嚴重聯(lián)合免疫缺陷病(severe combined immunodeficiency，SCID)包括一組遺傳性疾病，可伴有B細胞分化異常，也可不伴有B細胞分化異常。如不給以造血干細胞移植則常于幼年夭折。本病的發(fā)生率估計為5萬～10萬個活產嬰兒中有1例。

小兒X-連鎖嚴重聯(lián)合免疫缺陷病是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

XL-SCID是由于IL-2，IL-4，IL-7，IL-9和IL-15共同擁有的受體γ鏈(γc)基因突變引起。編碼基因位于Xq12～13.1。已發(fā)現(xiàn)γc基因8個外顯子的135種基因突變，其中5個突變熱點;最常見的突變類型是單個堿基置換(錯義突變和無義突變)，其次為剪接部位突變、缺失和插入突變。

(二)發(fā)病機制

γc屬于細胞因子受體，持續(xù)表達在T細胞，B細胞，NK細胞，髓樣細胞和成紅細胞上。γc與IL-2受體α鏈和β鏈共同組成高親和力IL-2受體，參與IL-2的功能。酪氨酸激酶Jak-3主要功能是傳導γc的信號，Jak-3缺陷導致的表型與XL-SCID相同。γc蛋白細胞外功能區(qū)單個氨基酸置換，阻斷了T細胞和NK細胞的分化。到目前為止，該病表型和基因型的相關關系尚未建立。

小兒X-連鎖嚴重聯(lián)合免疫缺陷病有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

1.感染 診斷XL-SCID的平均年齡為5～6個月，臨床表現(xiàn)為口腔念珠菌病，紅斑，持續(xù)性腹瀉，呼吸道合胞病毒、副流感病毒3、腺病毒、卡氏肺囊蟲感染以及革蘭陰性菌敗血癥。結種卡介苗(BCG)和非結核性分枝桿菌感染可能導致嚴重或致死性感染。接種脊髓灰質炎疫苗不會引起感染。

2.皮膚表現(xiàn) 脂溢性皮炎可十分嚴重，可與移植物抗宿主病發(fā)生混淆，外胚層發(fā)育不全也有報道。頰黏膜，舌和會陰部可發(fā)生慢性深部潰瘍。

3.胃腸道癥狀 包括巨細胞病毒或其他病原菌引起的慢性肝炎。累及膽管可導致硬化性膽管炎和慢性肝硬化?？刹l(fā)輪狀病毒、賈第鞭毛蟲或隱孢子蟲感染，而致嚴重消化不良和惡病質。

4.血液系統(tǒng)異常 包括中性粒細胞減少，紅細胞發(fā)育不全，耐維生素B12和葉酸的大細胞貧血。嗜酸性細胞和單核細胞增多提示不常見的感染如卡氏肺囊蟲感染。

5.神經系統(tǒng)表現(xiàn) 可發(fā)生慢性腦病如Jamestown和Canyon病毒引起的慢性進行性多灶性腦白質炎。

根據(jù)6個月內出現(xiàn)反復嚴重感染的臨床表現(xiàn)，T、B細胞數(shù)及血清免疫球蛋白水平均減少，細胞免疫及體液免疫功能顯著低下，X線檢查胸腺缺如，淋巴組織病理檢查漿細胞、淋巴細胞減少等可診斷本癥。

小兒X-連鎖嚴重聯(lián)合免疫缺陷病應該做哪些檢查？

淋巴細胞減少(CD3 /CD4 或CD3 /CD8 細胞)，增殖反應低下和NK細胞消失。B細胞數(shù)往往正常，但B細胞功能嚴重損害，3種Ig濃度均低下，甚至缺如。證實γc基因突變可確診XL-SCID。

常規(guī)做胸片、B超檢查，有腦病表現(xiàn)者做腦電圖和腦CT檢查等。

小兒X-連鎖嚴重聯(lián)合免疫缺陷病容易與哪些疾病混淆？

1.網狀組織發(fā)育不良(reticular dysgenesis) 本病非常少見，不僅淋巴樣細胞分化缺陷而且髓樣細胞分化也受阻，可能為造血障礙，因為可經骨髓移植治療;可伴多發(fā)性胃腸道閉鎖，考慮為常染色隱性遺傳。

2.常染色體隱性遺傳性SCID無淋巴細胞病(autosomal recessive SCID alymphocytosis) 約有20% SCID病人以T和B淋巴細胞共同缺乏為特征，而功能性NK細胞則能測得。此型以常染色體隱性遺傳。

3.常染色體隱性遺傳SCID 此型也為T(-)B( )，約占SCID中的10%。本病NK細胞分化存在，骨髓移植后，宿主淋巴細胞功能完全恢復。

4.腺苷脫氨酶缺陷(ADA缺陷) 腺苷脫氨酶(ADA)是嘌呤代謝途徑中的一種酶，它催化腺苷變成肌苷和脫氧腺苷(dAdo)變成脫氧肌苷。在ADA缺陷時，上述催化作用受阻。dAdo能自由擴散，被磷酸化后成為脫氧三磷酸腺苷(dATP)。后者抑制核苷酸還原酶，從而阻抑細胞分化。腺苷和dAdo又可阻抑硫-腺苷同型胱氨酸水解酶，使腺苷同型胱氨酸不能將甲基授予DNA。由于腺苷、dAdo和dATP在淋巴細胞內積聚，尤其是在發(fā)育中的T細胞內積聚，使細胞中毒。

在大多數(shù)(約85%)ADA缺陷病人，T和B細胞計數(shù)均很低，臨床征象出現(xiàn)較早，除嚴重感染和生長發(fā)育障礙外，近50%病人發(fā)生骨骼異常，包括肋骨軟骨交接處呈杯形和分開，以及輕度骨盆發(fā)育不良。有些病人還有神經癥狀，包括皮質盲和肌張力低下。此外，還有基膜硬化和腎功能異常。早期出現(xiàn)的病例，壓縮RBC中dATP值>1000ng/ml。晚期出現(xiàn)病例<1000ng/ml。部分ADA缺陷者無免疫缺陷表現(xiàn)，dATP正?；蜻吘壭栽龈?。

ADA基因定位于20q13-ter，包括1089個核苷酸，分成12外顯子。已發(fā)現(xiàn)有4個不同位點缺乏，14個變異和5個斷裂變異。

小兒X-連鎖嚴重聯(lián)合免疫缺陷病可以并發(fā)哪些疾??？

反復嚴重感染，持續(xù)性腹瀉;結種卡介苗(BCG)和非結核性分枝桿菌感染可導致致死性感染的擴散;可并發(fā)脂溢性皮炎，慢性深部潰瘍;可引起慢性肝炎，硬化性膽管炎和慢性肝硬化;胃腸道感染可至嚴重消化不良和惡病質，可發(fā)生貧血;慢性顱內病毒感染可至慢性腦病等。

小兒X-連鎖嚴重聯(lián)合免疫缺陷病應該如何預防？

本癥為X-連鎖遺傳性疾病。 1.孕婦保健 已知一些免疫缺陷病的發(fā)生與胚胎期發(fā)育不良密切相關。如果孕婦受到放射線照射、接受某些化學藥物的治療或發(fā)生病毒感染(特別是風疹病毒感染)等，則可損傷胎兒的免疫系統(tǒng)，特別是在孕早期，可使包括免疫系統(tǒng)在內的多系統(tǒng)受累。故加強孕婦保健特別是孕早期保健十分重要。孕婦應避免接受放射線，慎用一些化學藥物，注射風疹疫苗等，盡可能防止病毒感染。還要使孕婦加強營養(yǎng)，及時治療一些慢性病。 2.遺傳咨詢及家族調查 雖然大多數(shù)疾病不能確定遺傳方式，但對確定了遺傳方式的疾病進行遺傳咨詢是很有價值的。如果成人有遺傳性免疫缺陷病將提供他們子女的發(fā)育危險性；如果一個小孩患有常染色體隱性遺傳或性聯(lián)免疫缺陷病，就要告訴父母親，他們下一胎孩子患病的可能性有多大。對于抗體或補體缺陷患者的直系家屬應檢查抗體和補體水平以確定家族患病方式。對于某些已能進行基因定位的疾病，如慢性肉芽腫病，患者父母、同胞兄妹及其子女均應做定位基因檢測，如果發(fā)現(xiàn)有患者，同樣應在他(她)的家庭成員中進行檢查，患者的子女應在出生開始就仔細觀察有無疾病發(fā)生。 3.產前診斷 某些免疫缺陷病能進行產前診斷，如培養(yǎng)的羊水細胞酶學檢查可診斷腺苷脫氨酶缺乏癥、核苷磷酸化酶缺乏癥及某些聯(lián)合免疫缺陷病；胎兒血細胞免疫學檢測可診斷 CGD、X-聯(lián)無丙種球蛋白血癥、嚴重聯(lián)合免疫缺陷病，從而中止妊娠，防止患兒的出生。X-連鎖嚴重聯(lián)合免疫缺陷病是最常見的SCID，預后不良，因此早期準確診斷，及早給予特異性治療和提供遺傳咨詢(產前診斷甚至宮內治療)非常重要。

小兒X-連鎖嚴重聯(lián)合免疫缺陷病治療前的注意事項

(一)治療

治療SCID最好的方法是外周血、骨髓和臍血干細胞移植。最好的供者為HLA-A，B和D位點相同的同胞。成活者70%～80%的B細胞和T細胞功能可恢復。在發(fā)生嚴重感染，尤其是肺炎之前進行移植成功率較高。1968年進行的第一例骨髓移植患者至今依然健在。

若缺乏HLA配型相同的同胞，可用相配的非親屬供者或單倍體相同(雙親)供者作骨髓移植。單倍體相同的親代移植者，應去除骨髓細胞中的T細胞，以免發(fā)生移植物抗宿主病。35個月隨訪的生存率為56%，其中35%因B細胞缺陷未恢復，仍需免疫球蛋白替代治療。265例原發(fā)性免疫缺陷患者HLA配型相同骨髓移植中，210例(約79%)存活且免疫功能良好。而554例嚴重T細胞缺陷患者單倍體移植中，297例(約54%)存活。兩例患兒采用親屬CD34 干細胞移植后，T細胞功能恢復且臨床表現(xiàn)良好。

原則上，SCID患兒不應該接受任何活菌免疫接種?；謴兔庖呓臃N應在患兒成功接受移植后一年，并已停止免疫抑制治療。

未經移植治療的SCID患兒通常在兩歲前死于各種感染并發(fā)癥，可采用IVIG替代療法，磺胺甲?唑/甲氧芐啶(復方新諾明)預防卡氏肺囊蟲肺炎。輸注全血和血制品可導致SCID患兒發(fā)生移植物抗宿主病(GVHD)。因此血制品在輸注前必須通過25Gy的輻射照射。所用血制品應來源于巨細胞病毒抗體陰性的供者。

(二)預后

X-連鎖嚴重聯(lián)合免疫缺陷病預后不良，患兒平均壽命6.8個月，多在1歲以內合并嚴重感染或其他疾病死亡。替代療法只能延長壽命，通過異基因造血干細胞或聯(lián)合胸腺移植重建免疫功能可根治本病。