本病指一組兼有抗體免疫缺陷和細(xì)胞免疫缺陷的臨床表現(xiàn)的疾病。又可分為嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病和部分性聯(lián)合免疫缺陷病，病情嚴(yán)重程度變化較大。

聯(lián)合免疫缺陷病是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

聯(lián)合免疫缺陷病的病因，有的是先天致畸因素引起的，如骨髓多能造血干細(xì)胞發(fā)育不全;有的為常染色體或伴性染色體隱性遺傳所致，如SCID、Wiskott-Aldrich綜合征等。這些患者既表現(xiàn)了細(xì)胞免疫功能的缺陷，又表現(xiàn)了體液免疫功能缺陷。

1.嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病，有常染色體隱性遺傳性SCID，有ADA缺乏的SCID，X連鎖隱性遺傳性SCID，伴有白細(xì)胞減少的SCID等病因。

2.伴有血小板減少及濕疹的免疫缺陷病為X連鎖隱性遺傳，基本缺陷不明。

3.共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥為常染色體隱性遺傳。

4.伴免疫球蛋白合成異常的細(xì)胞免疫缺陷病，為淋巴細(xì)胞及淋巴組織減少，胸膜結(jié)構(gòu)異常，血清中各類免疫蛋白水平不一，有的增加或降低，有的正常。

(二)發(fā)病機(jī)制

由于先天常染色體隱性遺傳，X連鎖隱性遺傳的基本缺陷，導(dǎo)致病體抗體免疫缺陷和細(xì)胞免疫缺陷。并產(chǎn)生相關(guān)臨床疾病。病人胸腺小或退化，則循環(huán)血液中、淋巴結(jié)和脾臟的淋巴細(xì)胞明顯減少，脾臟的B細(xì)胞區(qū)的B細(xì)胞減少，或體內(nèi)的淋巴細(xì)胞不顯示T、B細(xì)胞標(biāo)志，對(duì)植物血凝素不反應(yīng)。共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥也是常染色體隱性遺傳病，患者胸腺小，淋巴細(xì)胞少，缺乏Hassall小體，皮質(zhì)和髓質(zhì)分界不清。淋巴結(jié)和脾臟淋巴濾泡發(fā)育不全，有Purkinje細(xì)胞變性和小腦血管畸形，皮膚表皮乳頭靜脈叢靜脈擴(kuò)張。

聯(lián)合免疫缺陷病有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

1.嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病 臨床上多于出生后3個(gè)月內(nèi)開始感染病毒、真菌、原蟲和細(xì)菌，反復(fù)發(fā)生肺炎、慢性腹瀉、口腔與皮膚念珠菌感染及中耳炎等。病兒生長(zhǎng)發(fā)育障礙。體檢一般不見淺表淋巴結(jié)和扁桃體。胸部X線檢查不見嬰兒胸腺陰影。給患兒輸入含免疫活性淋巴細(xì)胞的全血，會(huì)發(fā)生移植物抗宿主病。

網(wǎng)狀組織發(fā)育不全是SCID的最重型。其特點(diǎn)是T、B系統(tǒng)免疫缺陷與嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏。大多因鏈球菌膿毒血癥而于生后一周內(nèi)死亡。SCID還可伴發(fā)骨發(fā)育不全，而導(dǎo)致短肢侏儒，并有毛發(fā)早脫、紅皮病和魚鱗癬等損害。

伴腺苷脫氫酶(ADA)缺乏的SCID為常染色體隱性遺傳，臨床表現(xiàn)與普通SCID相似，但骨損害較多，常累及肋軟骨連接處、脊椎、骨盆和肩胛骨。

2.伴有血小板減少及濕疹的免疫缺陷病臨床表上男性發(fā)病。出生后即有血小板減少，常以出血為首發(fā)癥狀。血小板顯著減少，可低至(10～30)×109/L。6個(gè)月后發(fā)生感染者多見，且隨年齡而加重。病原體為嗜血性流感桿菌、肺炎球菌、白色念珠菌、卡氏肺孢子蟲、皰疹病毒等。濕疹常在1歲左右發(fā)生，此外，常伴發(fā)過(guò)敏性疾病，如哮喘及蕁麻疹。常發(fā)生自身免疫疾病，如幼年型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、血管炎以及溶血性貧血。10歲以上兒童還可發(fā)生惡性疾病，如淋巴瘤和急性淋巴細(xì)胞性白血病。

3.共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥臨床上在9～12個(gè)月時(shí)出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)，也可遲至4～6歲才出現(xiàn)。毛細(xì)血管擴(kuò)張癥通常在3～6歲時(shí)出現(xiàn)，也可早在2歲或遲至8～9歲出現(xiàn)，病程呈進(jìn)行性，隨年齡的增長(zhǎng)，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和免疫缺陷也隨之加劇。兒童期可出現(xiàn)鼻竇和呼吸道反復(fù)感染。青春發(fā)育期很少出現(xiàn)第二性征，大多數(shù)患者有智力發(fā)育障礙。有的患者可發(fā)生抗胰島素的糖尿病。常并發(fā)淋巴網(wǎng)狀系統(tǒng)惡性腫瘤和其他腫瘤。

4.伴免疫球蛋白合成異常的細(xì)胞免疫缺陷病，又稱Nezelof綜合征。臨床上多在嬰兒晚期或幼兒期出現(xiàn)癥狀，主要有反復(fù)感染，可發(fā)生卡氏肺孢子蟲病、風(fēng)疹病毒、巨細(xì)胞病毒感染?？捎辛馨湍[大，慢性肺部真菌感染及惡性腫瘤。

1.嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病，依據(jù)臨床表現(xiàn)如反復(fù)感染和實(shí)驗(yàn)室輔助檢查可以作出診斷。

2.伴有血小板減少及濕疹的免疫缺陷病，依據(jù)臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查，如血小板減少、濕疹、易感染三聯(lián)征、IgM降低，IgE、IgA升高，不同程度的細(xì)胞免疫功能異常等。

3.共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥(ataxia-telangiectasia) 根據(jù)臨床表現(xiàn)和免疫學(xué)檢查可確診。

4.伴免疫球蛋白合成異常的細(xì)胞免疫缺陷病，又稱Nezelof綜合征。診斷主要依據(jù)下列特征：

(1)易發(fā)生各種感染。

(2)T細(xì)胞功能降低或缺如。

(3)不同程度的抗體缺陷。

聯(lián)合免疫缺陷病應(yīng)該做哪些檢查？

1.嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病輔助檢查 體液與細(xì)胞免疫功能均明顯異常。通常：IgG、IgA與IgM很低，但少數(shù)病人可能有1～2項(xiàng)Ig正常。部分病例血液和淋巴組織B細(xì)胞減少，而有些病例則可能基本正常。細(xì)胞免疫試驗(yàn)均異常，外周血T細(xì)胞數(shù)明顯減少。T細(xì)胞功能試驗(yàn)亦明顯異常。

2.伴有血小板減少及濕疹的免疫缺陷病，體液與細(xì)胞免疫均有異常。IgM降低，IgA及IgE升高，IgG正常或輕度降低。細(xì)胞免疫檢查可有不同的異常。皮膚試驗(yàn)無(wú)反應(yīng)，體外T細(xì)胞對(duì)PHA和刀豆素反應(yīng)存在，但對(duì)特異抗原如破傷風(fēng)類毒素和混合反應(yīng)異種細(xì)胞反應(yīng)極差。T殺傷細(xì)胞和單核細(xì)胞功能也有變化。血小板減少，中性粒細(xì)胞減少，嗜酸細(xì)胞增多。可有貧血。

3.共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥，T、B細(xì)胞免疫功能有不同程度異常。可有淋巴細(xì)胞減少。T細(xì)胞計(jì)數(shù)降低或正常。對(duì)PHA或ConA的淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)低反應(yīng)或正常。遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng)皮膚試驗(yàn)陰性。40%患者血清缺乏IgA，也有IgG4、IgG2和IgA2缺乏或IgE減少者。B細(xì)胞計(jì)數(shù)和NK細(xì)胞活性正常。腦電圖、肌電圖異常。血清甲胎蛋白增高，肝功能異常，血清中可檢出自身抗體。

4.伴免疫球蛋白合成異常的細(xì)胞免疫缺陷病，淋巴細(xì)胞減少或正常，T細(xì)胞減少，T細(xì)胞功能有不同程度的缺陷，淋巴細(xì)胞對(duì)PHA和特異性抗原的反應(yīng)降低或缺如，對(duì)異體淋巴細(xì)胞反應(yīng)正?；蚪档停t發(fā)性皮膚反應(yīng)陰性。體液免疫也有不同程度缺陷，血清Ig正常、升高或降低。一些病例有中性粒細(xì)胞減少，嗜酸細(xì)胞增多。胸腺小，周圍淋巴組織發(fā)育不良。

嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病，胸部X線檢查不見嬰兒胸腺陰影。

聯(lián)合免疫缺陷病容易與哪些疾病混淆？

本病須與共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥(通常3～4歲發(fā)病)、Wiskott-Aldrich綜合征(出生后即有血小板減少)、嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病(體液和細(xì)胞免疫完全缺損)、Di George綜合征與慢性黏膜皮膚念珠菌病(有正常抗體反應(yīng))鑒別。共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥，需與選擇性IgA缺乏鑒別。

聯(lián)合免疫缺陷病可以并發(fā)哪些疾?。?

1.嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病可并發(fā)短肢侏儒，并有毛發(fā)早脫、紅皮病和魚鱗癬等損害。

2.伴有血小板減少及濕疹的免疫缺陷病可并發(fā)濕疹，此外，常伴發(fā)過(guò)敏性疾病，如哮喘及蕁麻疹。常發(fā)生自身免疫疾病，如幼年型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、血管炎以及溶血性貧血。10歲以上兒童還可發(fā)生惡性疾病，如淋巴瘤和急性淋巴細(xì)胞性白血病。

3.共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥，有的患者可并發(fā)抗胰島素的糖尿病。常并發(fā)淋巴網(wǎng)狀系統(tǒng)惡性腫瘤和其他腫瘤。

4.伴免疫球蛋白合成異常的細(xì)胞免疫缺陷病，可并發(fā)卡氏肺孢子蟲病、風(fēng)疹病毒、巨細(xì)胞病毒感染。可有淋巴腫大，慢性肺部真菌感染及惡性腫瘤。

聯(lián)合免疫缺陷病應(yīng)該如何預(yù)防？

1.免疫缺陷病的篩檢和認(rèn)證

(1)病史調(diào)查：了解患兒在出生前其母在妊娠期間有無(wú)風(fēng)疹感染、巨細(xì)胞病毒感染等，是否服過(guò)可能致畸的藥物。

(2)發(fā)病年齡：患兒最早出現(xiàn)感染癥狀的時(shí)間，感染次數(shù)，如腹瀉、皮膚上的膿性斑點(diǎn)等;發(fā)育緩慢的時(shí)間，嬰兒出生后6個(gè)月的前后比較。

(3)家族史：免疫缺陷病兒如沒有致畸因素，常伴有家族病史。有的是伴性染色體遺傳，若其母系中有此病患者，則對(duì)診斷有助。有的是常染色體隱性遺傳。

(4)體格檢查：體格檢查及X線檢查可對(duì)既往感染和支氣管擴(kuò)張及其后遺癥取得證明。免疫缺陷病患兒共同表現(xiàn)發(fā)育不良。連續(xù)記錄的身高、體重曲線，可能越來(lái)越接近、直至低于正常范圍的下限。觸摸不到淋巴結(jié)或扁桃體小于正常。有些細(xì)胞免疫缺陷綜合征和抗體缺陷綜合征患兒，可發(fā)生淋巴結(jié)病;共濟(jì)失調(diào)性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥患者，有毛細(xì)血管擴(kuò)張和共濟(jì)失調(diào)表現(xiàn)。聯(lián)合免疫缺陷癥者，可能呈現(xiàn)短肢侏儒癥。Chédiak-Higashi綜合征患者有眼及皮膚白化癥。

選擇性抗體缺陷綜合征常見的感染是化膿癥和呼吸道感染。其病原多為葡萄球菌、鏈球菌、流感桿菌等。細(xì)胞免疫缺陷者易患真菌感染，如念珠菌感染。病毒感染者預(yù)后不良，如麻疹、肺炎等。

(5)實(shí)驗(yàn)室檢查：①血細(xì)胞計(jì)數(shù)：免疫缺陷病患者，白細(xì)胞總數(shù)可能減少。中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比例有異常變化。正常人的淋巴細(xì)胞為1.5～3.0×109/L，小兒可能偏高一些。經(jīng)淋巴細(xì)胞分離液分離的單個(gè)核細(xì)胞，用E玫瑰花結(jié)反應(yīng)和EAC玫瑰花結(jié)反應(yīng)鑒別T、B細(xì)胞比例?；蛴脽晒馑貥?biāo)記抗體法進(jìn)行OKT試驗(yàn)，檢測(cè)T3陽(yáng)性細(xì)胞，確定T細(xì)胞比例。同時(shí)，用熒光素標(biāo)記抗體法檢測(cè)T4和T8表面抗原的T細(xì)胞，以確定TH和TS的比值。正常人的TH與TS之比為1.2∶1～1.4∶1。②免疫球蛋白檢測(cè)及免疫試驗(yàn)：取患者血清作免疫球蛋白的測(cè)定，主要測(cè)定IgG及其亞類含量，IgA和IgM含量，并收集唾液檢測(cè)SIgA含量。正常人的IgG亞類分γ1、γ2、γ3和γ4，總量為600～1600mg/100ml，平均為1240mg/100ml;血清IgA含量為200～500mg/100ml，平均為280mg/100ml;IgM含量為60～200mg/100ml，平均為120mg/100ml。免疫試驗(yàn)是檢測(cè)患者抗體功能的。用患兒血清測(cè)量鏈球菌溶血素效價(jià)(抗“O”試驗(yàn))，因?yàn)閶雰撼錾蠼^大多數(shù)都能受到乙型鏈球菌感染。也可以用破傷風(fēng)類毒素(或噬細(xì)體?Xl74)給患兒接種，3周后檢查抗毒素(或?X174抗體)產(chǎn)生情況，以確定Ig效應(yīng)。特別是當(dāng)血清Ig含量和種類無(wú)大的異常變化時(shí)，更應(yīng)進(jìn)一步證明抗體的特異性效應(yīng)。③細(xì)胞免疫試驗(yàn)：除前述的淋巴細(xì)胞數(shù)T和B的比例、TH和TS比例檢查外，還需進(jìn)行以下功能檢查：T細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)、白細(xì)胞趨化試驗(yàn)、吞噬細(xì)胞的吞噬和殺菌功能試驗(yàn)、B細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)、各種細(xì)胞毒試驗(yàn)等。細(xì)胞免疫功能體內(nèi)測(cè)定法是直接反映免疫細(xì)胞的功能試驗(yàn)?？刹捎眠t發(fā)型皮膚超敏試驗(yàn)，如患兒接種過(guò)卡介苗后可用結(jié)核菌素(OT)試驗(yàn)，或毛癬菌素、念珠菌素皮膚試驗(yàn)。也可以用二硝基氯苯(或二硝基氟苯)涂布前臂法，使受試者致敏，2～3周后再檢查其皮膚過(guò)敏反應(yīng)。植物血凝素的皮內(nèi)試驗(yàn)，也可以檢查其細(xì)胞免疫功能。④血清中補(bǔ)體檢測(cè)：首先檢測(cè)血清總補(bǔ)體活性。用致敏綿羊紅細(xì)胞，加受試者不同量的新鮮血清，測(cè)定出溶血曲線。再按公式計(jì)算出受試者血清總補(bǔ)體活性。

此外，還可以檢測(cè)各補(bǔ)體成分C1～C9的存在與否，主要是測(cè)定C3和C1q。

2.一級(jí)預(yù)防措施

(1)預(yù)防遺傳性免疫缺陷：免疫缺陷的遺傳因素占很大比重，尤其以嚴(yán)重者為最。因此，對(duì)有免疫缺陷傾向者，如反復(fù)罹患多發(fā)性化膿癥者，無(wú)明顯傳染因子的腹瀉者，經(jīng)常使用抗生素抗感染者等，在婚前應(yīng)作免疫學(xué)檢查。提請(qǐng)免疫實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行免疫細(xì)胞、血清免疫因子及有關(guān)的細(xì)胞因子檢測(cè)，以及體外、體內(nèi)免疫功能檢查。同時(shí)，要作遺傳查詢，包括男女雙方的個(gè)人既往史、家族史、畸形體等。對(duì)有腭裂、唇裂者可進(jìn)一步檢查胸腺和胸腺功能;皮膚白化者要檢查其與Wiskott-Aldrich綜合征的關(guān)系。

(2)預(yù)防致畸性的嬰兒免疫缺陷：為避免胎兒致畸引起的免疫缺陷，除查詢胎兒父母的個(gè)人既往史、家族史、畸形體等外，還要避免母親在孕期受風(fēng)疹病毒、巨細(xì)胞病毒等感染，防止服用有致畸傾向的藥物，防止有害射線，如γ射線、X射線輻照等等。產(chǎn)前檢查中，要注意胎兒有否畸形，畸形兒可以中斷妊娠。

(3)預(yù)防繼發(fā)性免疫缺陷：加強(qiáng)體育鍛煉，保持身心健康。防止過(guò)度疲勞和營(yíng)養(yǎng)不良。積極治療可能導(dǎo)致免疫缺陷的傳染性疾病，正確使用治療藥物、免疫抑制劑或免疫調(diào)節(jié)劑;必要時(shí)補(bǔ)充缺失的免疫因子，保證免疫功能正常。

3.免疫缺陷病的二級(jí)預(yù)防措施 當(dāng)懷疑為免疫缺陷疾患時(shí)，應(yīng)盡早做出診斷，提請(qǐng)免疫實(shí)驗(yàn)室做檢查。如果是嬰兒要做好罹患感染和身體發(fā)育的記錄，防止在6個(gè)月后的重癥感染。

(1)抗感染：抗感染性治療及防感染的清潔環(huán)境隔離，減少人際接觸。

(2)輸注非特異性免疫因子：嬰兒可輸注母血和正常人血漿。對(duì)嚴(yán)重細(xì)胞免疫缺陷者，不可輸入全血，以防止移植物抗宿主病(GVHD)的發(fā)生。

(3)特異性免疫因子的補(bǔ)充：免疫球蛋白的補(bǔ)充，對(duì)體液免疫缺陷者抗感染是有效的。免疫球蛋白的輸注，一般以每周50mg/kg體重為宜。也可以2周輸注一次，劑量加倍即可。

(4)骨髓移植或胎肝細(xì)胞移植：這種方法對(duì)嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病患者預(yù)防感染曾獲得成功。其成功的關(guān)鍵是組織相容性配型要準(zhǔn)確，否則，發(fā)生GVHD，預(yù)后不良。

(5)胎胸腺移植：對(duì)Di George綜合征患者移植4～6個(gè)月的胎兒胸腺，可使患兒在1～3周內(nèi)，細(xì)胞免疫功能部分轉(zhuǎn)為正?；蚋纳?。這種移植仍存在著GVHD的危險(xiǎn)。

(6)其他療法：用胸腺肽(素)治療某些細(xì)胞免疫功能缺陷者，有過(guò)成功的報(bào)道，它能使患兒淋巴細(xì)胞在體外試驗(yàn)中，許多項(xiàng)目得到改善，其血清免疫球蛋白濃度也增高。轉(zhuǎn)移因子治療Wiskott-Aldrich綜合征或慢性黏膜、皮膚念珠菌病，半數(shù)受者臨床上有進(jìn)步，實(shí)驗(yàn)室檢查有明顯的改善。白細(xì)胞介素2(IL-2)，具有很強(qiáng)的免疫增強(qiáng)作用，多種免疫缺陷病IL-2水平降低，有人試用外源性IL-2治療SCID取得了一定的效果。Pahwa等(1989)用IL-2治療31例于6個(gè)月時(shí)被診斷為SCID的女嬰，結(jié)果使患嬰的T細(xì)胞免疫功能明顯增強(qiáng)，臨床癥狀顯著改善。對(duì)嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病，美國(guó)已有兩例基因治療成功的報(bào)道。這項(xiàng)復(fù)雜的療法如果能使子代遺傳基因正常，將是最好的預(yù)防方法。

聯(lián)合免疫缺陷病治療前的注意事項(xiàng)

(一)治療

1.嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病的治療 為了防止移植物抗宿主病發(fā)生，應(yīng)將擬輸?shù)娜蜓破酚蒙渚€照射，以滅活免疫活性細(xì)胞，或采用冰凍過(guò)的紅細(xì)胞。

用骨髓移植進(jìn)行免疫重建是治療本病最有效的辦法。此外，也可移植胎肝或胎兒胸腺，但療效有限。

對(duì)ADA缺乏型SCID，進(jìn)行酶補(bǔ)充療法：輸入經(jīng)照射的冰凍壓縮紅細(xì)胞15ml/kg，每2～4周1次，可獲改善。另外，每周肌內(nèi)注射一次大劑量聚乙烯乙二醇治療ADA(PEG-ADA)也有較好的效果。其他治療為防治感染及對(duì)癥支持療法。

2.伴有血小板減少及濕疹的免疫缺陷病的治療 配型骨髓移植效果最好，可完全糾正血小板及免疫學(xué)異常?？捎栎斞蜉斞“澹“鍦p少可行脾切除術(shù)?？刂聘腥?，對(duì)癥支持療法。

3.共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥的治療 除抗感染和物理治療外，尚無(wú)特效療法。

4.伴免疫球蛋白合成異常的細(xì)胞免疫缺陷病，又稱Nezelof綜合征的治療 無(wú)特殊治療，主要為防治感染和對(duì)癥處理。

(二)預(yù)后

1.嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病預(yù)后不良，如無(wú)有效的治療，如骨髓移植、酶替代治療或予以嚴(yán)格無(wú)菌隔離，一般均在2歲前死亡。

2.伴有血小板減少及濕疹的免疫缺陷病，預(yù)后不良，多因出血、感染及惡性病死亡。

3.共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥(ataxia-telangiectasia)，本病呈進(jìn)行性發(fā)展，患者往往死于嚴(yán)重感染或淋巴系、上皮細(xì)胞惡性腫瘤。

4.伴免疫球蛋白合成異常的細(xì)胞免疫缺陷病視病情而定，文獻(xiàn)有生存至18歲的報(bào)道。