同型胱氨酸尿癥(homocystinuria)是蛋氨酸代謝過程中，由于酶缺乏而引起的遺傳性疾病。主要的臨床表現(xiàn)是多發(fā)性血栓栓塞、智力落后、晶體異位和指趾過長。

小兒同型胱氨酸尿癥是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

本病是常染色體隱性遺傳病，基因位于21號染色體長臂。本病至少有3種不同的生化缺陷型：

1.胱硫醚合成酶缺乏型(簡稱“合成酶型”) 是由同型半胱氨酸變?yōu)殡琢蛎训拇x途徑發(fā)生阻滯。本型最為多見。

2.甲基四氫葉酸-同型半胱氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶缺乏型(簡稱“甲基轉(zhuǎn)移酶型”)是同型半胱氨酸經(jīng)甲基轉(zhuǎn)移酶作用變?yōu)榈鞍彼岬拇x途徑發(fā)生紊亂。維生素B12是甲基轉(zhuǎn)移酶的輔酶。

3.5,10-N-甲烯四氫葉酸還原酶缺乏型(簡稱“還原酶型”) 正常時，該還原酶為同型半胱氨酸提供甲基，以轉(zhuǎn)變?yōu)榈鞍彼?。此酶缺乏時，同型半胱氨酸的甲基化作用不足就與同型半胱氨酸共同蓄積于體內(nèi)。

(二)發(fā)病機制

合成酶型病變主要見于各種血管，在各器官，包括腦組織的血管內(nèi)膜有增厚和纖維化，可有血栓形成。主動脈可有縮窄或擴張。腦內(nèi)有多發(fā)性梗死灶。本病常有晶體異位和骨骼畸形。這些病理改變的原因可能是由于過多的同型胱氨酸激活凝血因子，抑制膠原的形成，引起結(jié)締組織異常。維生素B6是胱硫醚合成酶的輔酶，故應(yīng)用大劑量B6對部分病例有效。

小兒同型胱氨酸尿癥有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

1.合成酶缺乏型 典型的癥狀見于胱硫醚合成酶缺乏型的病例?；純撼跎鷷r正常，5～9個月間起病。主要癥狀是骨骼異常、晶體脫位、血栓形成、智力發(fā)育落后、驚厥等。骨骼畸形有四肢和指趾細長(蜘蛛指趾)，易誤認為是馬方綜合征。X線檢查可見骨質(zhì)疏松，椎體背側(cè)呈雙凹形，以及脊柱側(cè)彎等。眼部癥狀多有晶體脫位，多發(fā)生于3～10歲間，常伴青光眼，視網(wǎng)膜剝離。血栓形成可發(fā)生于任何器官，約50%的病例發(fā)生過一次或多次血栓栓塞發(fā)作，顱內(nèi)血管、冠狀動脈、腎動脈、肺血管、皮膚血管等均可有血栓形成，并出現(xiàn)相應(yīng)的癥狀。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀較明顯，可有智力低下，驚厥發(fā)作。多發(fā)性腦血管意外可致偏癱、假性延髓性麻痹，也可有精神癥狀。其他癥狀也可見到，如顴部潮紅、皮膚大理石花紋、皮膚薄、毛發(fā)稀少易折，凝血酶原減少、肌病等。

2.甲基轉(zhuǎn)移酶缺乏型 本病的“甲基轉(zhuǎn)移酶缺乏型”癥狀較輕，可有骨骼畸形，體格和智力發(fā)育遲緩，但很少見晶體異位和血栓形成。本型還可合并甲基丙二酸尿癥。

3.還原酶缺乏型 本病的“還原酶缺乏型”以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為主，如驚厥、智力低下、精神分裂癥樣癥狀、肌病等。沒有骨畸形、晶體異位，無血管癥狀。

根據(jù)臨床表現(xiàn)以及實驗室檢查確診。

小兒同型胱氨酸尿癥應(yīng)該做哪些檢查？

1.尿同型胱氨酸測定 可用篩查法，即硝普鈉試驗：尿液1ml加入5%氰化鈉水溶液，放置5 min，加入5%硝普鈉水溶液1滴，出現(xiàn)紅色或紫紅色為陽性，表示尿中有過量的含硫氨基酸。

2.確診要靠酶活性測定 可用皮膚成纖維細胞測定酶的活性，也可用此法檢出雜合子。

3.產(chǎn)前診斷 可測羊水細胞的酶活性。

應(yīng)做X線、B超、CT等影像學(xué)檢查。

小兒同型胱氨酸尿癥容易與哪些疾病混淆？

本病需與馬方綜合征鑒別。二者的共同點是晶體異位、蜘蛛指趾、心血管癥狀。但遺傳方式和病情發(fā)展不同。本病為隱性遺傳，馬方綜合征是常染色體顯性遺傳，指趾細長自初生即可見到;而同型胱氨酸尿癥在初生為正常，數(shù)年后骨骼的生長不成比例，而四肢加長，此外還有血栓栓塞癥狀，骨質(zhì)疏松，椎骨有雙凹畸形等。更重要的是馬方綜合征沒有本病的生化代謝異常。

小兒同型胱氨酸尿癥可以并發(fā)哪些疾??？

可見骨骼異常、晶體脫位、血栓形成、智力發(fā)育落后、驚厥等。常伴青光眼，視網(wǎng)膜剝離。各部位血管發(fā)生血栓，多發(fā)性腦血管意外可致偏癱、假性延髓性麻痹等。

小兒同型胱氨酸尿癥應(yīng)該如何預(yù)防？

各種遺傳缺陷的確定有賴于培養(yǎng)細胞酶學(xué)分析。本癥確診要靠酶活性測定，可用皮膚成纖維細胞測定酶的活性，也可用此法檢出雜合子。產(chǎn)前診斷可測羊水細胞的酶活性。遺傳性代謝性疾病產(chǎn)前診斷(antenatal diagnosis of hereditary metabolic disease)是防止遺傳病發(fā)生的有效措施之一，是人類遺傳學(xué)知識的實際應(yīng)用，是優(yōu)生的重要措施。

羊膜腔穿刺術(shù)(amniocentesis)可于妊娠中期17～20周通過腹壁進行，羊水細胞是胎兒脫落的上皮細胞，經(jīng)培養(yǎng)后可做酶活性測定或基因分析。此方法造成的胎兒丟失率為0.5%。至今仍然是產(chǎn)前診斷的一個重要手段。

絨毛來自胚胎滋養(yǎng)層，可于妊娠10～12周，通過腹壁吸取絨毛?？捎糜诿富钚詼y定或基因分析。優(yōu)點是比羊膜腔穿刺提前了2個月，不必培養(yǎng)，可較早獲得產(chǎn)前診斷結(jié)果。一旦胎兒患病，孕婦可及時選擇人工流產(chǎn)，后續(xù)操作比較容易進行，而且可早日解除孕婦的心理負擔(dān)。

產(chǎn)前診斷的先決條件是對先證者做出準確的診斷，母親再次妊娠時才可能在產(chǎn)前診斷時有目的地查某種酶或某種基因檢測。尤其產(chǎn)前基因診斷，除了缺失和用PCR/ASO方法能直接檢測出基因缺陷外，其他連鎖分析方法都以臨床診斷為前提。原因就是某些遺傳病存在遺傳異質(zhì)性，同樣的疾病表型可由多個基因座突變引起，例如肌營養(yǎng)不良癥，較常見的是DMD/BMD，但還有其他基因突變可導(dǎo)致肌營養(yǎng)不良。如果臨床診斷不準確，用A病的多態(tài)性位點進行B病的基因診斷，勢必被引入歧途，導(dǎo)致診斷錯誤。其次還要避免樣品污染，胎兒材料中母源DNA的污染不容忽視。血性羊水常是導(dǎo)致診斷錯誤的根源之一，嚴重的血性羊水一定要通過培養(yǎng)去除孕婦的白細胞。絨毛采集后，一定要在倒置顯微鏡下檢查挑選，剔除子宮內(nèi)膜組織。

由于溶酶體貯積癥病情嚴重，多數(shù)疾病無有效治療方法，預(yù)后不良。患兒的出生給社會和家庭帶來沉重的經(jīng)濟和精神負擔(dān)。這種疾病原無有效治療方法，但多數(shù)可在產(chǎn)前清楚判明胎兒是否患病，有的還可在孕早期做出產(chǎn)前診斷，在優(yōu)生上具有“預(yù)防”的意義。因可在臨床上根據(jù)明確的產(chǎn)前診斷結(jié)果阻止胎兒出生，它不僅是惟一可行的優(yōu)生措施，而且能減輕家庭及社會的負擔(dān)，提高人口素質(zhì)。

小兒同型胱氨酸尿癥治療前的注意事項

(一)治療

1.飲食 本病的“合成酶型”應(yīng)限制蛋氨酸攝入量或限制蛋白?！凹谆D(zhuǎn)移酶型”和“還原酶型”則不應(yīng)限制蛋氨酸入量。

2.維生素 本病各型均可試用大劑量維生素治療。

(1)維生素B6：可先用維生素B6 100～500mg/d，連用數(shù)周，有效后漸減量，然后維持于最低有效量(約為25mg/d)。

(2)葉酸、維生素B12：維生素B6無效者可加用葉酸10～20mg/d，維生素B12 0.5～1.0mg/d。

3.其他 大劑量維生素完全無效者，應(yīng)限制蛋氨酸入量，補充胱氨酸，加用甜菜堿。

(二)預(yù)后

因常發(fā)生血栓、腦血管意外、晶體脫位等，而預(yù)后不良。有報告用葉酸治療使1例有精神分裂癥樣患者得到緩解，3例合成酶型胱氨酸血癥得到緩解。