結(jié)節(jié)性硬化癥(tuberous sclerosis)又稱結(jié)節(jié)性腦硬化、Bourneville病。本病可歸類于神經(jīng)皮膚綜合征(亦稱斑痣性錯構(gòu)瘤病)，是源于外胚層的器官發(fā)育異常所致，病變累及神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚和眼，也可累及中胚層、內(nèi)胚層器官如心、肺、骨、腎和胃腸等。臨床以面部皮脂腺瘤、癲癇發(fā)作及智能減退為特征。

結(jié)節(jié)性硬化癥是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

結(jié)節(jié)性硬化癥屬于常染色體顯性遺傳，但亦常見散發(fā)病例。基因定位于9q34或16p13.3，為腫瘤抑制基因，分別命名為TSC1和TSC2;基因產(chǎn)物分別為Hamartin(錯構(gòu)素)和tuberin(馬鈴薯球蛋白)，均調(diào)節(jié)細(xì)胞生長。

(二)發(fā)病機(jī)制

TSC1和TSC2各引起一半的結(jié)節(jié)性硬化癥，但二者的遺傳表現(xiàn)型則完全相同。TSC1基因定位于9q34.3，包含23個外顯子，其中第1和第2外顯予為非編碼區(qū)，第3至第23外顯子為編碼區(qū)，從第222個核苷酸起開始轉(zhuǎn)錄，其基因產(chǎn)物為錯構(gòu)素TSC2基因定位于16P13.3，有41個外顯子，其基因產(chǎn)物為結(jié)節(jié)素。目前研究所知，TSC1和TSC2屬抑癌基因，其突變包括堿基缺失、插入、錯義復(fù)制或形成重復(fù)突變，但至今尚未找到基因突變的熱點區(qū)，且基因型與表現(xiàn)型之間的關(guān)系亦不明確。

神經(jīng)膠質(zhì)增生性硬化結(jié)節(jié)廣泛發(fā)生于大腦皮質(zhì)、白質(zhì)、基底節(jié)和室管膜下，常伴鈣質(zhì)沉積，可出現(xiàn)異位癥及血管增生等。

腦部的病理變化為大腦皮質(zhì)有很多硬實的結(jié)節(jié)，白質(zhì)內(nèi)有異位細(xì)胞團(tuán)，腦室壁內(nèi)亦有小結(jié)節(jié)。皮質(zhì)結(jié)節(jié)的數(shù)目為1～40個不等，以額葉為最多，但也可發(fā)生于丘腦、基底節(jié)、小腦、腦干和脊髓。結(jié)節(jié)大小不一，有的直徑可超過3cm，而表現(xiàn)為巨腦回畸形。

組織學(xué)檢查結(jié)節(jié)由非常致密的細(xì)膠元纖維組成，內(nèi)含形態(tài)異常的膠質(zhì)細(xì)胞以及正?；虿坏湫偷纳窠?jīng)元。結(jié)節(jié)內(nèi)可有鈣鹽沉積或發(fā)生囊性變。正常的皮質(zhì)結(jié)構(gòu)常發(fā)生紊亂。腦室室管膜下的小結(jié)節(jié)突入室內(nèi)，呈閃亮白色，質(zhì)地堅硬，形成所謂的“燭淚”征。有時可阻塞腦脊液循環(huán)通路而引起腦積水。白質(zhì)內(nèi)的異位細(xì)胞核團(tuán)也是由于膠質(zhì)細(xì)胞和變形的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞所組成，神經(jīng)纖維較少，主要分布在腦室壁和大腦皮質(zhì)之間。

腦部病損一般無惡性變的可能。皮膚的皮脂腺瘤是由過度增生的皮脂腺，結(jié)締組織和擴(kuò)張的毛細(xì)血管所組成。

本病常可伴有視網(wǎng)膜膠質(zhì)瘤，心臟和腎臟腫瘤或畸形。尚發(fā)現(xiàn)有甲狀腺、胸腺、乳腺、胃、腸、肝、脾、胰腺、腎上腺、卵巢、膀胱和子宮等器官的腫瘤。

結(jié)節(jié)性硬化癥有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

因本病常侵犯多個臟器及組織、并且任何器官或組織幾乎均可受累，故臨床表現(xiàn)因病變部位的不同而復(fù)雜多樣。但以癲癇發(fā)作、面部皮脂腺瘤和智力障礙為最常見。有的病人可僅有三癥之一，亦有完全無癥狀而于病理檢查時發(fā)現(xiàn)者。

1.皮膚癥狀 皮膚損害最常見，常為主要的診斷依據(jù)。約90%的病人有皮脂腺瘤，通常在2～5歲時發(fā)現(xiàn)，分布于雙頰及下頜部、前額、眼瞼、鼻部均可見，對稱散發(fā)，為淡紅色或紅褐色堅硬蠟狀丘疹，按之可褪色，大小可由針尖至蠶豆大。皮脂腺瘤偶爾在出生時即已存在，至青春期因生長迅速而更為顯著。85%患者可見色素脫失斑，為葉形、卵圓形或不規(guī)則形白斑，軀干及上下肢均可出現(xiàn)，在紫外線下看得更為明顯。20%的患者可見有綠色顆粒狀皮斑，多見于腰及下背部的皮膚，局部增厚而粗糙，略高出皮膚，是灰褐色，直徑自幾毫米至5～6cm。指(趾)甲下纖維瘤發(fā)生于青春期，自甲溝長出，有時為本病惟一的皮膚損害。此外，牛奶咖啡色素斑，皮膚纖維瘤等均可見到。

2.神經(jīng)系統(tǒng)癥狀 癲癇發(fā)作及智力低下是本病的特征。癲癇發(fā)作可在疾病的早期，皮膚損害或顱內(nèi)鈣化之前幾年即已出現(xiàn)。癲癇可表現(xiàn)為任何發(fā)作形式。起初可能表現(xiàn)為嬰兒痙攣癥，以后轉(zhuǎn)變?yōu)槿硇园l(fā)作或部分性發(fā)作。有些病人可僅有癲癇發(fā)作而無其他臨床表現(xiàn)。60%～70%的病人有不同程度的智力減退，常在2～3歲即出現(xiàn)，甚至更早。有智能障礙者幾乎均有癲癇發(fā)作，智力正常者則約70%有癲癇發(fā)作。發(fā)生癲癇年齡早者更易出現(xiàn)智能減退。極少數(shù)病人僅表現(xiàn)為智能減退而無癲癇發(fā)作。亦有表現(xiàn)為人格和行為異常、情緒紊亂和精神異常者。偶尚有肢體癱瘓、共濟(jì)失調(diào)、不自主動作等癥狀。少數(shù)病人因室管膜下小結(jié)節(jié)阻塞腦脊液循環(huán)通路而發(fā)生腦積水及顱內(nèi)高壓表現(xiàn)。

3.其他表現(xiàn) 本病常合并有其他臟器的腫瘤，如骨腫瘤、肺囊性纖維腫瘤，心橫紋肌瘤、口腔纖維瘤或乳頭狀瘤等;視網(wǎng)膜晶體瘤亦是本病特征性表現(xiàn)之一，通常位于眼球的后極。呈黃白或灰黃色而略帶閃光，圓形或橢圓形，表面稍隆起而不規(guī)則，邊緣呈齒輪狀，大小為視盤的一半至兩倍。并有隨年齡增大而增多的趨勢。晶狀體瘤通常不引起癥狀，僅偶爾導(dǎo)致失明。其他尚可見有小眼球、突眼、青光眼、晶體混濁、白內(nèi)障、玻璃體出血、色素性視網(wǎng)膜炎，視網(wǎng)膜出血和原發(fā)性視神經(jīng)萎縮等眼部表現(xiàn)。此外可因顱內(nèi)壓增高而發(fā)生視盤水腫和繼發(fā)性視神經(jīng)萎縮。

根據(jù)常染色體顯性遺傳家族史，典型皮脂腺瘤、3個以上色素脫失斑、癲癇發(fā)作包括嬰兒痙攣、智能減退可做臨床診斷，頭顱X線攝片，在50%～70%的病人可發(fā)現(xiàn)位于頂區(qū)的顱內(nèi)鈣化，這是由于鈣鹽在室管膜下結(jié)節(jié)內(nèi)沉積所致，出生時通常不存在，至兒童期逐漸出現(xiàn)。如CT檢查發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)鈣化灶及室管膜下結(jié)節(jié)可確診。若伴腎臟或其他內(nèi)臟腫瘤、EEG檢查常有高峰節(jié)律紊亂，也有助于診斷。

結(jié)節(jié)性硬化癥應(yīng)該做哪些檢查？

1.腦脊液檢查正常。

2.蛋白尿和鏡下血尿提示腎損害。

1.X線攝片 可發(fā)現(xiàn)50%～70%的病人頭顱位于頂區(qū)的顱內(nèi)鈣化。

2.CT檢查 可發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)多發(fā)性結(jié)節(jié)。

3.腦電圖檢查 常有高峰節(jié)律紊亂。

結(jié)節(jié)性硬化癥容易與哪些疾病混淆？

應(yīng)注意與神經(jīng)纖維瘤病鑒別，后者也累及皮膚、神經(jīng)系統(tǒng)和視網(wǎng)膜。

結(jié)節(jié)性硬化癥可以并發(fā)哪些疾??？

本病常侵犯多個臟器及組織，任何器官或組織幾乎均可受累，臨床表現(xiàn)因病變部位的不同而復(fù)雜多樣?？沙霈F(xiàn)腎功能衰竭、心力衰竭、癲癇持續(xù)狀態(tài)、呼吸衰竭等并發(fā)癥。

結(jié)節(jié)性硬化癥應(yīng)該如何預(yù)防？

進(jìn)行遺傳咨詢。預(yù)防措施包括避免近親結(jié)婚、攜帶者基因檢測及產(chǎn)前診斷和選擇性人工流產(chǎn)等，防止患兒出生。

結(jié)節(jié)性硬化癥治療前的注意事項

(一)治療

目前本病無特異性治療方法，對癥治療如控制癲癇發(fā)作，嬰兒痙攣可用ACTH治療;應(yīng)用脫水劑降低顱內(nèi)壓，腦脊液循環(huán)受阻可手術(shù)治療，面部皮脂腺瘤可行整容術(shù)。

(二)預(yù)后

由于本病病程進(jìn)展緩慢，部分患者預(yù)后不良，多數(shù)患者可存活數(shù)十年，對癥治療可提高患者生活質(zhì)量。腎功能衰竭、心力衰竭、癲癇持續(xù)狀態(tài)、呼吸衰竭等并發(fā)癥為主要死亡原因。