POEMS綜合征是一種病因和發(fā)病機(jī)制不清的少見的多系統(tǒng)疾病，主要表現(xiàn)為多發(fā)性神經(jīng)病變(polyneuropathy，P)、臟器腫大(organomegaly，o)、內(nèi)分泌病變(endocrinopathy，E)、單克隆γ球蛋白病(monoclonal gammopathy，M，也叫M-蛋白)和皮膚改變(skin changes，S)。本病于1956年首先由Crow描述，1968年隨后由Fukase描述。Nakanishi等將其稱為Crow-Fukase綜合征。Takatsuki首先確認(rèn)并全面描述本病，因此也有人稱為Takatsuki綜合征。Bardwick等將上述5種主要表現(xiàn)的第一個字母合并稱為POEMS綜合征。POEMS綜合征病人常伴有骨硬化性骨損害，活檢可見惡性漿細(xì)胞，因此屬于漿細(xì)胞疾病的一種特殊類型，而POEMS綜合征可能是一種副瘤綜合征(paraneoplastic syndrome)。

POEMS綜合征是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

本病病因不清。最新的研究提示人類皰疹病毒8型(human herpesvirus type 8，HHV-8)感染與POEMS綜合征相關(guān)性多中心Castleman病(multicentric Castlemans disease，MCD)有關(guān)。Belec等對18例POEMS綜合征病人(9例伴MCD)的HHV-8感染情況進(jìn)行了調(diào)查。7/13例(54%)檢測到HHV-8DNA序列，9/18例(50%)檢測到循環(huán)抗-HHV-8抗體。在伴MCD的POEMS病人中，6/7例(85%)檢測到DNA序列，7/9例(78%)檢測到抗體。MCD是一種意義不明確的非腫瘤性淋巴增殖性疾病，以原發(fā)性多淋巴器官血管濾泡性淋巴結(jié)增殖為特點，可能與各種免疫缺陷狀態(tài)有關(guān)，包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、霍奇金病和B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤、人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染和POEMS綜合征。HHV-8感染最早發(fā)現(xiàn)于獲得性免疫缺陷綜合征(acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)，和非AIDS相關(guān)性Kaposi肉瘤(Kaposis sarcoma)，此后也見于原發(fā)性滲出性淋巴瘤(primary effusion lym-phoma)、MCD淋巴結(jié)和外周血單個核細(xì)胞及多發(fā)性骨髓瘤骨髓樹突狀細(xì)胞。與人類白細(xì)胞介素-6(IL-6)類似的物質(zhì)存在于HHV-8基因組中，而IL-6作為生長因子可能在Kaposi肉瘤、原發(fā)性滲出性淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、MCD和POEMS綜合征的致病過程中起作用。

(二)發(fā)病機(jī)制

發(fā)病機(jī)制不清，前炎性細(xì)胞因子(proinflammatory cytokines)和血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的過度生成在本病的發(fā)病中可能起重要作用。前炎性細(xì)胞因子的過度生成及其拮抗反應(yīng)的減弱與本病有關(guān)。這些前炎性細(xì)胞因子主要包括IL-1、TNF-α和IL-6。它們在功能上相互聯(lián)系。IL-1和TNF-a具有相互刺激作用，它們都可以刺激IL-6的生成。IL-6很少具有直接毒性，它作為重要的輔因子參與致病。IL-1是單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的早期炎性介質(zhì)，作用于幾乎所有的組織，包括免疫、神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)，在血循環(huán)中大量釋放時對各系統(tǒng)產(chǎn)生廣泛的影響。IL-1a主要存在于細(xì)胞中，而IL-1β主要分泌到細(xì)胞外液中。Gherardi等發(fā)現(xiàn)，14/15例POEMS綜合征病人血清IL-1β水平增加，10例TNF-α增加，10例IL-6水平增加。血清IL-1β、TNF-α和IL-6水平高于沒有神經(jīng)病變的多發(fā)性骨髓瘤病人，而IL-2和干擾素γ(IFN-γ)水平正常。轉(zhuǎn)移生長因子β1(TGF-β1)水平較低。這些細(xì)胞因子生成的原發(fā)部位和激活原因尚未確定，淋巴結(jié)可能是IL-1β過度生成部位，但更可能的是反映了單核/巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的系統(tǒng)性激活。同樣，IL-2和TNF-α水平正常提示巨噬細(xì)胞的激活而不是T細(xì)胞的激活。不過，細(xì)胞因子生成的激活與漿細(xì)胞克隆或其分泌產(chǎn)物有關(guān)，因為伴孤立性漿細(xì)胞瘤的POEMS綜合征病人手術(shù)或局部放療后可以完全緩解。因此有人懷疑單克隆γ球蛋白病或其λ輕鏈觸發(fā)單核/巨噬細(xì)胞系統(tǒng)產(chǎn)生，前炎性細(xì)胞因子。也可能是像多發(fā)性骨髓瘤病人體外骨髓細(xì)胞產(chǎn)生IL-6、IL-1和TNF-α一樣，腫瘤細(xì)胞本身也可以產(chǎn)生細(xì)胞因子。TGF-β1是抑制性細(xì)胞因子之一。體外動物實驗表明，TGF-β1生成的抑制與嚴(yán)重的系統(tǒng)性炎性反應(yīng)有關(guān)。已證實，TGF-β1具有拮抗前炎性細(xì)胞因子的作用，并作為單核/巨噬細(xì)胞的滅活因子，通過減少過氧化氫和一氧化氮的產(chǎn)生以及IL-6和TNF-α的產(chǎn)生起作用。IL-1β、TNF-a和IL-6的過度生成和TGF-β1水平的降低反映了細(xì)胞因子生成和其拮抗作用的失衡，即TGF-β1不足以緩沖細(xì)胞因子的有害作用。

因為TNF-α、IL-1β和IL-6具有重疊的生物學(xué)活性和協(xié)同作用，所以很難將一種癥狀歸因于單一細(xì)胞因子的作用。不過，研究提示，TNF-α水平長期升高與炎性脫髓殼神經(jīng)病變、肝脾腫大、內(nèi)分泌失調(diào)(包括低睪酮血癥、促性腺激素反應(yīng)性釋放、腎上腺皮質(zhì)功能減退、甲狀腺功能低下和高泌乳素血癥)、皮膚改變(如多毛、杵狀指)及其他臨床表現(xiàn)(如水腫、伴有體重減輕的脂肪酶抑制、高三酰甘油血癥和腹瀉)相關(guān)。IL-1β水平升高可以作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引起厭食和棕色脂肪組織交感神經(jīng)的激活，導(dǎo)致惡病質(zhì);可以激活阿片促黑激素皮質(zhì)素原(pro-opiomelanocortin)基因，導(dǎo)致皮膚色素沉著。IL-1β的過度生成還可以解釋多發(fā)性內(nèi)分泌異常(包括糖耐量減低、行為和精神障礙及動脈粥樣硬化加速)。IL-6水平升高與漿細(xì)胞增殖和γ球蛋白病、血小板增多、Castlerman病、血管瘤和微血管病性腎小球病變相關(guān)。IL-1β和TNF-α是強(qiáng)烈的破骨細(xì)胞活化因子(osteoclast activating factors)，而TGF-β可以刺激骨生成，但后者與所觀察到的骨硬化并不吻合。不過，奇怪的是低濃度IL-1在體外可以刺激骨生成，且IL-1可以上調(diào)TGF-β表面受體，因此骨硬化可能是由于局部細(xì)胞因子誘導(dǎo)的骨的復(fù)雜代謝失調(diào)所致。

最近認(rèn)識到血管內(nèi)皮生長因子的過度生成與本病的發(fā)病有關(guān)。血管內(nèi)皮生長因子是強(qiáng)力的、多功能的細(xì)胞因子，可以誘導(dǎo)血管生成和微血管通透性增強(qiáng)，所以也稱為血管通透因子(vascular permeability factor，VPF)。它通過兩種血管內(nèi)皮生長因子受體直接和選擇性作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞。本病血管內(nèi)皮生長因子的來源尚不清楚。血管內(nèi)皮生長因子既可以由腫瘤細(xì)胞分泌，也可以由慢性炎性損害中的漿細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌。骨損害可能是血管內(nèi)皮生長因子水平升高的來源，因為局部切除和放療后血管內(nèi)皮生長因子水平下降。血管內(nèi)皮生長因子也可能由腫大的淋巴結(jié)分泌，因為在一組由日本報道的病例中19/30例淋巴結(jié)標(biāo)本存在Castleman病的損害。血管內(nèi)皮生長因子水平升高也可能由循環(huán)和骨中漿細(xì)胞增殖所致。

血管內(nèi)皮生長因子的生理作用可能解釋本病的臟器腫大、水腫、皮膚損害和多發(fā)性神經(jīng)病變等。腫大的臟器通常是肝、脾和淋巴結(jié)。常見血管濾泡性淋巴結(jié)增殖，其特點是有明顯的血管增殖、淋巴竇組織細(xì)胞增生和大片成熟漿細(xì)胞。血管內(nèi)皮生長因子是真皮微血管內(nèi)皮細(xì)胞促有絲分裂因子，可以解釋皮膚增厚。1例皮膚增厚病人的病理顯示小動脈和毛細(xì)血管壁增厚但又沒有明顯的壞死性血管炎，提示存在低度閉塞性微血管疾患或血管病變。血管內(nèi)皮生長因子可能引起多發(fā)性神經(jīng)病變，但可能不是直接的，因為神經(jīng)系統(tǒng)組織并不表達(dá)血管內(nèi)皮生長因子信使RNA和血管內(nèi)皮生長因子受體。血管內(nèi)皮生長因子可能通過增加微血管通透性影響血-神經(jīng)屏障，導(dǎo)致水腫后神經(jīng)內(nèi)壓增高。血-神經(jīng)屏障通透性增加后，對神經(jīng)有毒性的血清成分如補(bǔ)體和凝血酶可能引起神經(jīng)損害。血管內(nèi)皮生長因子還可以引起骨密度增加，可以解釋骨硬化改變。骨生成依賴于血管生成。成骨細(xì)胞和骨組織表達(dá)血管內(nèi)皮生長因子，后者是成骨細(xì)胞分化的重要調(diào)節(jié)劑。血管內(nèi)皮生長因子也可以促進(jìn)系膜增殖和腎小球毛細(xì)血管增厚。血管內(nèi)皮生長因子在內(nèi)分泌表現(xiàn)中的作用還不清楚。

IL-1β和IL-6可以刺激血管內(nèi)皮生長因子生成。血管內(nèi)皮生長因子和細(xì)胞因子的聯(lián)合作用被認(rèn)為在本病各種臨床表現(xiàn)的產(chǎn)生中起到了特殊的作用。

POEMS綜合征有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

本病起病隱襲，進(jìn)展緩慢，主要臨床表現(xiàn)可歸納為以下6組。

1.進(jìn)行性多發(fā)性周圍神經(jīng)病 常為首發(fā)癥狀，表現(xiàn)為四肢對稱性運(yùn)動、感覺障礙，下肢較上肢重，遠(yuǎn)端較近端重，常有足下垂、肌萎縮和腱反射減弱或消失，套式感覺障礙，部分病人僅有運(yùn)動障礙。腦神經(jīng)損害主要為視盤水腫。

2.臟器腫大 主要為肝和(或)脾大，但肝功多正常，且很少有食管靜脈曲張和脾功能亢進(jìn)表現(xiàn)。部分病人可有淋巴結(jié)腫大。

3.皮膚改變 呈彌漫性色素沉著(93%)，以四肢及頭面部為主，乳暈呈黑色，并有皮膚增厚、壞死和多毛(81%)。部分病人可有類似皮肌炎或硬皮病的皮膚改變。

4.內(nèi)分泌改變 表現(xiàn)為內(nèi)分泌腺功能紊亂，男性乳房發(fā)育，陽痿。女性乳房增大，溢乳、閉經(jīng)。也可伴有糖耐量異常以及甲狀腺功能低下，水腫較多見，多數(shù)為凹陷性，且常為首發(fā)癥狀。部分病人可合并有胸腔積液、腹水、低熱(76%)、多汗(66%)及杵狀指(56%)，類似于增殖性腎小球腎炎的腎病、急性動脈閉塞、肺動脈高壓、血小板增多和真性紅細(xì)胞增多。偶見心包積液。

5.合并漿細(xì)胞增生性疾病 最常見為骨硬化性骨髓瘤(osteosclerotic myeloma)，其次為髓外漿細(xì)胞瘤，溶骨性多發(fā)性骨髓瘤少見。

6. 臨床輔助檢查特征

(1)血清學(xué)檢查：血清蛋白電泳可有M蛋白(75%)，但增高不顯著，多為IgG，少數(shù)為IgA。其成分多為λ型輕鏈，很少為κ鏈。部分患者可有雙克隆(biclonal)、多克隆蛋白(polyclonal albumen)、抗核抗體和類風(fēng)濕因子可陽性。

(2)腦脊液檢查：腦脊液蛋白升高，細(xì)胞數(shù)正常。

(3)尿檢查：可有本-周(Bence-Jones)蛋白。

(4)骨髓穿刺：可見漿細(xì)胞增生，骨化性骨髓瘤時漿細(xì)胞比例多在5%以下，多發(fā)性骨髓瘤(溶骨性)時多超過10%。淋巴結(jié)活檢可見漿細(xì)胞瘤或漿細(xì)胞增生。

(5)X線檢查：包括骨硬化改變、溶骨性改變或兩者并存，其中以骨硬化最為常見。主要累及骨盆、鎖骨、肋骨、肱骨、股骨、胸腰椎骨和顱骨。X線表現(xiàn)為骨骼增生或破壞。

(6)肌電圖檢查：呈神經(jīng)源性損害，運(yùn)動和感覺傳導(dǎo)速度均減慢。

本綜合征因多臟器損害，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，早期診斷常有困難。必須具備上述6項主要臨床表現(xiàn)中的3項以上者才能確診。其中又以多發(fā)性周圍神經(jīng)病、內(nèi)臟腫大和血M蛋白陽性尤為重要。因此對早期出現(xiàn)不明原因的周圍神經(jīng)損害、水腫(以雙下肢、顏面為主)，以及臟器腫大的病人應(yīng)想到本綜合征的可能性，并盡早進(jìn)行有關(guān)檢查以利確診。

但本綜合征的誤診率較高。其主要原因有：理性認(rèn)識和感性認(rèn)識均不夠，診斷中常片面地著眼于本?？萍膊。鲆曉敿?xì)的病史詢問和全面的查體所致。

POEMS綜合征應(yīng)該做哪些檢查？

1.血清學(xué)檢查 血中M蛋白陽性可達(dá)75%左右，因數(shù)值較低，常需用免疫電泳法才能檢出。

2.血液 半數(shù)病人的T3T4偏低，血沉增快和免疫球蛋白增高也較常見。

3.腰椎穿刺 腦脊液壓力輕度增高或正常，蛋白定量常增高，細(xì)胞計數(shù)正?；蜉p度增高。

1.骨髓穿刺 半數(shù)病人可見漿細(xì)胞輕度增多(2%～5%)，合并骨髓瘤者的漿細(xì)胞比例明顯增高(>10%)。

2.神經(jīng)傳導(dǎo)速度 四肢運(yùn)動、感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度均減慢或明顯減慢，雙側(cè)腓總神經(jīng)運(yùn)動傳導(dǎo)速度常不能引出。

3.腓腸神經(jīng)活檢 可見不同程度的節(jié)段性脫髓鞘和(或)軸索變性。

POEMS綜合征容易與哪些疾病混淆？

暫無相關(guān)資料。

POEMS綜合征可以并發(fā)哪些疾??？

幾乎所有病例都合并漿細(xì)胞增生性疾病，最常見為骨硬化性骨髓瘤，其次為髓外漿細(xì)胞瘤，溶骨性多發(fā)性骨髓瘤少見。其次為內(nèi)分泌功能紊亂、心衰和惡病質(zhì)。

POEMS綜合征應(yīng)該如何預(yù)防？

本病無有效的防護(hù)措施，早發(fā)現(xiàn)早治療是最好的預(yù)防手段。

POEMS綜合征治療前的注意事項

中醫(yī)認(rèn)為POEMS綜合癥此病因體虛汗出，津液耗傷，筋脈失于濡養(yǎng)所致，中醫(yī)治療宜和營解肌、舒緩項強(qiáng)、通經(jīng)活屬。

對于POEMS綜合征目前西醫(yī)尚無特殊治療方法?，F(xiàn)主要采用免疫干預(yù)治療、手術(shù)及放射治療。伴骨髓瘤者可化療、放療或手術(shù)切除漿細(xì)胞瘤方法來緩解癥狀，但不適合非骨髓瘤患者。用腎上腺皮質(zhì)激素治療，可使部分癥狀緩解有試用大劑量IgG 0.2g*kg-1*d-1靜滴5d，治療2例均有效。1992年，Enveoldson等報道1例使用潑尼松、環(huán)磷酰胺無效的患者改用三苯氧胺(Tamoxfen)后，各種癥狀得到改善。

有報道，對某些激素治療無效者，應(yīng)用血漿置換術(shù)，每次2500～3000ml共5次，多發(fā)性神經(jīng)病和皮膚病變可好轉(zhuǎn)。血槳交換法療法運(yùn)用范圍比較狹窄，該療法費用昂貴，治療效果維持時間比較短，一般能維持在7~15天左右，故也不是治療本病的有效方法。