顱內(nèi)生殖細胞瘤在世界衛(wèi)生組織的神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類中稱之為“胚生殖細胞瘤”，此瘤與睪丸的精原細胞瘤及卵巢的惡性胚胎瘤，在組織學上極為相似，故近年來人們主張稱之為腦內(nèi)生殖細胞瘤。

顱內(nèi)生殖細胞瘤是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

腦內(nèi)生殖細胞腫瘤的病因不明確，有家族史的也十分罕見。曾有報道在Klinefelter綜合征(47，XXY，即47條染色體，有2條X和1條Y性染色體)病人的縱隔和顱內(nèi)發(fā)現(xiàn)生殖細胞瘤。這些病人的典型特征是小睪丸、細精管玻璃樣變、無精子，有人推測，縱隔及顱內(nèi)等處生殖細胞瘤的發(fā)生是原始生殖嵴分化的變異導致了生殖細胞遷移、分化的變化和其惡性的傾向。

腦內(nèi)生殖細胞腫瘤患者的染色體常發(fā)生異常，包括非隨機的染色體數(shù)目異常和結構異位。在睪丸生殖細胞腫瘤中，80%呈現(xiàn)特征性的染色體結構異常，12號染色體短臂等臂染色體畸形(i12p)，許多非生殖細胞瘤性性腺腫瘤及性腺外的生殖細胞腫瘤中也有i12p畸形。

在胚胎發(fā)育過程中，原始生殖細胞在胚胎第4周已清晰可見，它們出現(xiàn)于卵黃囊壁上的內(nèi)胚層細胞中，鄰近尿囊的發(fā)生處。當胚胎開始折疊，原始生殖細胞在中線從卵黃囊壁通過后腸背側腸系膜遷移至生殖嵴，并進入間葉組織下成為原始性索，再逐步發(fā)育為成熟的性腺。在這個遷移過程中，原始生殖細胞遍布整個胚胎，當這些遷移的全能干細胞未完成正常演化而停留時，很可能變成腫瘤。目前比較一致的觀點，生殖細胞瘤是一組來源于原始生殖細胞的未分化腫瘤。

(二)發(fā)病機制

腫瘤大小不一，小者如花生米大小，大者可如拳頭，腫瘤表面呈灰紅色，呈浸潤性生長，與周圍腦組織分界不清，但也可有假性包膜;腫瘤質地多軟而脆，呈細顆粒狀，部分有囊變，可用吸引器吸除;少數(shù)可有出血、壞死。腫瘤鈣化較少，如有的可呈彈丸狀，位于腫瘤中心或周邊。腫瘤在鞍區(qū)可浸潤視神經(jīng)和視交叉，有時可向上影響丘腦下部，巨大者可突入第三腦室，甚至梗阻室間孔引起腦室擴大;位于松果體區(qū)者向前可穿透第三腦室壁，向下壓迫和浸潤四疊體，向后下壓迫小腦上蚓部，向上可浸潤和壓迫胼胝體壓部。

光鏡下觀察見腫瘤細胞有兩種組成：大型細胞似上皮狀，蒼白，胞質豐富，呈多邊形，有時邊界欠清，常規(guī)染色呈紅色;細胞核位于胞質中央或稍偏位，多為圓形，核膜清晰，核染色體稀疏，看起來呈空泡狀，核分裂象常見。另一種為體積小的細胞，胞質極少，似呈裸核狀，呈圓形，染色質豐富，與淋巴細胞很難區(qū)別，實際上為免疫反應的淋巴細胞和漿細胞。大上皮樣細胞常聚集成大小不一、形狀不規(guī)則的細胞巢，其間有血管和纖維組織帶，小淋巴樣細胞常分布在血管周圍，瘤細胞內(nèi)有小片狀或灶狀壞死，并有小出血灶，偶有小點狀鈣化。

電鏡觀察下細胞有兩種組成：大細胞為生殖細胞，小細胞為淋巴細胞或巨噬細胞。生殖細胞的體積大，呈多邊形，含1個或多個大而圓的核，蒼白，疏電子性，核仁突出，常形成纖維的核仁絨球。胞質內(nèi)含有少量顆粒狀內(nèi)質網(wǎng)，大量核蛋白體，糖原顆粒及少量高爾基復合體，可見少量線粒體、中心粒及微管結構，脂質粒較大，并呈大泡狀，這種大細胞外無基底膜，細胞間偶見發(fā)育不良的點狀細胞連接。小細胞在電鏡下明確為小淋巴細胞，傾向于呈叢集狀，核為圓形，核周質狹小，細胞小且貧乏，但整個電子密度比生殖細胞高得多。有時可見巨噬細胞活躍，緊貼瘤細胞，甚至嵌入瘤細胞中，使其分解成碎塊，并吞噬而消化。這種現(xiàn)象叫吞噬作用的細胞內(nèi)消化。

在免疫組化方面可根據(jù)腫瘤的相關抗原來識別，生殖細胞對胎盤堿性磷酸酶反應呈陽性，多表達在細胞膜上。

半數(shù)的生殖細胞瘤對人絨毛膜促性腺激素(HCG)表達陽性，但多在合體滋養(yǎng)層巨細胞上表達，即生殖細胞的合體滋養(yǎng)葉發(fā)育時出現(xiàn)，在混合性生殖細胞瘤多有HCG表達。胎甲球蛋白為陰性，但血清和腦脊液中水平有時增高，說明向胚胎癌轉化。

顱內(nèi)生殖細胞瘤有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

腦內(nèi)生殖細胞瘤生長較快，多數(shù)病程在1年以內(nèi)，文獻中記載病程在2天～6年，平均7個月。生殖細胞瘤的癥狀與體征主要包括顱內(nèi)壓增高、局部腦定位征和內(nèi)分泌癥狀等。其癥狀與體征的發(fā)展順序一般是先出現(xiàn)顱內(nèi)壓增高、繼之出現(xiàn)四疊體受壓癥狀和丘腦下部癥狀。也有少部分病人以四疊體受壓為首先癥狀。

1.顱內(nèi)壓增高癥狀 生殖細胞瘤可早期壓迫或梗阻導水管的上端開口，引起梗阻性腦積水，當腫瘤進一步增大時，壓迫第三腦室后部或導水管上端，使梗阻性腦積水更為突出，因此，幾乎所有的病人都有顱內(nèi)壓增高的癥狀及體征。主要表現(xiàn)為頭痛、惡心嘔吐、復視、視盤水腫，小兒可有頭圍擴大等。后期可繼發(fā)視神經(jīng)萎縮及展神經(jīng)麻痹等。

2.局部定位征 最常見的定位癥狀有Parinaud綜合征，這是Parinaud于1883年首先指出松果體區(qū)腫瘤可出現(xiàn)上視不能、瞳孔光反應和調(diào)節(jié)反應障礙等。其中部分病人同時合并下視不能，瞳孔光反應遲鈍或喪夫、調(diào)節(jié)反應減弱及阿羅瞳孔是生殖細胞瘤的重要體征。約半數(shù)以上的病人可出現(xiàn)小腦癥狀，表現(xiàn)為持物不穩(wěn)、走路搖晃、眼球震顫等，少數(shù)侵犯基底節(jié)時可出現(xiàn)偏癱等。腫瘤壓迫下丘腦及內(nèi)側膝狀體可出現(xiàn)雙側耳鳴及聽力下降。其他尚包括癲癇、腦神經(jīng)(Ⅲ、Ⅳ)不全麻痹、視野缺損等。

3.內(nèi)分泌癥狀 性早熟及巨生殖器為本病突出的內(nèi)分泌癥狀，因此具有較大的診斷價值。但也可見到性發(fā)育停頓或遲緩。性發(fā)育障礙在15歲以下的兒童發(fā)生率為10%～37.5%。性早熟以男性病例占大多數(shù)。下丘腦損害可出現(xiàn)尿崩癥、嗜睡、肥胖、發(fā)育障礙及性功能低下等。

4.轉移 由于生殖細胞瘤組織松散，很易脫落，故有種植性轉移傾向，常沿蛛網(wǎng)膜下腔向基底池、腦室系統(tǒng)和脊髓轉移。其轉移率一般在10%～37%之間。個別病例可發(fā)生顱外遠處轉移，如頭皮下、肺部等。

對于出現(xiàn)顱內(nèi)壓增高、眼部癥狀、性早熟的小兒與青少年應高度疑診為本病。輔以上述檢查，多能及時診斷。尤其是上視不能、性發(fā)育障礙和瞳孔對光反應異常，對本病有重要的診斷意義。

顱內(nèi)生殖細胞瘤應該做哪些檢查？

1.血液 患者血液中絨毛膜促性腺激素、甲胎蛋白及癌胚抗原可升高。術后可恢復正常，復發(fā)或播散時再度升高。國外報告11例生殖細胞瘤，所有病人血中絨毛膜促性腺激素或甲胎蛋白升高。故多數(shù)學者認為術前有絨毛膜促性腺激素或甲胎蛋白升高者預后不良。

2.腦脊液 多數(shù)病人壓力增高，部分病人腦脊液蛋白含量輕中度增高，腦脊液中絨毛膜促性腺激素或甲胎蛋白可明顯增高。腦脊液細胞學檢查有時可發(fā)現(xiàn)瘤細胞。70%病例腦脊液中可出現(xiàn)上皮樣細胞，但并不一定意味著發(fā)生脊髓轉移。

1.顱骨平片 均可顯示有顱內(nèi)壓增高的征象。40%～60%的病人可有松果體異常鈣化，尤其是當鈣化發(fā)生在10～15歲的小兒時，鈣化斑直徑超過1cm，鈣化向下后方移位者，均是診斷生殖細胞瘤的有力證據(jù)。

2.放射性核素掃描 連續(xù)腦閃爍斷層核素掃描，絕大多數(shù)可見到核素在腫瘤中蓄積，直徑大于1.5cm。

3.CT掃描 CT掃描可精確地確定其大小、部位及其周圍關系。

平掃CT可見與腦灰質等密度或稍高密度，松果體區(qū)生殖細胞瘤鈣化的幾率較鞍區(qū)生殖細胞瘤高得多。當松果體區(qū)生殖細胞瘤生長過程中有時將鈣化的松果體(呈彈丸狀)包繞在其中，故鈣化的“彈丸”可能在瘤內(nèi)，也可在腫瘤的周邊，常在側方或后方，偶可被推擠至前方。腫瘤外形呈圓形，不規(guī)則型或呈蝴蝶形，后者在診斷生殖細胞瘤有著特征性價值。正常人松果體鈣化率約為40%，而有生殖細胞瘤患者的松果體鈣化率近100%;鞍上生殖細胞瘤可無鈣化或細小的鈣化(圖1)。

增強CT：當CT平掃發(fā)現(xiàn)病變的情況下應立即注藥做CT強化掃描，表現(xiàn)為中度到明顯的均勻一致的強化，少數(shù)強化不均勻，可顯示較小的囊變。故兒童或青少年，CT發(fā)現(xiàn)有松果體區(qū)稍高密度腫物，注藥有均勻強化(少數(shù)可不均勻)，若有彈丸狀鈣化，則強烈提示為生殖細胞瘤。鞍上生殖細胞瘤位于中線漏斗和(或)垂體進入鞍內(nèi)，侵犯神經(jīng)垂體也不少見。鞍上生殖細胞瘤可為圓形或分葉狀，CT平掃和增強與松果體區(qū)相似，但有的學者指出此部位的生殖細胞瘤鮮有鈣化發(fā)生。除了上述“單發(fā)性”腫瘤之外，關于“多發(fā)性”的生殖細胞瘤，最典型的是在做CT檢查時同時發(fā)現(xiàn)2或3個生殖細胞瘤。

CT檢查對生殖細胞瘤有很大價值，尤其對腫瘤的鈣化及腦室擴大或移位情況提供重要的資料。不同亞型的生殖細胞瘤有其特有的表現(xiàn)，有時結合臨床，甚至可作出腫瘤定性診斷。

4.MRI檢查 MRI對顯示鞍上小的生殖細胞瘤(直徑<1cm)或脊髓轉移灶十分清楚;顯示松果體區(qū)生殖細胞瘤常為圓形、橢圓形或不規(guī)則形，多數(shù)T1為等或稍低信號，T2為稍高信號，少數(shù)亦可為等信號;注藥后均勻一致的強化，邊界清楚，有時少數(shù)僅呈中度或不均勻強化。有報告20%～58%的生殖細胞瘤有小的囊變，這些囊變由于蛋白性液體或壞死液化所致，通常極小，有時在瘤內(nèi)有小出血灶，在T1像為高信號;松果體區(qū)者可侵犯中腦和丘腦，在T2像上有周邊模糊高信號影。MRI對腫瘤的種植或播散顯示全面，除了T1及T2像的多發(fā)病灶顯示清晰，而注藥后病變明顯強化。底節(jié)生殖細胞瘤也是T1等或低信號，而T2稍高信號，注藥后可均勻強化，有的顯示同側皮層有萎縮現(xiàn)象。

顱內(nèi)生殖細胞瘤容易與哪些疾病混淆？

1.松果體區(qū)囊腫 為良性病變，國外尸檢存在率高達40%。多數(shù)較小，只有在MRI檢查時偶然發(fā)現(xiàn)。多數(shù)在MRI上松果體區(qū)有小而圓的囊腫，注藥后輕度環(huán)形強化，有時囊腫較大可稍壓迫四疊體上丘，CT示囊內(nèi)液體與腦脊液比呈等至高密度，多無臨床癥狀，也不引起腦積水，絕大多數(shù)不需手術治療。

2.松果體細胞瘤 即來源于松果體實質細胞，包括松果體細胞瘤和松果體母細胞瘤，前者多為邊界清楚的圓形病變，很少通過腦脊液播散;松果體母細胞瘤為惡性，局部浸潤，通常體積較大，質地不均勻。松果體細胞瘤周邊可有鈣化，注藥后可有均勻或不均勻增強，有時神經(jīng)影像上不易與松果體區(qū)生殖細胞瘤區(qū)別，但松果體實質細胞腫瘤無性別傾向，平均年齡較生殖細胞瘤者大(多在20歲以上)。

3.神經(jīng)膠質瘤 多為星形細胞瘤，極少數(shù)為室管膜瘤，多起源于四疊體或第三腦室后壁。腫瘤有時很小，但早期引起梗阻性腦積水，MRI見腫物及四疊體熔為一體，壓迫導水管，使其狹窄或閉鎖，注藥后多不強化或輕度強化，有時可見受累的丘腦和腦干出現(xiàn)腫脹，在T2像上可見高信號。

4.腦膜瘤 松果體區(qū)腦膜瘤少見，多為成人(常發(fā)生于40～60歲)，常起源于小腦幕切跡游離緣，故常不在正中。腫瘤常為圓形或橢圓形，CT為均勻密度，MRI在T1像為均勻高信號，注藥后可明顯均勻強化，并可顯示在小腦幕上有腦膜尾征(冠狀掃描顯示更為清楚)。

5.脂肪瘤 可發(fā)生在松果體區(qū)，為先天性病變，實際上為胎兒生長發(fā)育過程中脂肪組織的異位或迷離的結果，多數(shù)很小，不引起癥狀，更無需手術。

6.上皮樣囊腫或皮樣囊腫 可發(fā)生在松果體區(qū)，可較大，CT為低密度，CT值低于腦脊液;MRI在T1像為低信號，T2像可變化較大，從低信號到不均勻信號皆可。上皮樣囊腫邊界可不規(guī)則，部分邊界可呈蟲蝕狀。

7.蛛網(wǎng)膜囊腫 有時囊腫可較大，囊內(nèi)密度或信號在CT及MRI為相似于腦脊液，囊壁薄，注藥后可輕度強化。

顱內(nèi)生殖細胞瘤可以并發(fā)哪些疾?。?

如進行手術治療，根據(jù)手術方法的不同，可能出現(xiàn)不同的并發(fā)癥，如損傷中央靜脈可引起術后偏癱，恢復多不完全，大腦內(nèi)靜脈和大腦大靜脈損傷可導致昏迷，腫瘤部分切除致術前腦積水未解除，或由于術后腦組織腫脹導致梗阻性腦積水，需行分流手術。如果下丘腦損害可出現(xiàn)體溫異常、意識障礙及應激性潰瘍等，應給予制酸藥物及促醒藥物、對癥處理等。手術創(chuàng)面大、術中止血不徹底可致腦室內(nèi)積血。術中應嚴密止血，術后病情變化時應及時復查CT，作對癥處理。

顱內(nèi)生殖細胞瘤應該如何預防？

無特殊。

顱內(nèi)生殖細胞瘤治療前的注意事項

(一)治療

1.腫瘤切除術 近年來普遍應用了CT及顯微外科技術，徹底切除生殖細胞瘤已成為可能。目前常用的手術入路及其選擇原則為：

(1)經(jīng)頂枕部經(jīng)胼胝體入路：適用于第三腦室后部的生殖細胞瘤。一般做右側頂枕較大的骨瓣，內(nèi)緣達矢狀竇旁。

(2)經(jīng)幕下小腦上入路：適用于腫瘤位于四疊體池或其下方者。病人可采坐位、側臥或俯臥位。行顱后窩正中切口。

(3)經(jīng)枕部小腦幕入路：腫瘤位于四疊體上方時可采用此入路。術中骨窗要能暴露矢狀竇及橫竇的邊緣。

(4)經(jīng)側腦室三角區(qū)入路：主要用于腫瘤向一側大腦半球生長時。術后常有同向偏盲。

(5)經(jīng)額部側腦室入路：可行冠狀切口，右額骨瓣成型開顱。

值得注意的是任何入路均應注意保護好大腦深靜脈，腫瘤應分塊切除，術中應避免損傷瘤周的腦組織。目前生殖細胞瘤的手術原則是盡可能地徹底切除，術后放射治療，或先行分流手術，然后再行腫瘤部分切除(一概要求完全切除，實際上是不可能的)。是否適于全切除，首先取決于腫瘤的組織學結構，其次是腫瘤擴展部位。小的和中等大小的生殖細胞瘤有時可以全切，術后死亡率較高。

2.腦脊液分流術 鑒于腫瘤全切除困難，術后死亡率高，即使腫瘤全切除后，仍難免復發(fā)。因此，有人主張采用腦脊液分流術加術后放療。以往多采用側腦室-枕大池分流術或第三腦室造瘺術。近年來多采用帶活瓣裝置行腦室-心房或腦室-腹腔分流術。分流術的目的是為了解除梗阻性腦積水，術后輔以放療。有人主張所有病人不管是否行全切術，如有顱內(nèi)壓增高，腫瘤切除前2周，尤其是腫瘤部分切除者均應行腦脊液分流術。由于生殖細胞瘤極易脫落沿腦脊液播散，故已有分流術后發(fā)生腹腔或全身轉移的報道。

3.立體定向活檢術 可在CT導向下行立體定向活檢術，明確病理診斷，為下一步治療提供資料。

4.術后放療及化療 生殖細胞瘤對放射線極為敏感。術后輔以放療可獲穩(wěn)定的療效。但體積較大的腫瘤可以復發(fā)，對此類病人應加大照射劑量和擴大照射野。由于生殖細胞瘤發(fā)生蛛網(wǎng)膜下腔及脊髓種植的轉移率達3%～57%，故多數(shù)學者認為不管腦和脊髓有無轉移，均應常規(guī)行全腦和脊髓放療。一般一個療程的劑量為40～60Gy，照射野大約為60～100cm2，整個脊髓的放療劑量為20～30Gy。1歲以內(nèi)小兒劑量為成人的50%，5歲兒童為成人劑量的75%，8歲以上與成人劑量相同。放療可引起放射性腦壞死及腫瘤周圍瘢痕形成的粘連，盡管如此也有人主張術前應照射20～30Gy的劑量，以減少腫瘤的血液循環(huán)和切除腫瘤時的出血。

生殖細胞瘤化學治療已有不少研究。常用的化療藥物有亞硝脲類、長春新堿、環(huán)己亞胺、放線菌素、甲氨蝶呤(氨甲喋呤)、博萊霉素、順氯胺鉑等。有不少學者采用不同的化療藥物對生殖細胞瘤進行治療，均獲一定療效，故認為生殖細胞瘤對某些化療藥物是敏感的，可將聯(lián)合化療作為術后的一種輔助治療。

(二)預后

盡管生殖細胞瘤的全切除或部分切除的手術死亡率已降至5%～10%，但是鑒于生殖細胞瘤的性質和部位，即使全切后也難免復發(fā)和轉移，故預后不良。有人長期追蹤直接手術的病例，最晚者術后4年復發(fā)。

術后輔以放療，病人可生存5～20年，有的病例放療后1.5～2個月轉移的生殖細胞瘤也全消失。但放療后1年有20%的腫瘤復發(fā)，即使CT掃描顯示腫瘤已完全消失者，也可迅速復發(fā)，因此，所有病例應定期復查CT。

生殖細胞瘤的1年生存率為85.7%，5年以上生存率為35.7%，經(jīng)過綜合治療50%～80%病人可生存5年以上，25歲以下的病人，5年生存率更高。