半乳糖血癥(galactosemia)為血半乳糖增高的中毒性臨床代謝綜合征。半乳糖代謝中有3種相關(guān)酶中的任何一種酶先天性缺陷均可致半乳糖血癥：①半乳糖-1-磷酸尿苷酰轉(zhuǎn)移酶(Gal-1-PUT)缺陷：此為經(jīng)典的半乳糖血癥，較為常見;②半乳糖激酶缺陷：較為罕見;③尿-苷二磷酸半乳糖-4-表異構(gòu)酶(UDP-Gal-4-E)缺陷：罕見。

半乳糖血癥均為常染色體隱性遺傳的先天性代謝性疾病，雜合子者，上述半乳糖代謝的3種相關(guān)酶活性約為正常人的1/2，而純合子者酶活性則顯著降低。控制上述3種酶的基因位點(diǎn)現(xiàn)已弄清，尿苷酰轉(zhuǎn)移酶在第9號(hào)染色體短臂，半乳糖激酶在第17號(hào)染色體長(zhǎng)臂，半乳糖-表異構(gòu)酶在第1號(hào)染色體。

半乳糖血癥是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

經(jīng)典型半乳糖血癥(galactosemia)發(fā)生于半乳糖代謝的第2步，即1-磷酸-半乳糖尿苷轉(zhuǎn)移酶缺乏，導(dǎo)致其前體1-磷酸-半乳糖堆積而引起的一種常染色體隱性遺傳疾病。肝、腎、晶體及腦組織是主要受累器官。

(二)發(fā)病機(jī)制

半乳糖的代謝主要在肝臟內(nèi)進(jìn)行，其過程如下圖。

半乳糖代謝過程中所需的任何一種酶發(fā)生缺陷，均可導(dǎo)致半乳糖的代謝障礙，直接引起血中半乳糖及半乳糖-1-磷酸濃度的升高。其中，以半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶(GALT)缺乏所致的半乳糖血癥最為常見。

半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶缺乏是由于基因突變所致，呈常染色體隱性遺傳。半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶的基因位于第9號(hào)染色體短臂p13區(qū)，人群中的基因頻率為1/150?；颊呔鶠榧兒献樱s合子一般不發(fā)病?；颊叩母改缚蔀榧兒献踊螂s合子，雜合子父母為致病基因的攜帶者，其半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶活性僅為正常人的50%。體內(nèi)的半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶缺陷，主要由GALT的點(diǎn)突變所致。目前已發(fā)現(xiàn)數(shù)十種突變位點(diǎn)，由于酶的活性降低，導(dǎo)致血中半乳糖-1-磷酸濃度顯著升高。過多的半乳糖-1-磷酸堆積于腦、肝、腎小管等組織中，可干擾正常的代謝而引起器官的損害。此外，半乳糖-1-磷酸還可抑制磷酸葡萄糖變位酶、葡萄糖-6-磷酸酶、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶等的活性，阻止糖原分解為葡萄糖，引起低血糖的發(fā)生。半乳糖-1-磷酸增多繼而導(dǎo)致半乳糖的正常代謝受阻，引起血中半乳糖濃度升高。半乳糖旁路代謝代償性增強(qiáng)，使半乳糖醇的產(chǎn)生也同時(shí)增多。半乳糖醇沉積在晶體內(nèi)引起白內(nèi)障的發(fā)生。

除了半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶缺乏外，半乳糖激酶和二磷酸尿苷半乳糖-4-差向酶缺乏，亦可引起半乳糖血癥。二者均是由于基因的缺陷所致，呈常染色體隱性遺傳。半乳糖激酶的基因位于染色體17q21-22，國(guó)外的調(diào)查資料顯示，新生兒雜合子的頻率為1/107，純合子頻率為1/4萬。半乳糖激酶缺乏直接引起體內(nèi)半乳糖的增多，導(dǎo)致半乳糖旁路代謝增強(qiáng)和半乳糖醇產(chǎn)生增多。二磷酸尿苷半乳糖-4-差向酶的基因位于染色體1p35-36。二磷酸尿苷半乳糖-4-差向酶缺乏主要是通過影響半乳糖-1-磷酸的代謝而導(dǎo)致體內(nèi)半乳糖和半乳糖醇的增多。

半乳糖血癥有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

半乳糖-1-磷酸尿苷酰轉(zhuǎn)移酶的地區(qū)變異型甚多，該酶活性受累程度不一，酶蛋白分子在電泳中顯示不同的泳行速度，此有助于類型的鑒別。目前已知的變異型有：①Duarte變異型;②黑人變異型;③Indiana變異型;④Rennes變異型;⑤Bern變異型;⑥Chicago變異型;⑦Los Angel變異型等。

半乳糖激酶的變異型較少，有：①Philadelphia變異型;②Urbino變異型;③部分性一過性半乳糖激酶缺陷。尿苷二磷酸半乳糖-4-表異構(gòu)酶極為罕見。半乳糖血癥的臨床表現(xiàn)視病型及病程有較大差異，輕者可無臨床癥狀，最嚴(yán)重者呈暴發(fā)型。

1.急性病程 多數(shù)患兒在出生后數(shù)天，因哺乳或人工喂養(yǎng)牛乳中含有半乳糖，出現(xiàn)拒乳、嘔吐、惡心、腹瀉、體重不增加、肝大、黃疸、腹脹、低血糖、蛋白尿等，有上述表現(xiàn)者應(yīng)考慮有半乳糖血癥可能，需即施行有關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查，若能及時(shí)檢出及采取相應(yīng)措施，否則可迅速出現(xiàn)白內(nèi)障及精神發(fā)育障礙。

2.輕型病程 多無急性癥狀，但隨年齡增長(zhǎng)逐漸出現(xiàn)發(fā)音障礙、白內(nèi)障、智力障礙及肝硬化等。

3.其他 如假大腦腫瘤，為一少見表現(xiàn)，此系半乳糖在腦內(nèi)積蓄，繼之轉(zhuǎn)變?yōu)榘肴樘谴妓熘履X水腫及顱壓增高。

診斷主要根據(jù)臨床癥狀及相關(guān)酶活性測(cè)定確診。尿中葡萄糖水平正常而班氏試驗(yàn)陽性者應(yīng)疑為半乳糖血癥，結(jié)合紅細(xì)胞內(nèi)半乳糖代謝酶缺乏通?？纱_診。如果產(chǎn)前懷疑胎兒可能有半乳糖血癥，可通過羊膜穿刺術(shù)進(jìn)行產(chǎn)前診斷，或出生時(shí)取臍帶血檢查紅細(xì)胞內(nèi)的酶活性。值得注意的是，通過羊膜穿刺術(shù)并不能了解胎兒的大腦發(fā)育是否已經(jīng)受到損害。出生后2個(gè)月內(nèi)的新生兒，進(jìn)行半乳糖血癥診斷時(shí)應(yīng)排除新生兒暫時(shí)性半乳糖血癥(transient neonatal galactosemia)可能，這是因?yàn)楦闻K功能尚未完全成熟所致，其特點(diǎn)是血中半乳糖輕度升高、血α-胎兒蛋白(AFP)升高，數(shù)月后可自動(dòng)恢復(fù)正常，患兒尿中無半乳糖醇和半乳糖酸，可與半乳糖血癥相鑒別。

如果孕婦血半乳糖濃度升高，無論是否存在半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶缺乏，均可對(duì)胎兒造成損害,包括永久性智力障礙。

半乳糖血癥應(yīng)該做哪些檢查？

一、實(shí)驗(yàn)室檢查

1.尿液半乳糖檢查尿糖陽性，葡萄糖氧化酶法尿糖陰性，紙層析可鑒別出其為半乳糖。

2.新生兒篩查半乳糖血癥 用Beutler法過篩缺陷酶，觀察有無熒光的產(chǎn)生，以此作為最后評(píng)定的依據(jù)，本病無熒光產(chǎn)生。酶活性的缺陷也可從肝、腸黏膜、成纖維細(xì)胞及白細(xì)胞中得到反映。

3.血半乳糖濃度測(cè)定 正常濃度為110～194μmol/L(應(yīng)用半乳糖氧化酶或半乳糖脫氫酶法)，患者其血濃度升高。

4.尿半乳糖和半乳糖醇濃度測(cè)定 可用酶法測(cè)定。

5.紅細(xì)胞1-磷酸半乳糖測(cè)定。

6.半乳糖代謝相關(guān)酶測(cè)定 此為確診本病的重要依據(jù)。

7.非特異性的生化指標(biāo)測(cè)定 諸如蛋白尿、葡萄糖尿等。

二、輔助檢查

1.依據(jù)臨床表現(xiàn)選做B超。

2.通過胎兒鏡采取胎血進(jìn)行酶活性測(cè)定,測(cè)定羊水中半乳糖醇的含量及羊水細(xì)胞中酶的活性等。做酶基因的突變分析,可對(duì)胎兒進(jìn)行產(chǎn)前診斷。

3.半乳糖呼吸試驗(yàn)可對(duì)13C-半乳糖轉(zhuǎn)化為13CO2進(jìn)行定量測(cè)定，以了解機(jī)體對(duì)半乳糖的氧化能力。Berry等報(bào)道37例半乳糖血癥(GALT缺陷)的試驗(yàn)結(jié)果，如紅細(xì)胞GALT活性很低(8.47%，正常為28.23%)說明酶的缺陷嚴(yán)重。

半乳糖血癥容易與哪些疾病混淆？

注意與嬰兒肝炎綜合癥的鑒別，嬰兒肝炎綜合征肝功能損害明顯，黃疸以直接膽紅素升高為主。

半乳糖血癥可以并發(fā)哪些疾??？

兒童期可有神經(jīng)性耳聾。少數(shù)患者可發(fā)生視網(wǎng)膜和玻璃體出血、黃疸和肝臟腫大、肝硬化，發(fā)生腹水，肝功能衰竭，出血，并發(fā)大腸埃希桿菌敗血癥，生長(zhǎng)遲緩、智能發(fā)育落后，高氯性酸中毒、蛋白尿、氨基酸尿和低血糖等。

半乳糖血癥應(yīng)該如何預(yù)防？

半乳糖血癥是半乳糖代謝中酶功能缺陷所引起的一種遺傳性代謝缺陷病，呈常染色體隱性遺傳，其在歐美人群中的發(fā)病率約為1/3萬。1/5萬，我國(guó)臺(tái)灣省的篩查顯示當(dāng)?shù)氐陌l(fā)病率約為1/40萬。

三種類型均屬常染色體隱性遺傳。高危孕婦應(yīng)限制食物中的乳糖和其它含半乳糖的物質(zhì)，以減少對(duì)胎兒的損害。

半乳糖血癥治療前的注意事項(xiàng)

預(yù)防：發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，預(yù)防措施參照遺傳性疾病進(jìn)行。由于已證明病兒皮膚成纖維細(xì)胞有Gal-1-PUT酶異常因此通過培養(yǎng)羊水細(xì)胞的酶分析顯示Gal-1-PUT活性減低，可做出產(chǎn)前診斷。Nadler等已用此法進(jìn)行產(chǎn)前診斷但由于有簡(jiǎn)便易行的新生兒篩選方法而且若能早期發(fā)現(xiàn)并控制飲食，病兒能正常發(fā)育故對(duì)是否應(yīng)做產(chǎn)前診斷尚有爭(zhēng)議?；純旱念A(yù)后取決于能否得到早期診斷和治療。未經(jīng)正確治療者大都在新生兒期死亡，平均壽命約為6周，即便幸免，日后亦遺留智能發(fā)育障礙。獲得早期確診的患兒生長(zhǎng)發(fā)育大多正常，但在成年后多數(shù)可有學(xué)習(xí)障礙、語言困難或行為異常等問題。女性患兒在年長(zhǎng)后幾乎都發(fā)生性腺功能不足，原因尚不甚清楚。