甲狀腺激素抵抗綜合征(Thyroid hormone resistance syndrome，SRTH)也稱(chēng)甲狀腺激素不應(yīng)癥或甲狀腺激素不敏感綜合征(thyroid hormone insensitivity syndrome，THIS)，由Refetoff在1967年首次報(bào)道。本病以家族性發(fā)病為多見(jiàn)，也有少數(shù)為散發(fā)病例，約占1/3。大都在兒童和青少年發(fā)病，年齡最小的為新生兒，男女性別均可患病。臨床表現(xiàn)血清游離T4 (FT4)和游離T3 (FT3)持續(xù)升高，同時(shí)促甲狀腺激素(TSH)正常，病人沒(méi)有藥物、非甲狀腺疾病和甲狀腺激素轉(zhuǎn)運(yùn)異常的影響。最特異的表現(xiàn)是給以病人超生理劑量甲狀腺激素后，不能抑制升高的TSH下降到正常水平，同時(shí)也沒(méi)有外周組織對(duì)過(guò)量甲狀腺激素的反應(yīng)。

甲狀腺激素抵抗綜合征是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

SRTH的確切病因不清楚，絕大多數(shù)是由于甲狀腺激素受體基因發(fā)生突變。最常見(jiàn)的是甲狀腺激素受體基因核苷酸發(fā)生變化或者缺失，使甲狀腺激素受體的氨基酸順序發(fā)生變化，導(dǎo)致受體結(jié)構(gòu)和功能的變化，對(duì)甲狀腺激素發(fā)生抵抗或不敏感。其次為甲狀腺激素受體數(shù)目減少，導(dǎo)致甲狀腺激素作用減弱。還有甲狀腺激素受體后作用發(fā)生障礙，也可引起SRTH。

(二)發(fā)病機(jī)制

最常見(jiàn)的為甲狀腺激素受體(c-erbAβ)β型功能區(qū)配體結(jié)合缺陷，基因位于第3號(hào)染色體的短臂上;其次為甲狀腺激素受體親和力減低。由于抵抗程度不同，臨床表現(xiàn)不同，哪個(gè)器官對(duì)甲狀腺激素敏感，那個(gè)器官的臨床表現(xiàn)就敏感突出。如果心臟對(duì)甲狀腺激素抵抗較輕，病人表現(xiàn)心動(dòng)過(guò)速。

甲狀腺激素抵抗主要是T3核受體缺陷，體外培養(yǎng)的淋巴母細(xì)胞也表現(xiàn)對(duì)甲狀腺激素抵抗，研究證明患者外周血淋巴細(xì)胞T3核受體和T3的親和力只為正常對(duì)照組的1/10;也有作者證明患者淋巴細(xì)胞結(jié)合甲狀腺激素的Ka值是正常的，但結(jié)合容量減低;還有的患者淋巴細(xì)胞T3核受體正常，但其他組織如垂體、肝臟、腎臟、心臟存在T3核受體缺陷。

甲狀腺激素受體TR-α和TR-β基因分別位于第17染色體和第3染色體上。全身性SRTH的研究發(fā)現(xiàn)，T3核受體區(qū)的β基因發(fā)生了點(diǎn)突變，即甲狀腺激素受體β基因中有一個(gè)核苷酸被另一個(gè)核苷酸代替，從而導(dǎo)致甲狀腺激素受體中相應(yīng)位置的氨基酸被另一個(gè)氨基酸取代，使受體功能表現(xiàn)異常;或者數(shù)個(gè)堿基對(duì)缺失;或者單個(gè)核苷酸缺失;或者核苷酸插入;或者發(fā)生數(shù)個(gè)堿基復(fù)制等等。點(diǎn)突變出現(xiàn)在T3核受體和T3結(jié)合區(qū)的中部及羥基端，導(dǎo)致激素和受體親和力減低?；颊叨酁殡s合子，即只要有一條T3核受體β等位基因點(diǎn)突變即可發(fā)病，屬于常染色體顯性遺傳。也有少數(shù)全身激素抵抗的患者T3核受體β基因有大片丟失，即甲狀腺激素受體基因中一個(gè)編碼，氨基酸密碼子突變?yōu)榻K止密碼子，使表達(dá)的甲狀腺激素受體過(guò)早終止密碼子，導(dǎo)致甲狀腺激素受體丟失了部分氨基酸，這種氨基酸缺失可以是單個(gè)，也可以是多個(gè)。出現(xiàn)在受體DNA結(jié)合區(qū)及T3結(jié)合區(qū)上，病人均表現(xiàn)純合子，即必須兩條等位基因同時(shí)發(fā)生基因缺失才會(huì)發(fā)病，遺傳方式為常染色體隱性遺傳。臨床上表現(xiàn)為多樣性，可能因?yàn)榛蛲蛔兓蛉笔У亩嘧冃?，而不是受體數(shù)量減少的多樣性。而甲狀腺激素受體α基因突變很少有報(bào)道。

對(duì)選擇性垂體抵抗患者也發(fā)現(xiàn)有T3核受體β2基因突變，這種基因只分布在垂體和一些神經(jīng)組織中，所以臨床僅僅表現(xiàn)垂體抵抗;另一種原因是垂體組織中使T4脫碘生成R的特異性Ⅱ型-5’脫碘酶有缺陷，表現(xiàn)垂體組織抵抗。

鏡下染色體沒(méi)有發(fā)現(xiàn)異常，異常發(fā)生在分子DNA水平，總之SRTH發(fā)病機(jī)制是在分子水平上，是一種典型的受體病。

很少有關(guān)于SRTH病人的病理性改變，從一例病人肌肉活檢，電鏡下發(fā)現(xiàn)線粒體腫脹，和甲亢相似。用甲苯胺藍(lán)染色皮膚成纖維細(xì)胞，光鏡下發(fā)現(xiàn)中度至重度異染粒，在甲減黏液性水腫皮膚也有這種細(xì)胞外異染物質(zhì)沉積，在SRTH中這種表現(xiàn)可能是皮膚組織甲狀腺激素作用降低引起，甲狀腺激素治療并不能使SRTH病人成纖維細(xì)胞的異染粒消失。從活檢或外科手術(shù)取得病人的甲狀腺組織，見(jiàn)到濾泡上皮有不同程度的增生，大小不等，有些病人呈現(xiàn)腺瘤樣甲狀腺腫，或者膠質(zhì)樣甲狀腺腫，或者正常的甲狀腺組織。

甲狀腺激素抵抗綜合征有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

本病多發(fā)生于青少年及兒童，男女發(fā)病比率為1.2∶1，根據(jù)其發(fā)病及臨床表現(xiàn)可分為3種類(lèi)型。

1.全身性甲狀腺激素不應(yīng)癥 垂體與周?chē)M織均受累，本型又可分為甲狀腺功能代償性正常型及甲狀腺功能減退癥型。

(1)代償性正常型：多為家族性發(fā)病，少數(shù)為散發(fā)者，本型發(fā)病多較輕。家系調(diào)查多為非近親婚配，屬常染色體顯性遺傳。本型患者的垂體及周?chē)M織對(duì)甲狀腺激素抵抗或不敏感程度較輕，甲狀腺功能狀態(tài)表現(xiàn)被高T3、T4代償，可維持正常的狀態(tài)，無(wú)甲亢臨床表現(xiàn)，智力正常，無(wú)耳聾，無(wú)骨骺愈合發(fā)育延遲，但可有不同程度的甲狀腺腫及骨化中心延遲表現(xiàn)，其血中甲狀腺激素濃度(T3、T4、FT3、FT4)均有升高，TSH值升高或正常，TSH不受高T3及T4的抑制。

(2)甲狀腺功能減退型：本型特點(diǎn)為血中甲狀腺激素水平升高，而臨床表現(xiàn)甲減，多屬常染色體隱性遺傳。本型可表現(xiàn)為智力差，發(fā)育落后，可有骨成熟落后表現(xiàn)，有點(diǎn)彩樣骨骼，骨齡落后，還可有翼狀肩胛、脊柱畸形、雞胸、鳥(niǎo)樣顏面、舟狀顱及第四掌骨變短等異常表現(xiàn)。有些患者尚可發(fā)生先天性聾啞、少動(dòng)、緘默及眼球震顫等異常。查體可有甲狀腺腫，血中T3、T4、FT3及FT4水平升高，TSH分泌不受T3抑制，TSH對(duì)TRH反應(yīng)增強(qiáng)。本型甲減與呆小病及黏液性水腫表現(xiàn)有區(qū)別。

2.選擇性垂體對(duì)甲狀腺激素不應(yīng)癥 本型特點(diǎn)為垂體多有受累，對(duì)甲狀腺激素不反應(yīng)，而其余外周組織均不受累，可對(duì)甲狀腺激素反應(yīng)正常，其臨床表現(xiàn)有甲亢，但TSH水平亦高于正常，而又無(wú)垂體分泌TSH瘤的存在。本型又可分為以下2型。

(1)自主型：根據(jù)TSH對(duì)TRH及T3、T4的反應(yīng)性，本型TSH升高，垂體TSH對(duì)TRH無(wú)明顯反應(yīng)，高水平的T3、T4僅輕微抑制TSH分泌，地塞米松也只輕微降低TSH分泌，故稱(chēng)自主型，但無(wú)垂體瘤存在?；颊哂屑谞钕倌[及甲亢臨床表現(xiàn)，但無(wú)神經(jīng)性耳聾，骨骺可愈合延遲，還可無(wú)身材矮小，智力差，計(jì)算力差及其他骨發(fā)育異常。

(2)部分型：臨床表現(xiàn)可同自主型，但又不及自主型明顯，臨床表現(xiàn)可有甲亢，且TSH升高，垂體TSH對(duì)TRH、T3有反應(yīng)性，但其反應(yīng)性又可部分被T3及T4所抑制。本型還可有胱氨酸尿癥。

3.選擇性外周組織對(duì)甲狀腺激素不應(yīng)癥 本型特點(diǎn)為周?chē)M織對(duì)甲狀腺激素不反應(yīng)或不敏感，而垂體多無(wú)受累，對(duì)甲狀腺激素正常反應(yīng)。臨床表現(xiàn)甲狀腺腫大，無(wú)聾啞及骨骺變化，雖甲狀腺激素正常及TSH正常，但臨床有甲狀腺功能低下表現(xiàn)，心動(dòng)過(guò)緩，水腫、乏力、腹脹及便秘等異常，本型患者給予較大劑量的甲狀腺制劑后可獲病情緩解，因?yàn)槠浼谞钕俟δ芗癟SH正常水平，因此臨床上對(duì)本型患者常常漏診或誤診。

本病臨床表現(xiàn)復(fù)雜以及一般醫(yī)院檢查條件所限或認(rèn)識(shí)不足，因此，診斷常有延誤或漏診。診斷本病時(shí)患者的甲狀腺腫多為Ⅰo或Ⅱo ，血清T3、T4水平升高，而臨床表現(xiàn)甲狀腺功能正?；蛴屑诇p時(shí)，均應(yīng)考慮本病的可能性。如同時(shí)伴有家族性發(fā)病，TSH水平升高或正常、智力低下，骨骺成熟延緩，點(diǎn)彩狀骨骼，先天性聾啞，過(guò)氯酸鹽試驗(yàn)陰性及TGA及TMA陰性等，則為較典型的甲狀腺激素不應(yīng)癥(表1)。

甲狀腺激素抵抗綜合征應(yīng)該做哪些檢查？

1986年用分子生物學(xué)方法克隆出核T3受體(TRs)，此后有關(guān)TRs的研究迅速進(jìn)展，并對(duì)發(fā)病機(jī)制作出進(jìn)一步解釋。本病與TRs缺陷有關(guān)，其缺陷表現(xiàn)形式有多樣，并推測(cè)本病可能存在著兩種TRs，其中異常的受體可抑制核T3受體復(fù)合物與染色質(zhì)DNA的合成?；颊吡馨图?xì)胞結(jié)合甲狀腺激素的Ta值正常，但結(jié)合容量下降，提示家族性生化缺陷可能是TRs蛋白的缺乏。有些患者不存在淋巴細(xì)胞或成纖維細(xì)胞。TRs的異常，但不排除本病患者的其他靶腺組織，如垂體、肝、腎、心、皮膚等有TRs的缺陷。還有可能是缺陷不在受體水平，而是在受體后水平。目前研究已進(jìn)入了基因水平，其發(fā)病機(jī)制與分子缺陷和突變本質(zhì)有關(guān)，如全身性甲狀腺激素不應(yīng)癥發(fā)病較多，此型患者的受體基因改變出現(xiàn)在TRβ上，尚未發(fā)現(xiàn)TRα基因異常，說(shuō)明一條等位基因的點(diǎn)突變就可引起本病。目前認(rèn)為本病多因TRs基因表達(dá)的多方面失調(diào)所致，它是發(fā)生在受體分子水平上，并且是一種典型的受體疾病。因此，實(shí)驗(yàn)室檢查對(duì)本病的診斷相當(dāng)重要，并要求有分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室條件。

1.放免檢測(cè)甲狀腺功能 T3、T4、FT3、FT4、TSH、TBG、TRH興奮試驗(yàn)等。T3、T4可結(jié)構(gòu)正常，有免疫活性，其值常常超過(guò)正常3倍多。

2.PBI值升高，BMR正常，過(guò)氯酸鹽試驗(yàn)陰性，131Ⅰ吸碘率正常或升高。

3.血中LATS陰性，TGA(-)、TMA(-)。

4.染色體測(cè)定可發(fā)現(xiàn)異常。

5.DNA、核T3受體(TRs)、基因TRβ、TRα檢測(cè)，TRβ基因發(fā)生點(diǎn)突變，堿基替換多出現(xiàn)在TRβ的T3結(jié)合區(qū)的中部及羥基端，即外顯子6、7、8上，導(dǎo)致受體與T3親和力下降。少數(shù)患者屬常染色體隱性遺傳者，基因分析發(fā)現(xiàn)TRβ基因大片缺失，出現(xiàn)受體DNA結(jié)合區(qū)及T3結(jié)合區(qū)上，病人均為純合子，而僅有一條TRβ等位基因缺失的雜合子家族成員不發(fā)病。

1.X線骨骺檢查 多有骨骺發(fā)育延遲，點(diǎn)彩狀骨骺和其他骨骺畸形。

2.甲狀腺B超檢查 了解甲狀腺腫大程度，有無(wú)結(jié)節(jié)等。

3.其他測(cè)定 如尿胱氨酸測(cè)定，5’-脫碘酶等生化檢測(cè)等。

甲狀腺激素抵抗綜合征容易與哪些疾病混淆？

鑒別診斷應(yīng)排除Graves病、結(jié)節(jié)性甲腫伴甲亢、遺傳性和獲得性甲狀腺結(jié)合球蛋白增多癥、垂體瘤TSH分泌異常綜合征、克汀病或某些Pendred綜合征等。其他還必須證明沒(méi)有T4向T3轉(zhuǎn)化障礙，因?yàn)橐恍┓羌谞钕偌膊〔B(tài)綜合征患者的T4向T3轉(zhuǎn)換減少，使血清TT4或者FT4升高，但T3是低下的，一些藥物也會(huì)產(chǎn)生這種情況。也有報(bào)道家族性遺傳性血清白蛋白和T4結(jié)合升高，導(dǎo)致T4升高但T3正常。罕見(jiàn)的還有內(nèi)源性產(chǎn)生血清T4或T3抗體，干擾T4或T3測(cè)定，引起T4或T3假性升高。

1.甲亢 一般甲亢時(shí)T3、T4、FT3、FT4、rT3均有升高，而TSH常降低，而甲狀腺激素不應(yīng)癥患者的TSH值多明顯升高。

2.垂體性甲亢 垂體瘤性甲亢是垂體瘤分泌TSH增多并伴有臨床甲亢表現(xiàn)。分泌TSH增多的垂體性甲亢，其TSH可不受T3及T4的反饋性抑制，也不受TRH興奮作用的調(diào)節(jié)，多為自主性調(diào)節(jié)與分泌，故腦CT掃描及MRI蝶鞍檢查均可發(fā)現(xiàn)垂體瘤或微腺瘤，而一般甲亢屬自身免疫性疾病，可以鑒別診斷。

3.遺傳性或獲得性甲狀腺結(jié)合蛋白增多癥 甲狀腺結(jié)合蛋白有甲狀腺結(jié)合球蛋白(TBG)、甲狀腺結(jié)合前白蛋白(TBPA)及白蛋白，其中以TBC結(jié)合最多，TBG水平升高，多有T3、T4升高，而FT3、FT4值正常。

4.甲狀腺腫-耳聾綜合征(pendred syndrome) 本病具有三大特征即家族性甲狀腺腫、先天性神經(jīng)性耳聾及高氯酸鹽釋放試驗(yàn)陽(yáng)性，屬常染色體隱性遺傳性疾病，主要缺陷是甲狀腺中過(guò)氧化酶缺乏和減少，造成甲狀腺激素合成不足，發(fā)生代償性甲狀腺腫，甲狀腺功能可為正常，其吸131Ⅰ試驗(yàn)可有中度亢進(jìn)表現(xiàn)，與甲狀腺激素不應(yīng)癥有區(qū)別，可以鑒別診斷。

5.克汀病(呆小病) 與地方性甲狀腺腫和缺碘有關(guān)，地方性甲狀腺腫發(fā)病越多、病情越重，呆小病發(fā)病也越多，屬常見(jiàn)病。由于防治措施得力，目前發(fā)病率大為減少。呆小病是由于妊娠期中胎兒胚胎期和出生后碘缺乏與甲狀腺功能低下所造成的胎兒及嬰幼兒大腦中樞系統(tǒng)發(fā)育分化障礙與呆小病，這與甲狀腺激素不應(yīng)癥較少見(jiàn)，無(wú)流行等可以鑒別診斷。

甲狀腺激素不應(yīng)癥與其他疾病的鑒別診斷主要靠分子生物學(xué)技術(shù)，從分子生物學(xué)水平上證實(shí)甲狀腺激素受體、受體后及其基因結(jié)構(gòu)異常與缺陷，證實(shí)它是一種典型的受體病為最重要。

如果用分子生物學(xué)方法證明甲狀腺激素受體基因有突變或甲狀腺激素受體親和力下降，則更有利于本病的診斷。分子生物學(xué)方法發(fā)現(xiàn)甲狀腺激素受體突變有利產(chǎn)前診斷和家庭咨詢(xún)，尤其是對(duì)家庭中有生長(zhǎng)和(或)智力障礙成員的咨詢(xún)。

甲狀腺激素抵抗綜合征可以并發(fā)哪些疾??？

目前無(wú)相關(guān)資料。

甲狀腺激素抵抗綜合征應(yīng)該如何預(yù)防？

本病屬常染色體顯性遺傳，對(duì)于育齡婦女有家族史者應(yīng)進(jìn)行教育，最好是計(jì)劃生育或節(jié)育。

甲狀腺激素抵抗綜合征治療前的注意事項(xiàng)

(一)治療

甲狀腺激素不應(yīng)癥臨床表現(xiàn)有所區(qū)別，故治療不同，未來(lái)可采用基因治療，目前常用方法如下：

1.抗甲狀腺藥物治療 已知本病并不是由于甲狀腺激素水平升高所致，而是受體(核T3受體)對(duì)甲狀腺激素不敏感，血中甲狀腺激素水平升高，并具有代償意義。使用抗甲狀腺藥物人為地降低血中T3、T4水平，可能加重甲減表現(xiàn)，促進(jìn)甲狀腺腫加重，并促進(jìn)TSH分泌增多與垂體分泌TSH細(xì)胞增生與肥大，尤其是兒童甲減對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育不利，所以不主張采用抗甲狀腺藥物治療。只有對(duì)部分靶器官不反應(yīng)型患者。可在觀察下試用抗甲狀腺藥物治療，如療效不佳，及時(shí)停用。

2.甲狀腺激素治療 可根據(jù)病情與類(lèi)型應(yīng)用及調(diào)整，全身性甲狀腺激素不應(yīng)癥患者一般不需甲狀腺素治療，甲減型可采用T4及碘塞羅寧(T3)治療，尤其是對(duì)嬰幼兒及青少年有益，可促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育，縮小甲狀腺腫及減少TSH分泌，一般采用左甲狀腺素鈉(L-T4)片，2次/d，每次100～200μg，應(yīng)用T3制劑也有療效。對(duì)于外周組織的甲狀腺激素不應(yīng)癥應(yīng)給予較大劑量的甲狀腺制劑可使病情好轉(zhuǎn)。對(duì)于垂體性的甲狀腺激素不應(yīng)癥應(yīng)控制甲亢癥狀，可應(yīng)用抗甲狀腺藥物或131Ⅰ治療等。

3.糖皮質(zhì)激素治療 糖皮質(zhì)激素可減少TSH對(duì)TRH的興奮反應(yīng)，但甲狀腺激素不應(yīng)癥患者是否有反應(yīng)，尚無(wú)統(tǒng)一意見(jiàn)，有人采用地塞米松，4次/d，每次2～3mg，溴隱亭每天2.5mg及左甲狀腺素鈉(L-T4)片，5次/d，每次2mg，發(fā)現(xiàn)療效甚好，但不宜長(zhǎng)期應(yīng)用，地塞米松的副作用較大。

4.多巴胺激動(dòng)藥 1984年，BaJorunas等報(bào)告應(yīng)用溴隱亭治療一例男性成人甲狀腺激素不應(yīng)癥，開(kāi)始劑量為每天2.5mg，漸增至每天10mg，療程16個(gè)月，于用藥7個(gè)月時(shí)其TSH水平下降，TSH及PRL對(duì)TRH的反應(yīng)值下降，T4及T3水平升高，繼續(xù)用藥后其T4及T3水平下降，131Ⅰ吸碘率也下降，甲狀腺腫縮小，但停用溴隱亭后4個(gè)月又復(fù)發(fā)。也可試用其他種類(lèi)的多巴胺能激動(dòng)藥，但療效也有待觀察肯定。

5.生長(zhǎng)抑素等 可選用本藥抑制TSH分泌，及三碘甲腺酐酸(triiodothyroacetic acid)和多巴胺等均可抑制TSH分泌。三碘甲腺酐酸結(jié)構(gòu)與碘塞羅寧(T3)相似，對(duì)垂體有負(fù)反饋?zhàn)饔茫珶o(wú)升高代謝的副作用。此外，可給予普萘洛爾(心得安)每天30～60mg，有助于減輕臨床癥狀。

6.基因治療 清楚發(fā)病機(jī)制后，可開(kāi)展基因治療與受體病治療。

(二)預(yù)后

甲狀腺激素不應(yīng)癥是遺傳性受體疾病，目前尚無(wú)特效治療方法，由于其臨床分類(lèi)不同，治療反應(yīng)多不一致，大多數(shù)臨床學(xué)家普遍認(rèn)為垂體性甲狀腺激素不應(yīng)癥的療效較好。而部分靶組織對(duì)甲狀腺激素不應(yīng)癥的治療較困難，且本病早期診斷多有困難，故對(duì)新生兒有家族史者應(yīng)進(jìn)行全面檢查，尤其是對(duì)智力低下，聾啞和體型異常的患者更應(yīng)注意。