高催乳素血癥疾病
疾病介紹
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高催乳素血癥(hyperprolactimia)是最常見的腺垂體疾病，該病以溢乳和性腺功能減退為突出表現(xiàn)。如病人同時出現(xiàn)溢乳和閉經(jīng)，稱為溢乳-閉經(jīng)綜合征，如發(fā)生于產(chǎn)后即所謂Chiari-Fromeel綜合征;伴有垂體腫瘤者，即Forbes-Albright綜合征;非產(chǎn)后又不伴有垂體腫瘤者則稱del Castillo綜合征。上述各綜合征之間最主要的差別是有垂體腫瘤和無垂體腫瘤兩種，其他差別則僅在于患病時間上有些不同。因此，近來對這些綜合征的名稱已較少提及。
病因
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高催乳素血癥是由什么原因引起的？
(一)發(fā)病原因
1.生理性高催乳素血癥 正常健康婦女夜間和睡眠(2～6am)期間、卵泡晚期和黃體期血漿催乳素升高。妊娠期血漿催乳素升高5～10倍。妊娠中期后羊水中催乳素濃度高于血漿。哺乳期婦女，血漿催乳素濃度高于非妊娠期1倍。胎兒和新生兒(≥28孕周～產(chǎn)后2～3周)血漿催乳素相當(dāng)于母體水平。按摩乳房和吸吮乳頭反射性促進(jìn)催乳素分泌。產(chǎn)褥期(4周內(nèi))血漿催乳素仍維持高水平。非哺乳婦女催乳素在3個月內(nèi)降至非妊娠期水平?？崭埂⒁葝u素性低血糖、運動、應(yīng)激、性交時催乳素明顯升高。
2.病理性高催乳素血癥
(1)下丘腦-垂體病變：
①下丘腦非功能性腫瘤：包括顱咽管瘤、浸潤性下丘腦病變?nèi)饬鰳硬?、組織細(xì)胞增生癥、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤和白血病。
②垂體功能性腫瘤：包括垂體腺瘤(80%分泌催乳素)、催乳素腺瘤(prolactinoma)、肢端肥大癥(25%伴有高催乳素血癥)、庫欣綜合征(腎上腺ACTH腺瘤，10%伴有高催乳素血癥)、催乳素細(xì)胞增生癥(80%伴有高催乳素血癥)。
③功能性高催乳素血癥：多巴胺功能抑制所致，包括原發(fā)性空泡蝶鞍綜合征(5%伴有閉經(jīng)溢乳綜合征)和繼發(fā)性空泡蝶鞍綜合征(10%伴有高催乳素血癥)。
④炎癥和破壞性病變：包括腦膜炎、結(jié)核、梅毒、放線菌病、損傷、手術(shù)、動-靜脈畸形、肉芽腫病;垂體柄病變、損傷或腫瘤壓迫。
⑤精神創(chuàng)傷、應(yīng)激和帕金森病。
(2)甲狀腺和腎上腺疾?。喊ㄔl(fā)性和繼發(fā)性甲狀腺功能減退，假性甲狀旁腺功能減退、橋本甲狀腺炎。腎上腺疾病，包括慢性腎病、艾迪生病和慢性腎功衰竭可出現(xiàn)高催乳素血癥。
(3)異位催乳素分泌綜合征：包括未分化型支氣管肺癌、腎上腺癌和胚胎癌。
(4)多囊卵巢綜合征。
(5)婦產(chǎn)科手術(shù)和局部刺激：包括人工流產(chǎn)、侵蝕性葡萄胎或死胎引產(chǎn)后、子宮切除術(shù)、輸卵管結(jié)扎術(shù)、卵巢切除術(shù)。乳房局部刺激，包括乳頭炎、皸裂、胸壁外傷、帶狀皰疹、結(jié)核和胸壁手術(shù)也可反射性引起高催乳素血癥。
(6)促進(jìn)催乳素分泌的藥物：
①麻醉藥物：包括嗎啡、美沙酮、蛋氨酸腦啡肽。
②精神病藥物：包括吩噻嗪類，包括氟哌啶醇、氟非那嗪、氯丙嗪等、三環(huán)抗抑郁藥物、阿肽、氯二氮革類、苯丙胺和地西泮。
③激素類藥物：包括雌激素、口服避孕藥、促甲狀腺激素釋放激素(TSH-RH)。
④抗高血壓藥物：包括甲基多巴、利血平、維拉帕米(異搏定)。
⑤影響多巴胺代謝和功能藥物：包括：A.多巴胺受體拮抗藥，包括吩噻嗪、氟哌啶醇、甲氧氯普胺、嗎丁啉、哌迷清(匹莫齊特);B.多巴胺重吸收阻斷劑：諾米芬辛(苯異喹胺);C.多巴胺降解劑，包括利血平、甲基多巴;D.多巴胺轉(zhuǎn)化抑制劑：阿肽。
⑥單胺氧化酶抑制劑。
⑦苯二氮革類衍生物：包括二苯嗯唑氮革類、氨甲酰氮革、因忽頓、丙咪嗪、阿密替林、苯妥因、地西泮、氯硝西泮。
⑧組胺和組胺H1、H2受體拮抗藥：包括5羥色胺、安非他明等。H1受體拮抗藥，包括氯苯甲嗪、吡芐明。H2受體拮抗藥甲氰脒胍。
⑨止吐藥物：包括舒必利、丙嗪(普馬嗪)、奮乃靜。
⑩其他：賽庚啶。
(二)發(fā)病機(jī)制
垂體催乳素(PRL)的分泌受下丘腦結(jié)節(jié)-漏斗處多巴胺能神經(jīng)元的強(qiáng)烈控制，故任何損傷下丘腦的病變?nèi)缒[瘤、放射損傷及炎癥等都有可能使垂體PRL分泌增加，從而引起高PRL血癥。一些垂體疾病(如炎癥等)若損傷垂體柄則可使下丘腦轉(zhuǎn)運到垂體PRL細(xì)胞的多巴胺減少而引起高PRL血癥。某些非PRL性垂體腫瘤如GH瘤、ACTH瘤等可壓迫垂體柄而引起高PRL血癥。TRH具有很強(qiáng)的刺激PRL分泌的作用，而甲狀腺激素則能輕度地抑制PRL細(xì)胞對TRH的反應(yīng)，故原發(fā)性甲減時可出現(xiàn)高PRL血癥。30%～80%的終末期腎衰病人有輕至中度的高PRL血癥，原因可能是這些病人的多巴胺代謝加快。肝硬化時可因神經(jīng)遞質(zhì)的代謝異常而產(chǎn)生高PRL血癥。一些胸部和乳房疾病如胸腔手術(shù)、胸部帶狀皰疹、乳腺炎等也可引起高PRL血癥。一些非內(nèi)分泌腺腫瘤如支氣管癌也可分泌PRL，產(chǎn)生高PRL血癥，不過極為罕見。
癥狀
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高催乳素血癥有哪些表現(xiàn)及如何診斷？
1.一般表現(xiàn)
(1)月經(jīng)失調(diào)：原發(fā)性閉經(jīng)占4%，繼發(fā)性閉經(jīng)占89%，月經(jīng)稀發(fā)、月經(jīng)過少占7%，功能失調(diào)性出血和黃體功能不全占23%～77%。
(2)溢乳典型閉經(jīng)-溢乳綜合征在非腫瘤型高催乳素血癥中發(fā)生率為20.84%，腫瘤型中為70.6%，單純溢乳為63%～83.5%。溢乳為顯性或擠壓乳房時出現(xiàn)、為水樣、為漿液、或為乳汁。乳房多正常。
(3)不孕發(fā)生率70.7%，可為原發(fā)性或繼發(fā)性不孕，與無排卵、黃體功能不全或黃素化不破裂卵泡綜合征(LUFS)相關(guān)。
(4)低雌激素血癥和高雄激素血癥：雌激素降低引起潮紅、心悸、自汗、陰道干澀、性交痛、性欲減退等。雄激素升高引起中度肥胖、脂溢、痤瘡和多毛。
(5)視力和視野變化：垂體腫瘤累及視神經(jīng)交叉時，可引起視力減退，頭痛、暈眩、偏盲和失明，以及腦神經(jīng)Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ功能損害，眼底水腫和滲出。
(6)肢端肥大癥：見于PRL-GH腺瘤時，黏液性水腫見于合并甲低時，部分病人存在Ⅱ型糖尿病和骨質(zhì)疏松癥。
2.臨床分型
(1)腫瘤型高催乳素血癥：占高催乳素血癥的71.61%，其中催乳素腺瘤占46%，微腺瘤占66%，巨腺瘤占34%，少數(shù)為催乳素-生長激素腺瘤和嫌染細(xì)胞瘤。多數(shù)垂體腺瘤PRL≥200ng/ml，部分垂體腺瘤可自然消退。
(2)產(chǎn)后型高催乳素血癥：占高催乳素血癥的30%，發(fā)生于妊娠、分娩、流產(chǎn)、引產(chǎn)后3年內(nèi)。血漿催乳素輕度升高，患者月經(jīng)稀發(fā)、月經(jīng)失調(diào)、溢乳、治療預(yù)后較好。
(3)特發(fā)型高催乳素血癥：少見，多為精神創(chuàng)傷、應(yīng)激因素相關(guān)，部分為極微小腺瘤。
(4)醫(yī)源性高催乳素血癥由醫(yī)源性因素或藥物所引起，多為其他疾病(如甲狀腺功能減退)所致，祛除病因后可自然恢復(fù)。
(5)潛在性高催乳素血癥(OHP)也稱為隱匿型高催乳素血癥，
(一)發(fā)病原因
1.生理性高催乳素血癥 正常健康婦女夜間和睡眠(2～6am)期間、卵泡晚期和黃體期血漿催乳素升高。妊娠期血漿催乳素升高5～10倍。妊娠中期后羊水中催乳素濃度高于血漿。哺乳期婦女，血漿催乳素濃度高于非妊娠期1倍。胎兒和新生兒(≥28孕周～產(chǎn)后2～3周)血漿催乳素相當(dāng)于母體水平。按摩乳房和吸吮乳頭反射性促進(jìn)催乳素分泌。產(chǎn)褥期(4周內(nèi))血漿催乳素仍維持高水平。非哺乳婦女催乳素在3個月內(nèi)降至非妊娠期水平。空腹、胰島素性低血糖、運動、應(yīng)激、性交時催乳素明顯升高。
2.病理性高催乳素血癥
(1)下丘腦-垂體病變：
①下丘腦非功能性腫瘤：包括顱咽管瘤、浸潤性下丘腦病變?nèi)饬鰳硬?、組織細(xì)胞增生癥、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤和白血病。
②垂體功能性腫瘤：包括垂體腺瘤(80%分泌催乳素)、催乳素腺瘤(prolactinoma)、肢端肥大癥(25%伴有高催乳素血癥)、庫欣綜合征(腎上腺ACTH腺瘤，10%伴有高催乳素血癥)、催乳素細(xì)胞增生癥(80%伴有高催乳素血癥)。
③功能性高催乳素血癥：多巴胺功能抑制所致，包括原發(fā)性空泡蝶鞍綜合征(5%伴有閉經(jīng)溢乳綜合征)和繼發(fā)性空泡蝶鞍綜合征(10%伴有高催乳素血癥)。
④炎癥和破壞性病變：包括腦膜炎、結(jié)核、梅毒、放線菌病、損傷、手術(shù)、動-靜脈畸形、肉芽腫病;垂體柄病變、損傷或腫瘤壓迫。
⑤精神創(chuàng)傷、應(yīng)激和帕金森病。
(2)甲狀腺和腎上腺疾?。喊ㄔl(fā)性和繼發(fā)性甲狀腺功能減退，假性甲狀旁腺功能減退、橋本甲狀腺炎。腎上腺疾病，包括慢性腎病、艾迪生病和慢性腎功衰竭可出現(xiàn)高催乳素血癥。
(3)異位催乳素分泌綜合征：包括未分化型支氣管肺癌、腎上腺癌和胚胎癌。
(4)多囊卵巢綜合征。
(5)婦產(chǎn)科手術(shù)和局部刺激：包括人工流產(chǎn)、侵蝕性葡萄胎或死胎引產(chǎn)后、子宮切除術(shù)、輸卵管結(jié)扎術(shù)、卵巢切除術(shù)。乳房局部刺激，包括乳頭炎、皸裂、胸壁外傷、帶狀皰疹、結(jié)核和胸壁手術(shù)也可反射性引起高催乳素血癥。
檢查
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高催乳素血癥應(yīng)該做哪些檢查？
1.下丘腦-垂體-卵巢軸生殖激素測定 FSH、LH降低，LH/FSH比值升高。如PRL≤100ng/ml多為功能性升高，PRL≥100ng/ml多為腫瘤性升高。腫瘤越大，PRL越高，如腫瘤直徑≤5mm，PRL為(171±38)ng/ml;腫瘤直徑5～10mm，PRL為(206±29)ng/ml;腫瘤直徑≥10mm，PRL多為(485±158)ng/ml。巨大腺瘤出血壞死時血漿PRL可不升高。
2.甲狀腺、腎上腺和胰腺功能檢查 高催乳素血癥合并甲低時TSH升高、T3、T4、PBI降低。高催乳素血癥合并庫欣病和男性化癥候時，睪酮(T)、雄烯二酮(△4dione)、二氫睪酮(DHT)、脫氫表雄酮(DHEA)、17酮類固醇(17KS)和血漿皮質(zhì)醇升高。高催乳素血癥合并糖尿病和肢端肥大癥時，應(yīng)測定血漿胰島素、血糖、胰高血糖素和進(jìn)行糖耐量試驗。
3.催乳素興奮試驗
(1)促甲狀腺激素釋放激素(TRH)試驗：正常婦女1次靜注TRH 100～400pg，15～30min PRL較注藥前升高5～10倍，TSH升高2倍，垂體腫瘤時不升高。
(2)氯丙嗪試驗：氯丙嗪通過受體機(jī)制，抑制去甲腎上腺素重吸收和多巴胺功能，促進(jìn)PRL分泌。正常婦女，肌內(nèi)注射氯丙嗪25～50mg后，60～90min血液PRL較注藥前升高1～2倍，持續(xù)3h。垂體腫瘤時不升高。
(3)甲氧氯普胺試驗：甲氧氯普胺促進(jìn)PRL生成和釋放。正常婦女，靜脈注射10mg后30～60min，PRL較注藥前升高3倍以上，垂體腫瘤時不升高。
4.催乳素抑制試驗
(1)左旋多巴試驗：左旋多巴為多巴胺前體物質(zhì)，通過脫羧酶作用轉(zhuǎn)化為多巴胺，抑制PRL生成和分泌。正常婦女口服500mg后2～3h，PRL明顯降低，垂體腫瘤時不降低。
(2)溴隱亭試驗：左旋多巴為多巴胺受體激動藥，抑制PRL生成和釋放。正常婦女口服2.5～5mg后2～4h，PRL降低50%以上，持續(xù)20～30h。功能性高催乳素血癥和催乳素腺瘤時服藥后催乳素明顯降低，而GH、ACTH降低，而GH、ACTH降低不明顯。
1.蝶鞍斷層(CT)檢查 正常婦女蝶鞍前后徑
鑒別
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高催乳素血癥容易與哪些疾病混淆？
1.催乳素正常的溢乳癥 有些婦女有溢乳但血PRL水平正常，稱為催乳素正常的溢乳癥(normoprolactinaemic lactorrhea)。催乳素正常的溢乳癥并不少見，據(jù)國外資料顯示：女性溢乳癥中28%～55%血PRL水平正常。催乳素正常的溢乳癥好發(fā)于育齡婦女，較少出現(xiàn)月經(jīng)紊亂(約1/3)。一些病人的溢乳與正常的妊娠、哺乳有關(guān)，這些婦女停止正常的哺乳后仍有乳汁分泌，并維持很長時間。另有一些則與口服避孕藥有關(guān)，有些則原因不明。目前對催乳素正常的溢乳癥的產(chǎn)生機(jī)制尚不很清楚，曾有人認(rèn)為患者體內(nèi)存在一種變異的PRL，它具有正常的生物活性但不能為通常的放射免疫法測得，故病人有溢乳但血PRL水平正常;也有人認(rèn)為可能系體內(nèi)其他具有催乳活性的激素(如hGH)水平升高所致。但上述觀點迄今沒有得到證實，目前，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為系患者對PRL的敏感性增加所致。至于機(jī)體對PRL敏感性增加的原因尚不清楚，可能與PRL受體水平增加有關(guān)。Johnston等認(rèn)為，正常女性在妊娠和哺乳期PRL受體水平有生理性的升高，停止哺乳后血PRL和乳腺PRL受體水平都恢復(fù)到正常，但少數(shù)病人因某種缺陷使得停止哺乳后PRL受體仍維持于高水平，故血PRL水平雖然正常但仍有溢乳(口服避孕藥所致者的形成機(jī)制與此相似)。有人使用小劑量的溴隱亭(雖然血PRL水平正常)，使血PRL水平降至正常低限，溢乳癥狀可得改善，亦支持這種觀點。
催乳素正常的溢乳癥的特點是PRL的分泌正常，患者不僅基礎(chǔ)PRL水平正常，對低血糖和TRH的反應(yīng)亦正常，借此可與高PRL血癥所致溢乳癥鑒別。
2.高PRL血癥病因的鑒別 在確定存在高PRL血癥后，應(yīng)進(jìn)一步作出病因診斷。首先應(yīng)詳細(xì)詢問病史，以判明高PRL血癥是否因藥物引起。其次應(yīng)測定肝、腎功能，以確定高PRL血癥是否因肝硬化或腎衰引起。TSH、T3、T4的測定是必要的，如TSH、T3、T4均顯著升高，可能為垂體TSH瘤引起的高PRL血癥;如TSH升高而T3、T4降低，可能為原發(fā)性甲減引起的高PRL血癥。同時應(yīng)測定血GH、ACTH及皮質(zhì)醇水平，以明確是否存在GH瘤和ACTH瘤，因為它們都可引起高PRL血癥。FSH/LH和α亞單位的測定有助于促性腺激素瘤和無功能垂體腺瘤的診斷，這對鑒別高PRL血癥的原因也有價值。
垂體CT、MRI檢查及血PRL測定對病因診斷具有重要意義。一般來說，如CT、MRI有陽性發(fā)現(xiàn)，血PRL水平超過9.1nmol/L(200ng/ml)，則PRL瘤的診斷可以確立。血PRL水平與腫瘤大小密切相關(guān)，大腺瘤血PRL水平多在11.38nmol/L(250ng/ml)以上，而微腺瘤則多在9.1nmol/L(200ng/ml)以下。如血PRL水平僅輕至中度升高(低于9.1nmol/L)而CT、MRI顯示有大腺瘤，則此腫瘤往往并非真正的PRL瘤，屬于所謂假性PRL瘤。
近年，有人用11C標(biāo)記的多巴胺D2受體拮抗劑甲基螺哌隆和雷氯必利作PET顯像，不僅具有診斷意義，而且可預(yù)測多巴胺受體激動劑的療效。一般來說，可顯像者對多巴胺受體激動劑反應(yīng)良好。
并發(fā)癥
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高催乳素血癥可以并發(fā)哪些疾?。?
高PRL血癥還可引起明顯的骨質(zhì)疏松，原因可能為雌激素水平的下降，但也有人認(rèn)為PRL本身對骨密度也有負(fù)面影響。有的患者伴有乳腺小葉增生或巨乳。
預(yù)防
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高催乳素血癥應(yīng)該如何預(yù)防？
垂體PRL瘤為高PRL血癥最常見的原因。國外資料顯示，有臨床癥狀的PRL瘤患病率約為1/5000，大多數(shù)PRL瘤的始發(fā)年齡在30～50歲之間。約65%的PRL瘤為微腺瘤，而且?guī)缀踔灰娪谂?另35%為大腺瘤，其發(fā)病率無性別差異。對PRL微腺瘤的長期隨訪表明，如不治療，約7%的微腺瘤將發(fā)展為大腺瘤。病因：高PRL血癥最常見的原因為垂體PRL瘤。同其他垂體腺瘤一樣，PRL瘤的病因也包括PRL細(xì)胞自身異常和下丘腦功能紊亂兩方面。在垂體異常方面，最受重視的是Gsα基因的突變?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，約1/3的PRL瘤系Gsα基因的突變所致。H-ras的突變在惡性PRL瘤中可能有一定作用，但它在普通PRL瘤中意義不大。曾有人懷疑下丘腦多巴胺能活性降低參與PRL瘤的形成，但未能得到證實。由于PRL微腺瘤幾乎只見于女性，因此認(rèn)為雌激素在PRL瘤形成過程中發(fā)揮著重要的作用。偶爾，PRL瘤可作為1型多發(fā)性內(nèi)分泌瘤綜合征(MENl)的表現(xiàn)之一。有時高PRL血癥無明顯原因可查，稱為特發(fā)性高PRL血癥。有人認(rèn)為，特發(fā)性高PRL血癥也由PRL微腺瘤引起，只是腫瘤的體積很小，用現(xiàn)有的影像學(xué)技術(shù)不能顯示。也有人認(rèn)為，特發(fā)性高PRL血癥乃下丘腦功能紊亂所致。國外有人對特發(fā)性高PRL血癥作了長期隨訪，結(jié)果表明，約半數(shù)病人血PRL水平無明顯變化，約1/3的病人血PRL水平降至正常，約15%的病人在2～6年后出現(xiàn)PRL微腺瘤。
預(yù)后：
1.應(yīng)用藥物治療的預(yù)后
(1)排卵率和妊娠率：國內(nèi)54家醫(yī)院1579例高催乳素血癥溴隱亭(2.5～10mg/d，1～12個月)治療觀察表明：月經(jīng)重建率為95%(范圍72%～100%)，排卵率為73%(范圍60%～100%)，妊娠率為70%(范圍32%～100%)，多發(fā)生于治療后6個月內(nèi)。
Turkalj(1982)1410例垂體微腺瘤妊娠后，流產(chǎn)率為11%，異位妊娠率為0.7%，雙胎率為1.8%，微小畸形率為2.5%，巨大畸形率為1%，與正常妊娠婦女相似。200例溴隱亭新生兒的隨訪未發(fā)現(xiàn)溴隱亭對嬰幼兒發(fā)育有不良影響。
(2)對妊娠和胎兒的影響：因溴隱亭可穿過胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)抑制胎兒垂體催乳素分泌，因此垂體腺瘤治療妊娠后應(yīng)停用溴隱亭，分娩后如出現(xiàn)腫瘤壓迫癥狀(視野變化和頭痛)可恢復(fù)溴隱亭治療。Ruiz-Velasco andTolis(1984)2000例高催乳素血癥患者觀察發(fā)現(xiàn)，溴隱亭治療后妊娠足月分娩率為85%，流產(chǎn)率為11%，早產(chǎn)率為2%，多胎率為1.2%。妊娠后，85%患者催乳素恢復(fù)正常。產(chǎn)后血漿催乳素高于分娩前者為3%，催乳素恢復(fù)正常者為13%，產(chǎn)后腫瘤無變化者為84%，改善者為9%，惡化者7%。產(chǎn)后開始哺乳對腫瘤無不利影響。
(3)妊娠轉(zhuǎn)歸：國內(nèi)外82家醫(yī)院2648例溴隱亭觀察表明：流產(chǎn)率為10.9%(0%～32%)，宮外孕率為0.3%(0%～1.1%)，葡萄胎率為0.3%(0%～4.9%)，早產(chǎn)率為1.9%(0%～11.8%)，足月產(chǎn)率84.6%(0%～100%)，先天畸形率0.9%(0%～11.8%)，多胎妊娠率為1.2%(0.5%～17.6%)。
(4)產(chǎn)褥期變化：恢復(fù)至妊娠前水平者為83.3%(72%～91.4%)，恢復(fù)正常者為13.3%(8.6%～20.0%)，較產(chǎn)前明顯升高者為3.3%(0%～8%)，產(chǎn)后癥狀改善者為68%，無變化者為32%，產(chǎn)后蝶鞍無變化者為84.1%(44.4%～94.3%)，癥狀改善者為9.1%(2.8%～33.3%)，癥狀惡化者為6.8%(2.8%～22.2%)。
2.應(yīng)用手術(shù)治療的預(yù)后 垂體腺瘤手術(shù)預(yù)后與腫瘤大小，病理類型和手術(shù)徹底性相關(guān)。據(jù)Ciric(1997)3172例垂體腫瘤蝶竇顯微手術(shù)隨訪發(fā)現(xiàn)，術(shù)后繼發(fā)垂體前葉功能減退者為1.94%，尿崩癥17.8%，腦脊液瘺3.9%，視神經(jīng)損害1%，病死率0.9%。術(shù)后糖尿病發(fā)生率為10%～40%，永久性糖尿病和全垂體功能減退發(fā)生率≤2%。微腺瘤的月經(jīng)恢復(fù)和排卵率為65%～85%，巨腺瘤為20%～40%。85%患者視野恢復(fù)正常。15%仍有視覺或視野缺損。微腺瘤手術(shù)治愈率為80%，巨腺瘤為30%，晚期復(fù)發(fā)率為20%。
垂體腫瘤顯微手術(shù)切除后，催乳素水平均降低89.2%～96.4%，微腺瘤和巨腺瘤催乳素降低率分別為86%和64%，女性和男性分別為70%和69%。性功能改善率，女性和男性分別為82%和57%。女性和男性巨大腺瘤縮小率分別為45%±2%和52%±24%，微腺瘤分別為44%±31%和38%±29%。視野缺損消失率分別為61%和71%，兩性治療成功率相似。
3.對高催乳素血癥應(yīng)注意對其長期隨訪，小部分患者甚至10～20年后出現(xiàn)垂體瘤。
4.對特發(fā)性高催乳素血癥、催乳素輕微升高、月經(jīng)規(guī)律、卵巢功能未受影響、無溢乳且未影響正常生活時，可不必治療，但應(yīng)定期復(fù)查，觀察臨床表現(xiàn)和PRL的變化。
治療
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高催乳素血癥的治療：
非PRL瘤引起的高PRL血癥的治療關(guān)鍵在消除高催乳素血癥的病因，如病因難以根除，多巴胺激動藥可改善或消除高PRL血癥。這里主要介紹PRL瘤的治療。
1.內(nèi)科治療PRL瘤的內(nèi)科治療在所有垂體腺瘤中是最成功的。近30年的高催乳素血癥臨床實踐表明，多巴胺受體激動藥不僅可有效地控制高PRL血癥，而且能使瘤體縮小，并消除神經(jīng)眼科癥狀。因此，以多巴胺受體激動藥為代表的內(nèi)科治療現(xiàn)已成為PRL瘤的首選治療高催乳素血癥的方法。
目前最常用的多巴胺受體激動藥是溴隱亭。溴隱亭通過作用于PRL瘤細(xì)胞的D2受體使腺苷酸環(huán)化酶活性降低，胞內(nèi)cAMP和[Ca2+]i下降，從而抑制PRL基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯，導(dǎo)致垂體PRL釋放減少。溴隱亭不僅能抑制PRL的分泌，還抑制PRL瘤細(xì)胞的增殖。有人用流式細(xì)胞儀研究溴隱亭對PRL瘤細(xì)胞的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)溴隱亭可使DNA含量降低，處于S期細(xì)胞的比例增加而G1期的細(xì)胞則相對減少，于是瘤細(xì)胞的生長速度減慢。溴隱亭對PRL瘤細(xì)胞的結(jié)構(gòu)也有明顯的影響，它可使糙面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和Golgi體減少，胞漿容量降低，這與PRL合成減少是一致的。在溴隱亭治療高催乳素血癥的初期，因分泌顆粒胞吐的減少，癌細(xì)胞內(nèi)的分泌顆粒增加，隨后由于PRL合成的減少，胞內(nèi)分泌顆粒逐漸減少。溴隱亭治療6個月后，瘤細(xì)胞內(nèi)只有極少數(shù)的細(xì)胞器，但含有大量的空泡、溶酶體以及一些內(nèi)質(zhì)網(wǎng)片段，核內(nèi)則有染色質(zhì)聚集。有些瘤細(xì)胞崩解，并伴有巨噬細(xì)胞的浸潤。
溴隱亭口服吸收率25%～30%，血藥濃度與口服劑量成正比。溴隱亭的首關(guān)效應(yīng)極為顯著，經(jīng)腸道吸收藥量的93.6%被肝臟代謝，余下的進(jìn)人體循環(huán)。溴隱亭口服后3h血藥濃度達(dá)到高峰，7h后濃度逐漸降低，至11～14h后血藥濃度已不可測出。溴隱亭在全身各個器官均有分布，其中以肝臟、肺、腎臟和垂體濃度最高。在同一個體，溴隱亭的作用與血藥濃度平行，不過在血藥濃度低于檢測限后其作用仍可維持一段時間。于不同個體，溴隱亭的作用與血藥濃度并不一定平行，提示不同個體對溴隱亭的敏感性可能不同。研究顯示，單劑2.5mg的溴隱亭可在5h內(nèi)使微腺瘤病人的血PRL降至接近正常的水平，這一作用可維持14h以上。溴隱亭對PRL大腺瘤也有很好的療效，但降低血PRL的速度則不及微腺瘤那樣快。
溴隱亭還可縮小PRL瘤的體積。Molitch對112例以溴隱亭治療高催乳素血癥的PRL大腺瘤進(jìn)行了總結(jié)，結(jié)果顯示，18.7%的病人瘤體無縮小，12.5%的病人瘤體縮小不足25%，28.6%的病人瘤體縮小25%～50%，40.2%的病人瘤體縮小超過sO%。一般來說，血PRL水平的降低總是先于腫瘤體積的縮小，而且血PRL不能降低的病人腫瘤通常也不會縮小。不過，腫瘤縮小的程度與高PRL血癥改善程度之間可不平行。有些病人腫瘤只有中等程度的縮小但血PRL水平可降至正常，另一些病人腫瘤幾乎完全消失但仍有高PRL血癥(盡管血PRL水平已明顯降低)。隨著腫瘤的縮小，病人的神經(jīng)眼科癥狀亦逐漸改善，80%～90%的病人視野有改善。視野改善一般與腫瘤的縮小相平行，而且在影像學(xué)檢查顯示腫瘤縮小以前就可有視野改善。有些高催乳素血癥病人于腫瘤明顯縮小后視野仍無改善，這可能是由于視交叉受壓時同較長造成永久性損害之故，隨后如果以手術(shù)治療一般也不能改善視野。有些病人的瘤體迅速縮小，用藥24～72小時后視野即有改善，2周后影像學(xué)上即有腫瘤明顯縮小的證據(jù)。另有些病人腫瘤的縮小則很慢，治療6周腫瘤無明顯變化，6個月后腫瘤才有縮小。多數(shù)病人于6周時腫瘤已有縮小，到6個月時一般有顯著的縮小，此后如繼續(xù)用藥腫瘤還會繼續(xù)縮小。腫瘤體積的縮小可改善垂體功能，如雌激素水平升高、月經(jīng)恢復(fù)、甲狀腺功能和腎上腺皮質(zhì)功能恢復(fù)。
在血PRL水平下降的同時高催乳素血癥患者的溢乳癥狀大多消失，且大多致病人恢復(fù)排卵。月經(jīng)周期亦可恢復(fù)正常，病人的生育力隨之恢復(fù)。對于不希望生育的婦女來說，這時應(yīng)及時采取避孕措施。雖然口服避孕藥因含有雌激素制劑而有促進(jìn)PRL瘤生長之虞，但臨床實踐表明，只要不撤除多巴胺受體激動藥并無大礙。國外有人對2000例經(jīng)溴隱亭治療后懷孕的婦女作了隨訪，結(jié)果表明，溴隱亭治療對孕婦、胎兒及分泌過程并無不良影響。但仍有學(xué)者主張，如病人懷孕則應(yīng)停用多巴胺能藥物。妊娠可促進(jìn)PRL瘤的生長，大腺瘤較微腺瘤更易受影響。如在妊娠過程中發(fā)現(xiàn)腫瘤有增大，應(yīng)立即恢復(fù)治療。也有人主張，在妊娠過程中可繼續(xù)接受溴隱亭的治療。溴隱亭對男性病人有同樣的效果。隨著療效的出現(xiàn)，病人血PRL水平下降，睪酮水平升高，性欲和性能力亦隨之恢復(fù)。
溴隱亭的起始劑量一般為2.5mg，頓服(個別敏感者可從l.25mg/d開始);以后逐漸加大到2.5mg，3/d。對于絕大多數(shù)病人來說，這一劑量已可達(dá)到治療高催乳素血癥的目的。但如上述劑量的效果不夠滿意，可繼續(xù)加大劑量至20～30mg/d。在達(dá)到最大療效后，溴隱亭的劑量可逐漸減小，至最小有效劑量后可長期維持。也有人認(rèn)為，如病人的維持量低于2.5mg/d，可考慮停藥。10%～20%的病人于停藥后血PRL能維持正常，其余的病人血PRL水平重新升高，一部分病人的腫瘤再度增大。一般來說，停藥后血PR水平升高較腫瘤增大更為常見，不過,二者都不會達(dá)到治前的水平。
溴隱亭的不良反應(yīng)主要有惡心和直立性低血壓，大多發(fā)生于起始治療高催乳素血癥階段，通過降低起始劑量(如起始用0.625mg/d)、緩慢增加劑量、將藥物和食物混合服下等措施可降低上述不良反應(yīng)的發(fā)生率。高催乳素血癥的其他不良反應(yīng)有頭痛、眩暈、疲倦、鼻塞、惡心、嘔吐、胃腸道不適、便秘，幻覺等，可給予對癥處理(甲氧氯普胺對惡心、嘔吐及幻覺癥狀有較好的效果)。大劑量溴隱亭可引起便秘、嗜睡，偶見精神錯亂、幻覺、運動障礙、口干及下肢痙攣，長期服用超大劑量(>30mg/d)則可引起腹膜后纖維化。有消化性潰瘍、精神病史及嚴(yán)重心血管疾病者應(yīng)慎用本藥。溴隱亭可影響駕駛及機(jī)械操作能力，對有相關(guān)職業(yè)背景的病人應(yīng)予注意。長期服用較大劑量溴隱亭偶可引起胸腔積液。乙醇可加重溴隱亭引起的嘔心、腹部不適，故高催乳素血癥用藥期間不宜飲酒。大多數(shù)病人于用藥一段時間后上述不良反應(yīng)逐漸減輕，但療效并無降低。溴隱亭治療可使腫瘤出現(xiàn)血管周圍纖維化，腫瘤的質(zhì)地變硬。纖維化一方面可使停藥后的復(fù)發(fā)率降低，另一方面則給手術(shù)治療帶來困難。一般來說，溴隱亭治療對微腺瘤的手術(shù)效果影響不大，但使大腺瘤的手術(shù)治愈率大為降低，而且術(shù)后的并發(fā)癥增加。
溴隱亭的胃腸道不良反應(yīng)與給藥方式有關(guān)。有人將溴隱亭片置入陰道內(nèi)，發(fā)現(xiàn)也可有效地吸收。因此，對于口服不能耐受的婦女，可考慮陰道內(nèi)給藥。陰道內(nèi)給藥的血藥濃度上升較慢，不過其峰值較口服更高，這可能因藥物在陰道內(nèi)吸收較慢且沒有首關(guān)效應(yīng)之故。陰道內(nèi)給藥藥效可持續(xù)24h以上，因此，每日只需給藥1次即可(劑量一般為2.5～5mg)。陰道內(nèi)給藥使胃腦道不良反應(yīng)大為減少，不過有些高催乳素血癥婦女有陰道燒灼感。近年還開發(fā)出溴隱亭的長效注射劑parlodel-LAR，單次肌內(nèi)注射藥效可維持2～6周。不良反應(yīng)較口服明顯減少。
除溴隱亭外，用于治療PRL瘤的多巴胺激動藥還有：奎高利特(guinagolide，CV 205-502)、麥角乙胺(1isuride)、培高利特(pergolide，permax)、甲麥角林(metergolide)、卡麥角林(cabergoline，dostinex)、麥角腈(lergotrile)、美舒麥角(mesulergine)、特麥角脲(terguride)和CQP201-403等。它們同澳隱亭的療效相似。Lilly公司出品的培高利特商品名“協(xié)良行”(celance)，每日劑量250μg。培高利特的療效與溴隱亭相當(dāng)。不過有些對溴隱亭無反應(yīng)的病人使用培高利特仍有效果。培高利特的缺點是不良反應(yīng)的發(fā)生率較高?？溄橇峙c垂體多巴胺受體親和力很高，從垂體消除很慢，而且存在顯著的腸肝循環(huán)，因此作用時間很長，每周口服l～2次即可，劑量為每周0.5～3.0mg?？溄橇值寞熜?yōu)于溴隱亭，不良反應(yīng)較溴隱亭少而輕，對于溴隱亭無反應(yīng)的病例，卡麥角林往往有效?？溄橇忠嗫申幍纼?nèi)給藥，這種給藥方式的不良反應(yīng)更少?？呃貫榉躯溄穷惗喟桶肥荏w激動藥，對垂體有較好的選擇性，其不良反應(yīng)與溴隱亭相似，不過耐受性較溴隱亭好，常用劑量為0.075mg/d。高催乳素血癥研究顯示，對溴隱亭抵抗的病人中半數(shù)對奎高利特有反應(yīng)，對溴隱亭和奎高利特都抵抗的病人約半數(shù)對卡麥角林有反應(yīng)。因此，如果病人對一種多巴胺受體激動藥抵抗，可試用其他的多巴胺受體激動藥。
如妊娠婦女合并PRL瘤，也可使用溴隱亭或卡麥角林。就現(xiàn)有的資料而言，孕期使用溴隱亭或卡麥角林是安全的。沒有證據(jù)表明，溴隱亭或卡麥角林有致畸等不良作用。
雖然大多數(shù)PRL瘤對多巴胺受體激動藥反應(yīng)良好，但也有少數(shù)PRL瘤對多巴胺受體激動藥反應(yīng)不佳甚至無反應(yīng)，原因可能是病人PRL，的D2受體有異常。研究表明，溴隱亭反應(yīng)性PRL瘤D2受體的數(shù)目約2倍于溴隱亭抵抗者，受體與配體的親和力亦顯著高于后者。如病人對多巴胺受體激動藥無反應(yīng)，可予手術(shù)治療或放射治療高催乳素血癥。
2.手術(shù)治療
近20年來，垂體腫瘤的手術(shù)治療取得了很大的成績。PRL徼腺瘤的病人在經(jīng)蝶顯微手術(shù)后有60%～90%的病人血PRL水平可降至正常，但大腺瘤的療效則差得多。只有不到40%的病人血PRL水平可降至正常。一般來說，腫瘤越大，術(shù)前PRL水平越高，則手術(shù)效果越差。國外資料顯示，術(shù)前血PRL在20～250ng/ml者，術(shù)后PRL降至正常者達(dá)86%;術(shù)前血PRL>lμg/ml者，術(shù)后PRL降至正常者僅6%。手術(shù)治療的復(fù)發(fā)率也相當(dāng)高，微腺癌術(shù)后5年的復(fù)發(fā)率10%～50%。大腺瘤則可高達(dá)90%。手術(shù)治療的效果除與腫瘤大小及浸潤情況有關(guān)外，與術(shù)者的經(jīng)驗有很大關(guān)系。因此，除非是一些高催乳素血癥治療中心，手術(shù)不應(yīng)作為首選。事實上，目前PRL瘤的手術(shù)對象主要是那些多巴胺激動藥治療失敗的病人。
3.放射治療
由于多巴胺激動藥的問世及經(jīng)蝶手術(shù)的發(fā)展，放射治療的重要性已有所下降。對于多巴胺激動藥抵抗且有手術(shù)禁忌證者，可采用放射治療。此外，放射治療還可與多巴胺激動藥及經(jīng)蝶手術(shù)聯(lián)合應(yīng)用。放射治療可有效地阻止PRL瘤的生長，但降低血PRL的效力較差。有人報道，28例PRL瘤用常規(guī)放射治療2～10年(平均4.2年)，僅2例血PRL降至正常。其效果較藥物治療和經(jīng)蝶手術(shù)要差得多。放射治療的另一不足是易于造成垂體功能減退。近年伽馬刀和X刀的發(fā)展使放射治療高催乳素血癥獲得新的活力，這兩種方法不僅療效優(yōu)于常規(guī)放射治療，且垂體功能減退等放射損傷的發(fā)生率也明顯下降，它們代表了未來放射治療的方向。
