彌漫性特發(fā)性骨肥厚(diffuse idiopathic skeletal hyperostosis，DISH)主要累及脊柱尤其是頸椎，特征是大量而表淺的不規(guī)則椎體前和側(cè)緣骨質(zhì)增生，相互間融合形成椎體前廣泛肥厚骨塊，又稱為強(qiáng)直性骨肥厚(ankylosing hyperostosis)或Forestier病。本病為動(dòng)物包括人類普遍存在的一種疾病，恐龍、史前爬行動(dòng)物和現(xiàn)代的鯨類均可累及，但最常累及的動(dòng)物是狗、馬、猴、熊等哺乳動(dòng)物。人類的古埃及木乃伊、古羅馬人和古撒克遜人以及中世紀(jì)的古人類化石中均有發(fā)現(xiàn)罹患本病的證據(jù)。

彌漫性特發(fā)性骨肥厚是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

本病的病因未明，雖已有家族發(fā)病的報(bào)道，但少見(jiàn)。本病的基本病變?cè)诩‰旌晚g帶的附著點(diǎn)處。韌帶鈣化之前的早期病變?yōu)榻Y(jié)締組織的增生，病變處基質(zhì)和細(xì)胞數(shù)相對(duì)增多，有纖維軟骨島的化生，軟骨細(xì)胞和蛋白多糖增多而膠原相對(duì)減少。隨后在軟骨處發(fā)生不規(guī)則的鈣鹽沉積和臨近的骨皮質(zhì)血管增生和浸潤(rùn)，骨化逐漸向縱深發(fā)展，最終韌帶深層組織也發(fā)生骨化并與椎體融合，此點(diǎn)解釋了X線脊柱側(cè)位片上椎前透亮間隙消失的現(xiàn)象。椎間盤可發(fā)生退行性病變，纖維環(huán)外膨，壓迫前縱韌帶，使骨化帶中斷。另外，椎間盤外突可引起椎體前緣骨質(zhì)增生和骨贅形成，進(jìn)一步推移前縱韌帶使之呈波浪狀(圖1，2)。

雖然影像學(xué)資料提示本病可能為機(jī)械因素作用在某些附著點(diǎn)導(dǎo)致本病的發(fā)生，但越來(lái)越多的資料顯示本病為一系統(tǒng)性疾病，全身性的生長(zhǎng)代謝異常為本病的易患因素。

除早期Forestier報(bào)道的本病與肥胖相關(guān)外，近來(lái)本病與糖耐量異常和成人發(fā)病的糖尿病的相關(guān)性得到證實(shí)。17%～60%的本病患者有糖耐量異常，明顯高于對(duì)照群體;另外，成人發(fā)病的糖尿病患者本病的患病率高達(dá)13%～50%。成人發(fā)病的糖尿病患者血胰島素水平高于正常人群，因此，推測(cè)本病與高胰島素血癥相關(guān)，大量的臨床研究肯定了這種相關(guān)性。而此種相關(guān)性也解釋了本病并不與幼年發(fā)病的糖尿病有相關(guān)關(guān)系，因?yàn)橛啄臧l(fā)病的糖尿病血胰島素水平一般低于正常對(duì)照人群。胰島素具有類生長(zhǎng)因子樣活性，在本病的發(fā)病中可能介入新骨的形成，一些研究也表明，高胰島素血癥患者其骨密度明顯高于低胰島素血癥患者。這種相關(guān)性也部分解釋了為何北美印第安人比馬部族和痛風(fēng)患者本病有較高的患病率，北美印第安比馬部族人和痛風(fēng)患者均有較高的肥胖、高血壓和成人發(fā)病的糖尿病的患病率，而上述疾病均與高胰島素血癥相關(guān)。

(二)發(fā)病機(jī)制

本病發(fā)病機(jī)制尚未明了，可能與糖尿病垂體激素分泌增加、肢端肥大癥、甲狀旁腺功能低下、維生素A過(guò)多癥、高血壓、氟中毒有關(guān)，但均未得到證實(shí)及公認(rèn)。

DISH前縱韌帶廣泛骨化的形成機(jī)制目前仍有爭(zhēng)論，較為一致的意見(jiàn)是認(rèn)為DISH影響韌帶和椎體的退行性改變故而被納入脊柱退行性疾病的范圍。

與HLA-B27之間的關(guān)系尚未明確。在Ⅱ型糖尿病患者中較多見(jiàn)。推測(cè)骨贅增生與韌帶鈣化病變可能與生長(zhǎng)激素刺激有關(guān)。此外，在肢端肥大癥、氟中毒、維生素A過(guò)多癥、強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病、萊特綜合征、甲狀旁腺功能減退等疾病中，均可見(jiàn)骨肥厚的表現(xiàn)，但并無(wú)證據(jù)表明它們與DISH有必然聯(lián)系。

維生素A也可能與本病的發(fā)病有關(guān)。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中觀察到慢性維生素A中毒可引起類似本病的病理改變，一些研究也發(fā)現(xiàn)在刺激狀態(tài)下本病患者血維生素A及其代謝產(chǎn)物高于正常對(duì)照;此外，維生素A樣物質(zhì)導(dǎo)致痤瘡和皮膚病變并引起關(guān)節(jié)痛和附著點(diǎn)處新骨形成也支持這種相關(guān)性。人們?cè)谡５娘嬍持幸话悴粫?huì)獲得中毒量的維生素A。因此，目前尚不清楚維生素A與本病是直接相關(guān)或是通過(guò)胰島素間接與本病相關(guān)。

總之，本病的發(fā)生與全身性的生長(zhǎng)代謝異常有關(guān)，尤其是與胰島素的相關(guān)性得到廣泛的認(rèn)可。一般推測(cè)認(rèn)為胰島素具有使附著點(diǎn)區(qū)域骨形成的潛在作用，在其他因素如機(jī)械因素的共同作用下，附著點(diǎn)區(qū)域尤其是脊柱、足跟和肘部的附著點(diǎn)區(qū)域發(fā)生特征性的病變。

鈣化最初見(jiàn)于椎體前的鄰近組織，前縱韌帶內(nèi)可見(jiàn)灶性鈣化或骨化，偶見(jiàn)韌帶內(nèi)化生軟骨內(nèi)骨化形成新骨。早期骨化鄰近的椎間盤正常;隨著病情進(jìn)展，椎間盤纖維環(huán)纖維退變，外周撕裂，伴有纖維組織的前側(cè)方膨脹，骨化發(fā)生在纖維環(huán)和前縱韌帶的混合纖維內(nèi)，可見(jiàn)血管過(guò)度增生和輕度慢性炎性細(xì)胞圍繞鄰近退變的纖維環(huán)和前縱韌帶，骨膜新骨形成;最終局部骨化累及前縱韌帶、椎體周圍結(jié)締組織和纖維環(huán)，前縱韌帶在椎體的附著處有不規(guī)則的骨贅形成。

彌漫性特發(fā)性骨肥厚有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

本病起病隱襲、緩慢、癥狀較輕。疾病早期一般無(wú)特殊不適，勞累、受涼或長(zhǎng)途乘車后活動(dòng)受限，甚至頸、腰背和外周關(guān)節(jié)的僵硬以及四肢疼痛。當(dāng)出現(xiàn)跟骨、鷹嘴骨贅或距骨骨刺時(shí)，可有足跟痛、肘痛或足痛;有時(shí)腱、韌帶與骨的附著部發(fā)生腱端炎引起疼痛。本病的一個(gè)顯著的特點(diǎn)是臨床癥狀較X線表現(xiàn)為輕。

由于DISH臨床癥狀和體征較輕又缺乏特異性，所以臨床診斷主要靠X線表現(xiàn)及臨床表現(xiàn)，在排除了其他相關(guān)疾病的基礎(chǔ)上綜合判斷。

1.X線的診斷標(biāo)準(zhǔn) 診斷DISH中脊柱的病變需要以下3條標(biāo)準(zhǔn)：

(1)至少連續(xù)4個(gè)椎體的前外側(cè)面出現(xiàn)鈣化和骨化，伴或不伴明顯的贅生物。

(2)椎間隙存在，缺少典型的退行性椎間盤疾病廣泛的改變。

(3)無(wú)骨突關(guān)節(jié)的骨強(qiáng)直或侵蝕、硬化，或骶髂關(guān)節(jié)的骨融合。

2.本病主要依靠影像學(xué)診斷。最常用的檢查是對(duì)疑有病變的脊椎行后前位和側(cè)位X線平片檢查，對(duì)疑有椎管狹窄者可行CT檢查;MRI可發(fā)現(xiàn)韌帶骨化前的韌帶肥厚。

未發(fā)現(xiàn)本病與人類白細(xì)胞抗原有相關(guān)性。常規(guī)血生化檢查和血沉正常，所有與高胰島素血癥相關(guān)的疾病和輔助檢查可出現(xiàn)異常，如高血壓、肥胖、成人發(fā)病的糖尿病、血脂異常、痛風(fēng)等。

彌漫性特發(fā)性骨肥厚應(yīng)該做哪些檢查？

部分患者血糖水平改變，提示患者有糖尿病，其余實(shí)驗(yàn)室檢查無(wú)特異性;偶見(jiàn)類風(fēng)濕因子陽(yáng)性，也與本病無(wú)直接關(guān)系。

1.胸椎X線表現(xiàn) 胸椎為DISH典型受累區(qū)，異常鈣化和骨化最常見(jiàn)于胸7～11，上胸椎少見(jiàn)，但也見(jiàn)于胸11～12連續(xù)鈣化，骨化者。多見(jiàn)椎體前側(cè)方連續(xù)的鈣化和骨化，鈣化和骨化呈薄片狀，連續(xù)越過(guò)椎間隙，范圍較廣泛;當(dāng)廣泛時(shí)在脊柱前側(cè)方形成致密的盾牌狀改變;晚期骨化多凹凸不平，特別是在椎間盤水平。

部分椎體上下緣骨贅形成，但椎間盤維持相對(duì)高度，骨贅多為刷爪形，并常與椎體前方骨沉積融合，往往在椎間盤保持完整的水平，骨贅形成最嚴(yán)重;韌帶沉積骨與椎體前緣之間出現(xiàn)線狀或半環(huán)狀透亮帶，雖然透亮帶不出現(xiàn)在每一個(gè)椎體，但卻為DISH特征性的X線改變。此帶經(jīng)常突然終止于椎體的上緣和下緣，晚期這一透亮帶可隨骨化的進(jìn)展而消失(圖3)。

脊椎雙側(cè)骨化不對(duì)稱，雖常見(jiàn)雙側(cè)受累，但胸椎右側(cè)好發(fā)，左側(cè)骨沉積與骨贅少見(jiàn)。

2.頸椎最常見(jiàn)于頸5和頸6椎體前，頸1和頸2少見(jiàn)，皮質(zhì)肥厚最初沿椎體前表面發(fā)生，前緣特別是前下緣出現(xiàn)骨贅，向下延伸并越過(guò)椎間盤。隨著病情進(jìn)展，可見(jiàn)連續(xù)數(shù)個(gè)椎體受累，但較胸椎少見(jiàn)。骨化表現(xiàn)為平滑、盔甲狀凹凸不平及不規(guī)則狀，最厚可達(dá)11～12mm。椎間盤水平、椎體骨內(nèi)常有椎間盤膨出形成的低密度缺損，但沉積骨與椎體之間的透亮帶少見(jiàn)。

3.腰椎椎體前骨肥厚為最初表現(xiàn)，病情進(jìn)展，椎體邊緣出現(xiàn)云霧狀密度增高影和尖角狀骨贅，特別是在椎體前上方。骨贅延伸越過(guò)椎間盤，椎間盤前方骨內(nèi)可見(jiàn)低密度影。偶可見(jiàn)新骨與椎體間透亮帶，但連續(xù)數(shù)個(gè)椎體的骨沉積罕見(jiàn)，而以椎體上下緣角狀骨贅多見(jiàn)。

4.骨盆髂嵴、坐骨結(jié)節(jié)、股骨轉(zhuǎn)子等韌帶附著部出現(xiàn)胡須樣骨沉積。骶髂關(guān)節(jié)下關(guān)節(jié)周圍可見(jiàn)骨贅。髖臼旁、恥骨上緣骨橋形成。

5.足跟骨下后表面骨刺，跟腱和跖腱膜增生，距骨背側(cè)、跗骨、舟骨的背內(nèi)側(cè)，股骨底后側(cè)和第五跖骨基底發(fā)生特異性的骨增生，后者可表現(xiàn)為跖腱膜鈣化或大的“距骨溝”。

6.其他部位脛、腓骨骨肥厚常累及骨間膜的附著部位。髕骨上下緣骨質(zhì)增生，特別好發(fā)于股四頭肌腱的附著部位，肘部以鷹嘴骨刺最常見(jiàn)。

彌漫性特發(fā)性骨肥厚容易與哪些疾病混淆？

1.本病應(yīng)與退行性椎間盤病和強(qiáng)直性脊柱炎相鑒別。前者往往有椎間盤受累，脊柱變短，有椎體邊緣硬化或真空現(xiàn)象;后者有椎小關(guān)節(jié)模糊，強(qiáng)直和骶髂關(guān)節(jié)侵蝕、硬化或融合。

2.診斷中X線的診斷標(biāo)準(zhǔn)的 3個(gè)條件的第1個(gè)是與變形性脊椎關(guān)節(jié)強(qiáng)直鑒別，后者是脊柱纖維環(huán)的變性改變，僅在2～3個(gè)椎體間可能有骨化;第2個(gè)條件用于鑒別退行性椎間盤病;第3個(gè)條件用以排除強(qiáng)直性脊柱炎。

彌漫性特發(fā)性骨肥厚可以并發(fā)哪些疾病？

可并發(fā)局部椎管狹窄，頸椎處形成的新骨較厚時(shí)可壓迫和推移食管產(chǎn)生吞咽困難癥狀;后縱韌帶骨化和脊椎旁關(guān)節(jié)肥厚可壓迫脊髓引起脊髓病變，重者導(dǎo)致癱瘓。

彌漫性特發(fā)性骨肥厚應(yīng)該如何預(yù)防？

1.消除和減少或避免發(fā)病因素，改善生活環(huán)境空間，養(yǎng)成良好的生活習(xí)慣，防止感染，注意飲食衛(wèi)生，合理膳食調(diào)配。

2.注意鍛煉身體，增加機(jī)體抗病能力，不要過(guò)度疲勞、過(guò)度消耗，戒煙戒酒。

3.早發(fā)現(xiàn)早診斷早治療，樹(shù)立戰(zhàn)勝疾病的信心，堅(jiān)持治療。

4.避免肥胖對(duì)本病的預(yù)防和治療有積極的作用。應(yīng)避免使用引起血糖升高和增加心腦血管事件的藥物，如噻嗪類、β受體阻滯藥、外源性胰島素等藥物。避免大量飲酒。

彌漫性特發(fā)性骨肥厚治療前的注意事項(xiàng)

(一)治療

無(wú)癥狀而僅有X線表現(xiàn)的DISH患者，無(wú)需藥物治療，患者須加強(qiáng)脊柱關(guān)節(jié)的保護(hù)和適當(dāng)?shù)幕顒?dòng)。有明顯癥狀的可予對(duì)癥治療，如進(jìn)行理療或給予非甾體抗炎藥物。有神經(jīng)壓迫癥狀或關(guān)節(jié)活動(dòng)嚴(yán)重受限者，可考慮切除增生的骨贅或骨化的韌帶等。

1.避免肥胖對(duì)本病的預(yù)防和治療有積極的作用。應(yīng)避免使用引起血糖升高和增加心腦血管事件的藥物，如噻嗪類、β受體阻滯藥、外源性胰島素等藥物。避免大量飲酒。

2.本病主要為對(duì)癥治療和治療并發(fā)癥。緩解疼痛和僵硬可使用非類固醇藥物及其他鎮(zhèn)痛劑，原則和用法同骨關(guān)節(jié)炎的治療。此外，對(duì)局部韌帶骨化明顯者使用低劑量化療有一定的療效;對(duì)外周附著點(diǎn)區(qū)域疼痛明顯且非類固醇藥物療效不明顯者可局部注射皮質(zhì)激素。形成的新骨阻塞和壓迫其他組織并造成嚴(yán)重的并發(fā)癥者，如壓迫脊髓引起脊髓病變者可以考慮手術(shù)治療。

(二)預(yù)后

臨床癥狀較X線表現(xiàn)為輕。預(yù)后良好。嚴(yán)重者可出現(xiàn)椎管狹窄，出現(xiàn)相應(yīng)的壓迫癥狀，重者導(dǎo)致癱瘓。