全國(guó)30 個(gè)省、市、自治區(qū)調(diào)查結(jié)果為丙肝流行率3.2%，其中遼寧省最高(5.1%)，上海最低(0.9%)。高峰區(qū)集中在15 歲以上年齡段。丙型病毒性肝炎相關(guān)腎炎的發(fā)病情況應(yīng)與HCV 相一致。丙型病毒性肝炎的傳染源是病人和無癥狀病毒攜帶者，攜帶HCV 的供全血與供血漿人員的傳染源作用尤其重要。HCV 的傳播途徑主要有以下幾方面：

1.經(jīng)血傳播 HCV 主要經(jīng)血液或血液制品傳播。輸血后HCV 感染率國(guó)內(nèi)外報(bào)告差異較大，可能與血源、輸血量、人群HCV 攜帶率等因素有關(guān)。HCV 經(jīng)血液制品傳播也屢見不鮮。我國(guó)曾發(fā)生因單采血漿回輸紅細(xì)胞過程中，血液交叉污染引起HCV 的傳播及輸入美國(guó)進(jìn)口的Ⅷ因子引起的丙型肝炎暴發(fā)。

經(jīng)常暴露血液者，如血友病患者、婦產(chǎn)科、外科醫(yī)生、手術(shù)者、胸外手術(shù)體外循環(huán)患者、腎移植血液透析患者及腫瘤患者，輸入大量庫(kù)血或多次輸血均極易感染丙型肝炎。靜脈毒癮者亦是HCV 感染的高危人群。據(jù)云南昆明441 名藥癮者分析，抗-HCV 陽性率為60.54%。

2.性接觸傳播 關(guān)于丙型肝炎的性接觸傳播說法不盡相同，但比較傾向性的意見仍認(rèn)為HCV 的性接觸傳播不容忽視。

3.母嬰傳播 HCV 的母嬰傳播及其傳播率一直有爭(zhēng)議，各家報(bào)道有很大差異。由于HCV 極易發(fā)生變異，因此分析母嬰HCV 序列同源性有助于確定HCV 的母嬰傳播。Honda 等通過對(duì)3 對(duì)HCV RNA 陽性母嬰HCV 的cDNA 序列分析發(fā)現(xiàn)，同源性分別為95.8%、97.7%和94.0%，顯著高于23 名對(duì)照者(非家庭成員)同一基因片段序列的同源性。一般認(rèn)為HCV 的母嬰傳播率較低(<10%)。

4.家庭內(nèi)接觸傳播 雖然經(jīng)血傳播是丙型肝炎最有效的傳播方式，但至少15%～30%散發(fā)性丙型肝炎病人無經(jīng)血或腸道外暴露史。丙型肝炎病人的精液、唾液及陰道分泌物中發(fā)現(xiàn)HCV RNA 陽性，提示性接觸及日常生活接觸可能傳播HCV，但機(jī)率較低。

丙型肝炎病毒感染與腎小球腎炎治療前的注意事項(xiàng)

預(yù)防：HCV 感染的主要來源是輸血和應(yīng)用血液制品，因此對(duì)獻(xiàn)血員進(jìn)行抗-HCV 篩查是目前預(yù)防HCV 感染的主要措施。血液制品中HCV 的污染也是HCV 感染的重要來源。減少血液制品的污染除應(yīng)嚴(yán)格篩查獻(xiàn)血員外，血液制品生產(chǎn)過程中，如何有效的滅活HCV，又能保持生物制品活性，尚待進(jìn)一步研究。本病的最終控制將取決于疫苗的應(yīng)用。HCV 分子克隆成功，為丙型肝炎的疫苗研制提供了可能性。但是由于HCV 存在不同型，且易發(fā)生變異，目前HCV 疫苗的研制任務(wù)仍十分艱巨。HCV 腎損害的預(yù)防依賴于丙肝的預(yù)防和有效治療。