選擇性免疫球蛋白G亞類缺陷病更確切的定義應(yīng)為：有一種或多種IgG亞類測定值低于同齡正常均值1.96或2個標準差以下的病人。2歲以上小兒選擇性IgG亞類缺陷指IgG1水平低于2.50g/L、IgG2低于0.50g/L、IgG3低于0.30g/L者。如所用測定方法不夠敏感，正常嬰兒IgG4水平可能測不出。

小兒選擇性免疫球蛋白G亞類缺陷病是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

IgG依其重鏈的不同可分為4個亞類，即IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。其中IgG1所占比例最高，IgG2約為其之半，IgG3僅為其1/10，IgG4量極微。IgG1、IgG3是T細胞依賴性抗體，通常針對蛋白質(zhì)抗體。IgG2是非T細胞依賴性抗體，主要針對多糖抗原。已知IgG4同Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)密切相關(guān)。IgG亞類比例失調(diào)或缺乏，即稱為IgG亞類缺乏癥(IgG subclass deficiency)?；颊哐錓gG總量減低或正常，而一種或多種IgG亞類低于正常水平。

選擇性IgG亞類缺陷病的病因不很清楚，可能與IgG重鏈穩(wěn)定區(qū)(CH)基因表達障礙有關(guān)。有兩種情況：

1.免疫球蛋白CH基因缺失或突變 發(fā)生相應(yīng)IgG亞類缺陷，可同時伴有IgA及其亞類缺陷。

2.CH基因重組重排障礙或重鏈基因轉(zhuǎn)錄及轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)異常 多數(shù)認為此與T細胞對B細胞的調(diào)節(jié)障礙有關(guān)。T細胞產(chǎn)生的干擾素γ(IFN-γ)減少可致IgG2缺陷、IL-4減少則使IgG1和IgG4缺陷。

兒童單純性腎病綜合征、營養(yǎng)紊亂、骨髓移植后長期存活者、獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、一些自身免疫性疾病(如SLE)、難治性癲癇及過敏體質(zhì)(蕁麻疹、濕癥、哮喘)等可伴繼發(fā)性IgG亞類缺陷病。

(二)發(fā)病機制

本癥發(fā)病機制復(fù)雜，涉及多元性異常，除與遺傳有關(guān)外，可有B細胞本身功能障礙，T細胞功能紊亂，包括CD4細胞數(shù)量減少，增殖功能低下及部分淋巴因子活性減低等。目前認為IgG亞類缺乏癥系因第14號染色體長臂的IgG重鏈恒定區(qū)基因的部分缺失、變異及亞類轉(zhuǎn)換調(diào)節(jié)機制異常所致。最近研究證實，IgG及其亞類轉(zhuǎn)換機制尚與IL-4及CD40細胞等多種因素有關(guān)。CD40細胞在IgG亞類的最終階段起重要作用，其功能缺失也可導(dǎo)致某些IgG亞類缺乏癥。此外，當輔助性T細胞中的Th1/Th2功能、數(shù)量失衡時也可導(dǎo)致IgG亞類缺陷。

當IgG2缺陷時，易發(fā)生肺炎球菌、鏈球菌和b型嗜血流感桿菌等細菌所致的感染;當IgG1、IgG3類抗蛋白質(zhì)抗體缺陷時，易發(fā)生病毒感染和產(chǎn)生類毒素的細菌感染。

小兒選擇性免疫球蛋白G亞類缺陷病有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

選擇性IgG亞類缺陷病是兒童時期最常見的免疫缺陷病之一，該病可無臨床表現(xiàn)，也可表現(xiàn)為反復(fù)呼吸道感染，在反復(fù)呼吸道感染患兒中其發(fā)病率為20%～35%。包括上呼吸道感染、鼻竇炎、中耳炎、鼻炎、支氣管炎、支氣管擴張、肺炎。部分病人表現(xiàn)為反復(fù)性化膿性腦膜炎、皮膚感染及腹瀉。一般情況下，感染并不嚴重，也不會危及生命。

IgG亞類缺陷最常見的表現(xiàn)為反復(fù)呼吸道感染，反復(fù)呼吸道感染的診斷標準見表1。盡管IgG亞類缺陷的臨床表現(xiàn)個體差異很大，但已有很多研究者觀察到一些特征性表現(xiàn)。

1.IgG1缺陷 IgG1缺陷者多數(shù)伴有其他IgG亞類缺陷，而且常有低血清IgG水平。IgG1缺陷的病例中?？赡苡胁糠譃槠胀ㄗ儺愋兔庖呷毕莅Y(CVID)，特別是合并有其他Ig類別缺陷者。常有對化膿性感染終生易感的病史，可能發(fā)展為持久、進行性加重的肺部感染，對白喉、破傷風毒素的抗體反應(yīng)常缺陷。

2.IgG2缺陷 IgG2缺陷常與IgG4、IgA缺陷伴隨，也可單一存在。兒童常表現(xiàn)為反復(fù)呼吸道感染。IgG2缺陷與對多糖抗原的抗體反應(yīng)缺陷密切相關(guān)，對白喉、破傷風毒素抗原的抗體反應(yīng)常正常。有趣的是，在一組有類似臨床表現(xiàn)的兒童中，部分病人有正常的IgG亞類水平，卻對多糖抗原反應(yīng)異常低下，即IgG亞類的含量正常，卻存在功能異常。這提示低IgG2水平可能是一種標志，這些兒童常常存在對某些抗原反應(yīng)缺陷，而不對其他抗原反應(yīng)缺陷。也有報道IgG2缺陷時，針對多糖抗原的抗體反應(yīng)正常，此為IgG1、IgG3代償性增高，發(fā)揮補償作用所致。IgG2亞類缺陷病人除了臨床表現(xiàn)上呼吸道感染外，也可能表現(xiàn)為由奈瑟腦膜炎球菌引起的反復(fù)腦膜炎或復(fù)發(fā)性肺炎球菌感染。多數(shù)選擇性IgG2缺陷病人有正常的血清免疫球蛋白水平。

3.IgG3缺陷 抗蛋白質(zhì)抗原的抗體，包括抗病毒蛋白的抗體主要是IgG1和IgG3亞類。IgG3抗體可能是最主要的中和病毒的有效抗體。IgG3缺陷主要與導(dǎo)致慢性肺部疾病的反復(fù)感染有關(guān)。瑞典的一份研究報告收集6580例(1864例兒童，4716例成人)反復(fù)感染病人的血清中，313例存在低血清IgG水平。該313例病人中，186例為單獨IgG3缺陷，113例IgG3伴IgG1缺陷，14例IgG3伴IgG2缺陷，11例IgG3伴IgG4缺陷。

4.IgG4缺陷 IgG4缺陷診斷難以確定，因為大部分嬰兒和兒童血清IgG4用標準方法不能測到，只有用較敏感的技術(shù)(如放射免疫法，酶聯(lián)免疫吸附試驗ELISA)進行研究才能明確無誤地確定IgG4缺陷病人(IgG4濃度<0.05μg/ml)。這些病人表現(xiàn)為嚴重的反復(fù)呼吸道感染，包括支氣管擴張癥。一例選擇性IgG4缺陷的病人有反復(fù)瞼板腺囊腫，以后發(fā)展的肺部感染。多數(shù)IgG4缺陷病人有正?；蛏叩目侷gG和其他IgG亞類、IgA、IgM及IgE濃度。有一小群病人IgG4缺陷與IgG2和IgA缺陷相關(guān)連。然而，IgG4缺陷的意義還不清楚，因為有相當比例的正常兒童IgG4濃度低。因此，很難作出單一IgG4亞類缺陷。

選擇性IgG亞類缺陷病的診斷比較困難，因為反復(fù)呼吸道感染是非特異性的表現(xiàn)。病人血清IgG、IgA、IgM常正常，可升高或降低，因此，血清IgG亞類測定及抗原特異性抗體測定，對該病診斷尤為重要。目前認為選擇性IgG亞類缺陷病的診斷標準為：

1.IgG亞類缺陷 病人血清IgG亞類測定值低于正常同齡兒童均值的1.96或2個標準差以下。

2.IgG亞類正常低下 病人血清IgG亞類測定值介于正常同齡兒童均值的1～1.96個標準差之間。

3.抗原特異性IgG亞類抗體缺陷。

但IgG4在正常嬰兒和兒童非常低，其水平可能不足1μg/ml。因此很難確定小嬰兒IgG4缺陷。

小兒選擇性免疫球蛋白G亞類缺陷病應(yīng)該做哪些檢查？

選擇性IgG亞類缺陷病實驗室檢查，包括測定血清IgG、IgA、IgM作為篩查實驗，主要靠測定血清IgG亞類水平;有條件者應(yīng)該測定抗原特異性IgG亞類抗體，包括測抗多糖抗原：如抗b型流感桿菌莢膜多糖、抗鏈球菌莢膜多糖、抗23價肺炎球菌多糖抗原、抗腦膜炎球菌多糖抗原等特異性IgG亞類抗體;測抗蛋白質(zhì)抗原：如抗白喉類毒素、破傷風類毒素、百日咳桿菌菌體蛋白、麻疹病毒等病毒外殼蛋白抗原等特異性IgG亞類抗體。IgG亞類缺陷病研究的主要問題是難于建立敏感、特異、可靠的測定方法。因為在IgG亞類穩(wěn)定區(qū)存在高度同源性，難于在動物體內(nèi)產(chǎn)生特異性抗血清及產(chǎn)生有分辨力的單克隆抗體;加之，需要有國際標準測定方法，并建立各個實驗室正常范圍，此范圍應(yīng)包括各年齡組、各性別和各Gm類型。重慶醫(yī)科大學(xué)兒童醫(yī)院免疫實驗室以WHO67/97標準血清和單克隆抗體ELISA測定的兒童血清IgG亞類正常值(表2)。

IgG亞類缺陷時血清IgG可能正常、稍低或升高，但有血清IgG亞類或抗原特異性IgG亞類抗體缺陷。在IgG2亞類缺陷患兒中60%存在抗肺炎球菌多糖(PnPs)特異性抗體缺乏，73%存在抗腦膜炎球菌多糖(MPs)特異性抗體缺乏;在IgG1亞類缺陷患兒中24%～29%存在抗百白破疫苗(DTP)、抗麻疹疫苗(MV)特異性抗體缺乏。

常規(guī)做胸片、B超檢查，結(jié)合臨床需要選擇其他輔助檢查。

小兒選擇性免疫球蛋白G亞類缺陷病容易與哪些疾病混淆？

IgG1缺陷時常顯示IgG總量也減少，需注意與普通變異型免疫缺陷癥鑒別，后者常同時存在IgA缺乏。共濟失調(diào)毛細血管擴張癥的IgG2和IgG4常缺乏;嚴重聯(lián)合免疫缺陷病骨髓移植后可出現(xiàn)暫時性免疫球蛋白同種型或亞類失衡。

小兒選擇性免疫球蛋白G亞類缺陷病可以并發(fā)哪些疾??？

反復(fù)呼吸道感染可至支氣管擴張;反復(fù)性化膿性腦膜炎可至神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥;反復(fù)腹瀉可至營養(yǎng)性疾病。

小兒選擇性免疫球蛋白G亞類缺陷病應(yīng)該如何預(yù)防？

1.孕婦保健 已知一些免疫缺陷病的發(fā)生與胚胎期發(fā)育不良密切相關(guān)。如果孕婦受到放射線照射、接受某些化學(xué)藥物的治療或發(fā)生病毒感染(特別是風疹病毒感染)等，則可損傷胎兒的免疫系統(tǒng)，特別是在孕早期，可使包括免疫系統(tǒng)在內(nèi)的多系統(tǒng)受累。故加強孕婦保健特別是孕早期保健十分重要。孕婦應(yīng)避免接受放射線，慎用一些化學(xué)藥物，注射風疹疫苗等，盡可能防止病毒感染。還要使孕婦加強營養(yǎng)，及時治療一些慢性病。

2.遺傳咨詢及家族調(diào)查 雖然大多數(shù)疾病不能確定遺傳方式，但對確定了遺傳方式的疾病進行遺傳咨詢是很有價值的。如果成人有遺傳性免疫缺陷病將提供他們子女的發(fā)育危險性;如果一個小孩患有常染色體隱性遺傳或性聯(lián)免疫缺陷病，就要告訴父母親，他們下一胎孩子患病的可能性有多大。對于抗體或補體缺陷患者的直系家屬應(yīng)檢查抗體和補體水平以確定家族患病方式。對于某些已能進行基因定位的疾病，如慢性肉芽腫病，患者父母、同胞兄妹及其子女均應(yīng)做定位基因檢測，如果發(fā)現(xiàn)有患者，同樣應(yīng)在他(她)的家庭成員中進行檢查，患者的子女應(yīng)在出生開始就仔細觀察有無疾病發(fā)生。

3.產(chǎn)前診斷 某些免疫缺陷病能進行產(chǎn)前診斷，如培養(yǎng)的羊水細胞酶學(xué)檢查可診斷腺苷脫氨酶缺乏癥、核苷磷酸化酶缺乏癥及某些聯(lián)合免疫缺陷病;胎兒血細胞免疫學(xué)檢測可診斷 CGD、X聯(lián)無丙種球蛋白血癥、嚴重聯(lián)合免疫缺陷病，從而中止妊娠，防止患兒的出生。選擇性免疫球蛋白G亞類缺陷病是兒童時期最常見的免疫缺陷病之一，及早準確診斷，及早給予特異性治療和提供遺傳咨詢(產(chǎn)前診斷甚至宮內(nèi)治療)非常重要。

小兒選擇性免疫球蛋白G亞類缺陷病治療前的注意事項

(一)治療

反復(fù)注射聯(lián)合多糖和蛋白質(zhì)疫苗(如b型嗜血流感桿菌莢膜多糖聯(lián)合腦膜炎球菌外膜蛋白復(fù)合物疫苗)可能提高機體抗體反應(yīng)。IVIG的應(yīng)用應(yīng)限于有嚴重臨床癥狀而對抗生素治療無反應(yīng)的病兒，其推薦劑量為每月200～400mg/kg。對IgA缺陷的病人應(yīng)小心監(jiān)測抗IgA抗體的產(chǎn)生。免疫增強劑，如黃芪、克雷白桿菌糖蛋白提取物(必思添)、轉(zhuǎn)移因子、重組細胞因子等促進IgG亞類產(chǎn)生的效果還需進一步證實。發(fā)生感染時，應(yīng)給予適當抗感染藥物。繼發(fā)性IgG亞類缺陷者，應(yīng)針對原發(fā)病因進行治療，如營養(yǎng)紊亂者經(jīng)矯正后，即可恢復(fù)正常。

(二)預(yù)后

選擇性IgG亞類缺陷病的預(yù)后較好，多數(shù)患兒隨著年齡增長，血清IgG亞類水平逐漸提高，感染機會減少，到青春期血清IgG亞類濃度可恢復(fù)正常。部分病兒IgG亞類持續(xù)存在，其缺陷類型可改變，無明顯規(guī)律性。接受聯(lián)合多糖和蛋白質(zhì)疫苗的反復(fù)預(yù)防注射后，多數(shù)病人可促進相應(yīng)抗體的產(chǎn)生，亦使感染機會減少。合并其他原發(fā)性免疫缺陷病者，必須長期用IVIG替代治療。