曲霉病是指由致病曲霉引起的皮膚、指甲、外耳道、眼眶、支氣管、肺、骨及腦膜等慢性炎癥性病變。近來證明某些曲霉毒素可致癌。

曲霉病是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

曲霉屬分為18個群，132個種和18個變種，絕大部分為非致病菌?？梢鹑祟惣膊≌哂校簾熐?、黃曲霉、黑曲霉、土曲霉、構(gòu)巢曲霉和構(gòu)巢裸殼孢菌、棒曲霉、雜色曲霉、米曲霉、灰綠曲霉、聚多曲霉、亮白曲霉、日本曲霉、阿姆斯特丹曲霉、焦曲霉、局限曲霉、黃柄曲霉、多育曲霉等，以煙曲霉最常見。

(二)發(fā)病機制

曲霉主要感染途徑為呼吸道，并可侵入血流播散至全身。其次為皮膚創(chuàng)傷性接種。常侵犯皮膚、黏膜、肺、腦、眼、耳、鼻竇、胃腸道、神經(jīng)系統(tǒng)和骨骼的急性炎癥和慢性肉芽腫改變，嚴(yán)重者可發(fā)生敗血癥，甚至導(dǎo)致死亡。此外，曲霉可引起變態(tài)反應(yīng)，一些曲霉毒素可引起急性中毒和致癌。

曲霉病有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

1.肺曲霉病 最常見，有如下幾種類型。

(1)寄生型：包括肺曲霉球和寄生性支氣管曲霉病兩型。①肺曲霉球：此型多出現(xiàn)在有肺部空洞性病變時，如結(jié)核性空洞、支氣管囊腫、慢性肺膿腫或囊狀支氣管擴(kuò)張等。曲霉可在空腔內(nèi)寄生，形成曲霉球。男多于女，多發(fā)生于30歲以上。約75%發(fā)生于肺上葉，肺下葉發(fā)生率較低。曲霉球一般單個出現(xiàn)，可發(fā)生在右肺或左肺，偶有雙肺同時波及。主要癥狀為咯血、咳嗽、低熱、多痰，其次為胸痛、盜汗、氣急、消瘦、疲倦、食欲差等?？┭潜静〉闹匾Y狀，發(fā)生率為50%～85%。胸部X線片有特征表現(xiàn)。②寄生性支氣管曲霉?。憾喟l(fā)生于肺結(jié)核行肺葉切除術(shù)后。癥狀較輕，主要為間歇性咳嗽、咳痰，伴胸悶、胸痛，無明顯發(fā)熱等全身不適。咳嗽常發(fā)生在晚睡前及晨起時，可為陣發(fā)性嗆咳，有肺內(nèi)異物感甚至窒息感，嗆咳時常致面部充血，直至塊狀物咳出方覺舒適。在少量黏液性痰中，可混有綠豆大小的灰白色塊狀物或暗紅色血痂樣塊狀物，并有霉味。

(2)氣管肺炎型：表現(xiàn)為弛張性發(fā)熱、胸痛、咳嗽、咳痰、食欲缺乏、乏力、消瘦、全身不適等。若曲霉侵犯引起組織壞死、空洞形成，則有中等至嚴(yán)重咯血。痰為黏稠或黏膿性，且常帶血絲，痰中可有針頭大的灰綠色顆粒，鏡檢可查到菌絲及孢子。胸部X線片常見肺的中下部有散在的片狀、結(jié)節(jié)狀或團(tuán)塊狀陰影。亦可形成空洞，有時呈不規(guī)則分布的細(xì)小顆粒狀結(jié)節(jié)陰影。病變可為單側(cè)或雙側(cè)。部分病例可有少量胸腔積液。

(3)變態(tài)反應(yīng)型：多見于釀造工人和農(nóng)民?？砂l(fā)生變態(tài)反應(yīng)癥狀，如咳嗽、咳痰、咽干、胸悶、氣短、哮喘樣發(fā)作、食欲缺乏、眼睛刺癢、流淚、發(fā)熱、盜汗、關(guān)節(jié)痛、頭暈，甚至虛脫等。本病癥狀一般在停止接觸過敏源后1～4天自行消退，如反復(fù)接觸變應(yīng)原(過敏原)，病程亦可遷延1個月以上。

2.曲霉肉芽腫

(1)腦曲霉肉芽腫：癥狀與腦瘤相似。病程緩慢，可先有間歇性畏寒、低熱、頭昏、頭痛、惡心、鼻塞、咳嗽、咳痰、食欲缺乏、乏力等類似上呼吸道感染癥狀，繼而頭痛、嘔吐逐漸加劇，數(shù)月或1年后出現(xiàn)偏癱、頸項強直。CT、磁共振檢查可發(fā)現(xiàn)腦部占位性病變，但難以定性，常須開顱探查。

(2)鼻旁竇曲霉肉芽腫：有浸潤型與非浸潤型兩類。非浸潤型表現(xiàn)為鼻腔分泌物增加，黏膜水腫、增厚及肉芽腫形成，在上頜竇內(nèi)可形成曲霉球。浸潤型除黏膜病變外，可引起骨質(zhì)破壞。向上可侵入眼眶及腦，出現(xiàn)眼球或眼眶發(fā)脹和視力障礙，向外可出現(xiàn)面部腫脹壓痛。檢查可發(fā)現(xiàn)鼻腔或中鼻道有灰黑色痂塊，伴積膿。上頜竇穿刺有膿性分泌物及塊狀豆渣樣陳舊性血塊。X線檢查可見受侵竇腔陰影加深，或有骨質(zhì)破壞?；罱M織病理檢查可發(fā)現(xiàn)菌絲及孢子。

3.播散性曲霉病 曲霉自肺部病灶侵入血循環(huán)，也可經(jīng)燒傷創(chuàng)面、消化道病灶、破損的皮膚黏膜侵入血流，繼而播散到心、肺、腦、肝、食管、胃、腸、胰、氣管、甲狀腺等全身各器官，引起胸痛、咳嗽、咳血痰或咯血、持續(xù)發(fā)熱或不規(guī)則發(fā)熱、心動過速或心律不齊、煩躁不安，甚至昏迷等表現(xiàn)。痰、尿鏡檢及培養(yǎng)可獲陽性，但血培養(yǎng)陽性率低。

4.皮膚曲霉病 主要表現(xiàn)為增殖性肉芽腫，上覆黃痂，可擠出膿液。鏡檢和培養(yǎng)曲霉為陽性，病理切片可在組織內(nèi)發(fā)現(xiàn)曲霉。

5.外耳道曲霉病 在耳癬中，曲霉引起的約占80%。曲霉刺激外耳道產(chǎn)生炎性反應(yīng)和鱗屑，耵聹增多，由于耵聹呈管狀或膜狀，可阻塞耳道，以致聽力減退。自覺癥狀有癢或脹滿感。如有繼發(fā)感染，則有疼痛。將耵聹除去后，其下皮膚充血潮紅，間有糜爛化膿，患處皮膚可增厚。如病變累及鼓膜，可見鼓膜充血;如鼓膜穿孔，則曲霉侵入中耳引起中耳炎。

6.眼曲霉病 主要由于外傷引起，以角膜損害最常見，主要癥狀為局部疼痛，怕光、流淚等角膜刺激癥狀，程度一般較輕。檢查可見睫狀體充血或混合充血，如不及時治療，可致失明。還可發(fā)生眼瞼炎、淚囊炎或脈絡(luò)膜炎，甚至眼球膿腫，表現(xiàn)為眼球突出，亦可造成失明。

由于曲霉在自然界中廣泛存在，因此必須多次培養(yǎng)陽性并結(jié)合組織病理和臨床癥狀，才能作出可靠的診斷。

1.真菌學(xué)檢查。

2.影像學(xué)檢查 曲霉球在X線胸片上有空腔樣病變，其內(nèi)形成圓形或卵圓形陰影，密度均勻，上方有新月形透亮區(qū)的特征。鼻竇曲霉球X線示放射密度增加，中央可有金屬密度(鈣磷化)，CT檢查示無相鄰結(jié)構(gòu)侵襲。

3.組織病理 有診斷意義。組織反應(yīng)包括見于外耳道和支氣管感染的非特異性輕度炎癥，常見于鼻竇、眼和肺部疾病的由上皮樣細(xì)胞和巨細(xì)胞組成的肉芽腫改變，曲霉侵入血管后引起的壞死性改變，以及化膿性改變等四種反應(yīng)。PAS或嗜銀染色后曲霉在組織內(nèi)呈紅色或黑色，在膿腫和曲霉球內(nèi)可以見到菌絲分隔，分支呈45°角，直徑7～10μm，典型的排列成放射狀;在早期肉芽腫內(nèi)可見直而平行排列的菌絲;在晚期纖維化病變中見到不規(guī)則菌絲;在與空氣溝通的膿腫或空腔內(nèi)可發(fā)現(xiàn)曲霉球。

4.皮膚實驗 煙曲霉抗原皮膚試驗有助于變應(yīng)性曲霉病的診斷。

5.侵襲性曲霉診斷標(biāo)準(zhǔn) 由歐洲腫瘤治療研究會提出。

(1)廣譜抗生素治療3～5天仍持續(xù)發(fā)熱≥38℃，除外發(fā)熱5天內(nèi)活檢證實曲霉病者。

(2)曲霉血培養(yǎng)陽性。

(3)排除病毒、嗜酸桿菌、軍團(tuán)菌、Q熱、鸚鵡熱、支原體、衣原體肺炎和肺孢子蟲感染。

(4)提示侵襲性曲霉病的癥狀和體征，例如：肺：咳嗽、呼吸困難、胸痛、咯血、捻發(fā)音、缺氧。鼻竇：頭痛、鼻分泌物增多、面部腫脹、觸痛、蜂窩織炎。肝：肝區(qū)不適、黃疸、肝大、肝功異常。神經(jīng)系統(tǒng)：頭痛、面神經(jīng)感覺缺如、精神錯亂、意識改變、CSF異常。其他部位：包括骨、腎、皮膚、胸膜、眼、脊椎、外耳、心內(nèi)膜、心包、關(guān)節(jié)、腎上腺、腹膜、胃腸道、淋巴結(jié)和甲狀腺。

(5)放射學(xué)陽性。肺：肺部浸潤、非特異性或特異性表現(xiàn)(結(jié)節(jié)、空洞)。鼻竇：黏膜增厚、造影術(shù)/竇區(qū)陰影。肝、脾、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)：結(jié)節(jié)/膿腫(CT、超聲和MRI)。其他部位。

(6)合適部位的病理或培養(yǎng)曲霉陽性。肺：支氣管洗液/支氣管肺泡灌洗液/氣管抽出物/支氣管活檢物/放射學(xué)探針抽吸物(FNA)/開放性肺活檢。鼻竇：鼻痂/鼻竇抽吸物，活檢。肝、脾：FNA/剖腹術(shù)/腹腔鏡活檢。CNS：FNA/立體定位活檢，腦脊液。其他部位。

明確的診斷應(yīng)同時滿足上述六點，且從受累部位分離出曲霉。放射學(xué)和臨床特征性表現(xiàn)加血培養(yǎng)陽性可替代真菌學(xué)檢查證實。

曲霉病應(yīng)該做哪些檢查？

1.直接鏡檢 取耵聹、痰、角膜潰瘍處分泌物、膿液等，作直接涂片檢查，可見到分隔菌絲及圓形、暗綠色孢子(直徑2～3μm)或菊花樣曲霉結(jié)構(gòu)。用乳酸酚棉藍(lán)染色則比較清楚，其分生孢子柄不著色。

2.真菌培養(yǎng) 將血和上述標(biāo)本接種于沙堡瓊脂，在室溫至45℃能很快生長。典型的曲霉菌落呈綠色至暗綠色，鏡下可見較粗分生孢子柄，頂端膨大，有小柄上產(chǎn)生分生孢子。根據(jù)菌落形態(tài)及鏡檢可以進(jìn)一步識別不同菌種。

胸部X線片常見肺的中下部有散在的片狀、結(jié)節(jié)狀或團(tuán)塊狀陰影。亦可形成空洞，有時呈不規(guī)則分布的細(xì)小顆粒狀結(jié)節(jié)陰影;CT、磁共振檢查可發(fā)現(xiàn)腦部占位性病變。

曲霉病容易與哪些疾病混淆？

應(yīng)與細(xì)菌感染、其他真菌感染及腫瘤等疾病相鑒別。如果在肺內(nèi)發(fā)現(xiàn)球形陰影時，需將曲霉球與結(jié)核球、良性腫瘤、肺膿腫等相鑒別。

曲霉病可以并發(fā)哪些疾??？

并發(fā)支氣管擴(kuò)張、大咯血、心動過速、骨膜穿孔、嚴(yán)重者可失明。

曲霉病應(yīng)該如何預(yù)防？

在接觸曲霉污染的環(huán)境工作時，應(yīng)戴防護(hù)口罩。如脫粒時稻谷飛入眼內(nèi)，切不能用力擦眼，應(yīng)及時用生理鹽水沖洗，以免角膜損傷。在清理有曲霉生長的日常用品，如鞋、家具、食物或機器等物品時，宜用濕布擦拭，以防曲霉孢子飛揚，污染空氣。對有明顯曲霉生長的物品、場所，可用甲醛溶液或過氧乙酸溶液噴灑。忌吃霉變的花生、果品等食物。對有較嚴(yán)重的原發(fā)病又常用抗生素、皮質(zhì)激素及細(xì)胞毒性藥物的患者，可定期作鼻拭子、痰等多途徑真菌培養(yǎng)。一旦發(fā)現(xiàn)曲霉侵襲，即給予抗真菌藥物治療。

曲霉病治療前的注意事項

(一)治療

1.抗真菌藥物

(1)兩性霉素B：是治療曲霉感染最有效的藥物?？梢匀響?yīng)用，也可以局部應(yīng)用。但兩性霉素B毒性作用較大。

(2)兩性霉素B脂質(zhì)體：兩性霉素B的新型制劑，毒性僅為兩性霉素B的1/70。用法：將稀釋的兩性霉素B脂質(zhì)體加入5%的葡萄糖液進(jìn)一步稀釋至0.2～2mg/ml后，使用輸血過濾器避光靜脈滴注，6h內(nèi)滴注完畢，用量可從0.3mg/kg體重開始，逐漸增量，總量可達(dá)5～8g，8～12周為1個療程。

(3)伊曲康唑：常用劑量為口服200～400mg/d，3～8個月為1個療程。主要不良反應(yīng)有胃腸道不適、頭暈、皮疹、嗜睡等，肝臟損害少見。

2.手術(shù)治療 手術(shù)指征：①單純型曲霉球患者;②復(fù)雜型曲霉球，而原發(fā)病需要外科治療者;③診斷有疑問，又不能排除肺化膿性疾病或肺腫瘤疾病患者;④肺曲霉球伴發(fā)陳舊性結(jié)核空洞引起反復(fù)大咯血，此為手術(shù)的絕對適應(yīng)證。清除病灶后加用抗真菌藥物治療，可鞏固療效。

(二)預(yù)后

咯血提示肺部梗死或壞死性支氣管肺炎。一般在2～3周內(nèi)死亡，若免疫狀況改善，可形成空洞，但大量、致命的咯血可發(fā)生在此階段。