肺嗜酸細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥,以前包括在組織細(xì)胞增生癥X(HX)之中。目前認(rèn)為L(zhǎng)angerhans細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥(Langerhans’cell histiocvtosis，LCH)更為合宜，因?yàn)樽罱芯勘砻鬟@組疾病的主要病變是Langerhans組織細(xì)胞的克隆性增生。表現(xiàn)為嬰幼兒的播散性急性病變(Letter-Siwe病)、慢性多灶性病變(Hand-Schuller-Christian)以及進(jìn)展緩慢的局灶性病變(嗜酸細(xì)胞肉芽腫)。肺LCH可以是多系統(tǒng)病變的一部分或只局限于肺臟(嗜酸細(xì)胞肉芽腫，原發(fā)性肺LCH)。原發(fā)性肺LCH是一種少見的與吸煙有關(guān)的間質(zhì)性肺疾病，主要發(fā)生在年輕成人。少見的也有只表現(xiàn)為孤立性溶骨病變;更為罕見的是多灶性或廣泛播散性病變，與兒科Letter-Siwe病相近。進(jìn)展期病變相似于IPF;然而本病一般呈良性和遷延性臨床病程。盡管LCH與其他彌漫性間質(zhì)性肺疾病有某些相似之處，但作為一個(gè)獨(dú)立疾病，它有其不同于其他疾病的臨床、放射線學(xué)和病理學(xué)表現(xiàn)。

肺嗜酸細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

病因不明的過敏反應(yīng)性疾病，亦可能為病毒感染性疾病。

(二)發(fā)病機(jī)制

LCH發(fā)病機(jī)制不清，然而幾乎均有吸煙史這一事實(shí)提示吸煙可能為病因。本病發(fā)病機(jī)制的一個(gè)假說(鈴蟾肽假說)認(rèn)為，鈴蟾肽樣肽產(chǎn)生增加發(fā)揮重要作用。鈴蟾肽是由神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞產(chǎn)生的一種神經(jīng)肽，吸煙者肺臟中這種細(xì)胞增加。鈴蟾肽樣肽能趨化單核細(xì)胞、促進(jìn)上皮和成纖維細(xì)胞有絲分裂，以及刺激細(xì)胞因子產(chǎn)生。因此這幾種顯著特征支持有關(guān)這些肽類在LCH的炎癥和纖維化中發(fā)揮作用這一假說。煙草糖蛋白和其他調(diào)節(jié)糖肽(如粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子GM-CSF)可能在LCH發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮潛在的重要作用。

最近的有關(guān)研究集中在白細(xì)胞游走的調(diào)節(jié)上。

研究表明LCH發(fā)病機(jī)制包括調(diào)節(jié)白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞相互作用的黏附分子表達(dá)的改變。對(duì)中性粒細(xì)胞發(fā)揮重要作用、由內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的黏附分子為細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)。LCH病人的肺活檢標(biāo)本中可見到Langerhans細(xì)胞表達(dá)ICAM-1。有趣的是其他白細(xì)胞黏附分子，如β1、β2整合素也有表達(dá)。這些改變的意義以及與LCH的相關(guān)性尚有待進(jìn)一步闡述。

另外，曾有研究提示病毒感染可作為全身性LCH的潛在病因。然而沒有可信服的資料提示病毒感染在LCH中發(fā)揮作用。

在肺LCH也觀察到免疫功能異常，表現(xiàn)為BALF中IgG非特異增高、出現(xiàn)循環(huán)和組織親和性免疫復(fù)合物、以及T細(xì)胞功能異常，可能在本病的病理生理中有重要意義。然而這些改變也可能只代表了全身性免疫效應(yīng)細(xì)胞激活。

本病雖然不是單克隆疾病，但其常與淋巴瘤相伴提示其與惡性腫瘤的某種關(guān)系。目前，有理由認(rèn)為肺HX可能是一種癌前病變。

LCH早期炎癥性病變以細(xì)支氣管為中心，含嗜酸細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞。其實(shí)LCH不屬于肉芽腫性疾病，而且病變又缺乏嗜酸細(xì)胞，所以曾用的舊名“嗜酸細(xì)胞肉芽腫”是不合適的。病變常累及肺小動(dòng)脈和小靜脈，所以常描述為“沿支氣管血管分布\\\"。LCH血管受累常見，但直到最近才得以定量評(píng)估。Travis注意到80%的活檢標(biāo)本上有血管受累，還常見假脫屑性間質(zhì)性肺炎(肺實(shí)質(zhì)內(nèi)在Langerhans細(xì)胞間充滿肺泡巨噬細(xì)胞)和呼吸性(吸煙者)細(xì)支氣管炎(細(xì)支氣管腔及周圍氣腔充滿含色素的巨噬細(xì)胞);除此之外，發(fā)現(xiàn)腔內(nèi)纖維化常見(80%)，以壁性整合、肺泡閉塞和腔內(nèi)生芽為特點(diǎn)。其中59%為輕度，20%為中度，僅9%為重度。這些所見支持關(guān)于腔內(nèi)纖維化是肺泡塌陷機(jī)制、并進(jìn)展至肺纖維化以及肺重建的假說。

間質(zhì)纖維化和小囊腫形成以中、上野占優(yōu)勢(shì)，發(fā)生在病變進(jìn)展期;而且中、上野分布與IPF不同，后者病變多見于下野。病變進(jìn)一步發(fā)展可廣泛累及支氣管血管周圍的肺實(shí)質(zhì)并產(chǎn)生所謂“星狀病變”，為本病的特征性改變。

較陳舊病變細(xì)胞成分相對(duì)少，產(chǎn)生彌漫性間質(zhì)性病理改變，很難與其他終末期肺纖維化區(qū)別。囊腫形成的機(jī)制尚不清楚，可能是由于陳舊的星狀病變中心壞死所致;也可能是由于進(jìn)展期支氣管血管病變遠(yuǎn)端相對(duì)無血管區(qū)域的繼發(fā)性炎癥性病灶而致;最后這些囊腫形成在一定程度上與由星狀病變而導(dǎo)致的近端氣道阻塞有關(guān)。

LCH病理細(xì)胞類型是Langerhans細(xì)胞，由單核-巨噬細(xì)胞系分化而來。Langerhans細(xì)胞正常情況下可見于皮膚、網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)、肺臟和胸膜，其胞漿染色淡、核仁大。電子顯微鏡可見典型的五層體胞漿包涵體或Birbeck顆粒(X小體)。雖然這種細(xì)胞也可見于健康吸煙者及其他肺病變(如IPF)或正常肺臟，但它的確是LCH的特點(diǎn)，表現(xiàn)為L(zhǎng)angerhans細(xì)胞成群出現(xiàn)而且數(shù)量上明顯超過其他肺病變。但尚未建立起來LCH診斷的定量規(guī)范。

肺嗜酸細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

LCH臨床表現(xiàn)多種多樣：有的因氣胸、或出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)和全身癥狀行胸部X線檢查而偶然發(fā)現(xiàn)。病人常表現(xiàn)為干咳(50%～70%)、呼吸困難(40%)、胸疼(10%～21%)、疲勞(30%)、體重下降(20%～30%)以及發(fā)燒(15%)。50%病人有鼻炎病史。

25%病人可出現(xiàn)反復(fù)的胸膜痛及自發(fā)性氣胸。在未出現(xiàn)氣胸情況下罕見有胸膜肥厚和積液。偶有咯血報(bào)道(13%)，此時(shí)應(yīng)注意是否合并感染(如曲菌)或腫瘤。

4%～20%病人可出現(xiàn)骨囊腫性損害，并產(chǎn)生局部疼痛或病理性骨折。由于未將全面骨檢查列為常規(guī)，所以發(fā)生骨損害病人的確切數(shù)量尚不清楚。骨受累癥狀可在典型肺癥狀之前出現(xiàn)，也可以是LCH的唯一表現(xiàn)。影像學(xué)表現(xiàn)無診斷意義。在多數(shù)情況下骨損害為單發(fā)，而且主要累及扁骨。

中樞神經(jīng)受累表現(xiàn)為尿崩癥占15%，一般認(rèn)為其提示預(yù)后不良。

物理檢查常不明顯，爆裂音和杵狀指(趾)皆不常見?？砂l(fā)生繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓;在進(jìn)展期可見肺心病的表現(xiàn)。常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查常沒有意義，而且周圍血嗜酸細(xì)胞計(jì)數(shù)正常。

病史及物理檢查是對(duì)疑診肺LCH病人診斷評(píng)估的第一步，不幸的是其癥狀和體征常無特異性，而且常提示其他更常見的肺病變，如50歲的吸煙者出現(xiàn)氣喘、咳嗽和呼吸困難，COPD比LCH更多見;然而，當(dāng)出現(xiàn)反復(fù)氣胸、尿崩癥及骨痛時(shí)則對(duì)診斷有幫助。吸煙史常見，但卻不是必需的病史表現(xiàn)，因?yàn)長(zhǎng)CH確實(shí)可見于不吸煙病人。

大多數(shù)病人LCH的診斷評(píng)估都在發(fā)現(xiàn)胸部影像學(xué)異常以后。例如CT表現(xiàn)典型則具有診斷意義，所以對(duì)疑診病人均應(yīng)行CT檢查。對(duì)于所有疑診LCH的彌漫性ILD，建議在活檢前行HRCT檢查。明顯的CT特征以及合宜的臨床背景資料足可以免去組織學(xué)證實(shí)。然而值得注意是LCH胸部CT表現(xiàn)常不典型，所以，需與淋巴管平滑肌肌瘤病、結(jié)節(jié)性硬化癥、過敏性肺泡炎、結(jié)節(jié)病以及IPF的影像混淆。在這種情況下應(yīng)進(jìn)一步進(jìn)行其他診斷手段。

BAL對(duì)疑診LCH有診斷價(jià)值。細(xì)胞總數(shù)增加(同吸煙者一樣);常見中性和嗜酸粒細(xì)胞略有增加;活動(dòng)性病變淋巴細(xì)胞總數(shù)也可以增加，而且CD4/CD8比值下降;BALF中Langerhans細(xì)胞可由針對(duì)S-100蛋白或花生凝集素的特殊染色來認(rèn)定。這些細(xì)胞呈OKT-6(CD-1)陽性，可用特異性單克隆抗體(MT-1)識(shí)別;在電鏡下含特征性的Birbeck或五層體小體。目前尚沒有以BALF中Langerhans細(xì)胞數(shù)為依據(jù)的LCH確定性診斷標(biāo)準(zhǔn)。BALF細(xì)胞分?jǐn)?shù)中Langerhans細(xì)胞也可見于其他疾病(現(xiàn)在吸煙者，其他ILD或細(xì)支氣管肺泡癌)，甚至可見于正常人。所以僅只出現(xiàn)Langerhans細(xì)胞診斷價(jià)值不足。

為求得組織學(xué)證據(jù)，TBLB足以確定診斷。取材錯(cuò)誤和組織不足是造成假陰性或無診斷價(jià)值的主要原因。開胸或電視導(dǎo)引下經(jīng)胸腔鏡肺活檢效果更確切而且手術(shù)危險(xiǎn)性因素也降到了最低。在疑難病例可用單克隆抗體CD-1(OKT-6)行免疫染色以區(qū)別Langerhans細(xì)胞和其他組織細(xì)胞，對(duì)診斷有輔助作用。

當(dāng)出現(xiàn)廣泛纖維化的進(jìn)行性病變時(shí)，組織標(biāo)本和BALF中Langerhans細(xì)胞顯著減少，造成診斷困難。在多數(shù)情況下，結(jié)合TBLB、BALF分析，輔以組織和BALF中CD-1陽性細(xì)胞測(cè)定常足以得出正確診斷。

肺嗜酸細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥應(yīng)該做哪些檢查？

嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查沒有意義，而且周圍血嗜酸細(xì)胞計(jì)數(shù)正常。

1.胸部X線所見雖不具有診斷意義但很具有特征性。如果出現(xiàn)邊界不清小結(jié)節(jié)影(2～10mm)、網(wǎng)狀結(jié)節(jié)影、上野囊狀變或蜂窩肺、肺容積不變以及肋膈角不受累等聯(lián)合表現(xiàn)則對(duì)本病診斷具有高度特異性。典型的網(wǎng)狀結(jié)節(jié)影見于中上野，與病理結(jié)果相一致。肺總量多正常，但也可見肺過度充氣和肺容積縮小。除LCH外，淋巴平滑肌瘤病、結(jié)節(jié)性硬化癥、慢性過敏性肺(泡)炎、Ⅲ期結(jié)節(jié)病、縮窄性細(xì)支氣管炎以及任何有肺氣腫的ILD均可表現(xiàn)為肺容積增大。

LCH的影像學(xué)標(biāo)志為小囊腫和小結(jié)節(jié)影，偶爾可見粟粒樣病變。LCH的肺門或縱隔淋巴結(jié)腫大罕見，如有腫大第二診斷應(yīng)考慮惡性腫瘤。本病的原發(fā)胸膜受累少見，胸膜肥厚常是由于治療氣胸所致。骨損害可以發(fā)生于任何骨骼，包括肋骨。極罕見的情況下，病人只表現(xiàn)為孤立的肺部結(jié)節(jié)而在活檢中證實(shí)為L(zhǎng)CH。

2.胸部的CT檢查 當(dāng)一年輕吸煙者，同時(shí)出現(xiàn)中上野分布為主的多發(fā)囊腫和小結(jié)節(jié)影時(shí)非常具有特征性，可以考慮診斷LCH。小結(jié)節(jié)界限可以清晰或不清，偶爾可以較大而且形態(tài)奇異，進(jìn)展期可見蜂窩肺改變。

系列CT掃描可以觀察到，在一段時(shí)間內(nèi)結(jié)節(jié)影經(jīng)歷空洞變并向囊性變進(jìn)展的過程。形成囊腫的程度在常規(guī)X線上常被低估，可以解釋在薄層CT常規(guī)應(yīng)用以前文獻(xiàn)報(bào)告的很多所謂“自然緩解”病例。

3.磁共振(MRI)檢查 MRI在LCH應(yīng)用僅限于評(píng)估骨骼和CNS病變。

4.肺功能檢查 LCH病人可表現(xiàn)出各種形式的肺功能改變，包括正常、阻塞性、限制性或混合性。一般來說，肺總量不變而且氣流幾乎正常;常見彌散功能不成比例地減低，提示有肺血管受累;少數(shù)病人出現(xiàn)氣流受限，而且有時(shí)與氣道反應(yīng)性增高有關(guān)，經(jīng)支氣管擴(kuò)張劑治療后能得到明顯改善。當(dāng)出現(xiàn)氣道反應(yīng)性增高時(shí)則可能反映了有COPD共存。LCH出現(xiàn)典型的哮喘表現(xiàn)者不常見。

Craussman等回顧的23例LCH發(fā)現(xiàn)，肺功能改變存在二個(gè)主要亞組。第一組表現(xiàn)為肺總量正常，氣流正?；蚪跽！４私M病人行肺機(jī)械學(xué)測(cè)定時(shí)彈性回縮力正常。第二組表現(xiàn)為以限制性病變?yōu)橹鳎慰偭繙p少和彈性回縮力增加。二者彌散功能均明顯減低，限制性病變組常表現(xiàn)為較長(zhǎng)病程。

二個(gè)亞組靜息狀態(tài)下平均AaDO2梯度均為正常，然而有5例嚴(yán)重病變病人AaDO2顯著增高且需要給氧治療。靜息狀態(tài)下pH和PaCO2多正常，所以靜息狀態(tài)下動(dòng)脈血?dú)鈱?duì)病變?cè)u(píng)估很不敏感。

5.運(yùn)動(dòng)試驗(yàn) 臨床上LCH病人通常表現(xiàn)為活動(dòng)受限及運(yùn)動(dòng)耐力下降，且與肺功能異常不成比例。在橫斷面上對(duì)23例LCH研究中發(fā)現(xiàn)，以作功或以運(yùn)動(dòng)極量氧耗量(VO2)評(píng)估的運(yùn)動(dòng)能力明顯降低，分別為預(yù)計(jì)值的54±4%和44±3%;極量運(yùn)動(dòng)時(shí)每搏氧輸出量降低到56±3%，無氧域降低到VO2 max預(yù)計(jì)值的33±1%。最大通氣應(yīng)答(VE max，83±5%)超過了最大作功水平。最大通氣應(yīng)答不受限，而且VE遠(yuǎn)低于預(yù)計(jì)的通氣極限值。氣體交換異常表現(xiàn)在隨運(yùn)動(dòng)的增加而出現(xiàn)AaDO2增大。

反映肺血管功能的指標(biāo)VD/VT在多數(shù)病人出現(xiàn)異常增高或不下降，提示病變過程中或病理性或功能性累及到了肺血管。

研究表明LCH病人運(yùn)動(dòng)耐力下降是由機(jī)械因素和肺血管受累共同引起的。

肺嗜酸細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥容易與哪些疾病混淆？

本病首先與具有彌漫性結(jié)節(jié)類型的肺結(jié)節(jié)病相鑒別，其次與特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化、慢性外源性過敏性肺泡炎和彌漫性肺泡細(xì)胞癌相鑒別。

肺嗜酸細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥可以并發(fā)哪些疾?。?

常并發(fā)氣胸和合并感染(如曲菌)或腫瘤。

肺嗜酸細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥應(yīng)該如何預(yù)防？

由于吸煙與肺組織細(xì)胞增生癥有著密切相關(guān)性，因此對(duì)于此類病人應(yīng)盡最大努力勸阻病人戒煙。

肺嗜酸細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥治療前的注意事項(xiàng)

(一)治療

LCH自然病史差異很大，有些癥狀自然緩解，有些則進(jìn)展至終末期纖維性肺病(表1)。

多數(shù)病人繼續(xù)吸煙時(shí)病情進(jìn)展，而停止吸煙后病情緩解，所以應(yīng)強(qiáng)調(diào)患者戒煙。皮質(zhì)激素在LCH治療中未顯出任何治療價(jià)值;細(xì)胞毒藥物可能對(duì)治療播散性病變有一定價(jià)值，但對(duì)肺HX病人未見到益處。放射治療對(duì)骨病變可起緩解作用，對(duì)肺部表現(xiàn)無效。肺移植對(duì)于終末期病變可以考慮。

將來，基因、單克隆抗體以及以細(xì)胞因子為基礎(chǔ)的療法可望成為潛在治療手段。因?yàn)楸静∮醒苁芾郏遗紶柍霈F(xiàn)肺動(dòng)脈高壓，容易考慮到對(duì)有癥狀病人行血管擴(kuò)張劑治療，但這些療法仍是推測(cè)。

(二)預(yù)后

此病多數(shù)預(yù)后良好，部分不治自愈，但累及多臟器者預(yù)后不佳。多數(shù)患者發(fā)展成彌漫性肺間質(zhì)纖維化，最后死于呼吸衰竭。