橫紋肌肉瘤是高度惡性腫瘤，是發(fā)生于兒童的最常見的軟組織肉瘤，20%發(fā)生于盆腔及生殖道。國外研究發(fā)現(xiàn)女性生殖道橫紋肌肉瘤約占3.5%。其中外陰橫紋肌肉瘤(占13%)。易發(fā)生在大陰唇、陰蒂及尿道周圍。該腫瘤生長快，轉(zhuǎn)移早。

外陰橫紋肌肉瘤是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

外陰橫紋肌肉瘤是一種來源于原始間充質(zhì)而顯著傾向于肌源性分化的腫瘤。

(二)發(fā)病機(jī)制

在腺泡型RMS中，存在著常見的t(2，13)(q35，q14)和t(1，13)(p36，q14)結(jié)構(gòu)性染色體畸變。這種重組在13號染色體上形成了PAX3/AX7-FKHR融合基因。PAX3-FKHR可影響細(xì)胞的生長、細(xì)胞分化和凋亡。采用反義寡核苷酸途徑下調(diào)野生型的PAX3或PAX3-FKHR均可誘導(dǎo)RMS細(xì)胞凋亡。這種凋亡途徑非p53依賴，而是通過調(diào)節(jié)抗凋亡蛋白BCL-XL的轉(zhuǎn)錄活性來實(shí)現(xiàn)的(Margue 2000)。但Zhao等(2001)卻認(rèn)為RMS的發(fā)生不是PAX3-FKHR融合基因功能的獲得，而是由于FKHR分化功能的丟失所致。

在70%～100%的胚胎型RMS中可見到11pl5.5的等位基因丟失即雜合性缺失，通過串聯(lián)重復(fù)序列PCR分析，Barr等(1997)發(fā)現(xiàn)是由于微衛(wèi)星的不穩(wěn)定性導(dǎo)致了等位丟失。11p15.5的等位基因丟失可使該位點(diǎn)的印跡基因擾亂，這些印跡基因是指源自雙親的兩個等位基因中一方不表達(dá)或者很少表達(dá)的基因。當(dāng)處于印跡狀態(tài)的基因重新表達(dá)而呈雙等位基因表達(dá)時稱為印跡缺失。目前研究較多的是H19(一種非可讀框架RNA)和IGF2(Ⅱ型胰島素樣生長因子)這一對反向印跡基因。Barr(1997)等認(rèn)為胚胎型RMS的發(fā)生是由于11p15.5上一個公認(rèn)的母系表達(dá)的腫瘤抑制基因如H19的功能丟失，而父系表達(dá)的生長促進(jìn)基因如IGF2的表達(dá)增加所致。在體內(nèi)，IGF2和PAX3-FKHR互相抑制彼此的肌源性分化而導(dǎo)致未分化。未分化的肌母細(xì)胞具有了IGF2所賦予的遷徙能力，這種作用同時被PAX3-FKHR所增強(qiáng)，通過尚不知道的分子事件導(dǎo)致腺泡型RMS的發(fā)生。胚胎型RMS亦可在IGF2和PAX3-FKHR過度表達(dá)的情況下進(jìn)一步發(fā)展為腺泡型RMS。

1.病理

(1)大體：按瘤細(xì)胞、膠原、黏液樣基質(zhì)的含量而呈現(xiàn)不同的肉眼形態(tài)，且常伴出血、壞死、囊性變、潰瘍形成等繼發(fā)性改變。

(2)鏡檢：胚胎型中散在數(shù)量不等的典型橫紋肌母細(xì)胞，瘤細(xì)胞小，分化差，多為圓形、橢圓形，少數(shù)細(xì)胞為梭形、帶狀或蝌蚪狀，細(xì)胞明顯異型且核深染，胞漿豐富，嗜伊紅。瘤細(xì)胞傾向于圍繞在血管周圍，細(xì)胞排列松散，其間有大量的黏液樣基質(zhì)而膠原量少。葡萄簇型為胚胎型的變型，多發(fā)生于黏膜下層，凸向表面形成息肉狀或葡萄狀黏液樣腫塊。通常在上皮下區(qū)有致密的圓形或短梭形瘤細(xì)胞區(qū)，稱為“形成”層(cambium layer)。腺泡型有低分化圓或卵圓形的瘤細(xì)胞不規(guī)則聚集而成，周圍有致密、透明變的纖維間隔分開，中間區(qū)細(xì)胞失去粘連形成不規(guī)則的腺泡樣腔隙，間隔中常有擴(kuò)張的血管，多核巨細(xì)胞常見。也有表現(xiàn)為實(shí)性腺瘤狀，與胚胎型較難鑒別，需借助細(xì)胞遺傳學(xué)檢查。電鏡下可見胞漿內(nèi)出現(xiàn)平行相間排列的粗、細(xì)肌絲，原始肌節(jié)和Z帶物質(zhì)等。

(3)特殊染色和免疫組化：典型的RMS可根據(jù)光鏡下磷鎢酸-蘇木精染色證明橫紋的存在。免疫組化的標(biāo)志物有多種，其特異性和敏感性各不同。常用的肌蛋白的標(biāo)志物包括中間絲蛋白如波形蛋白(vimentin)，結(jié)蛋白(desmin)和nestin;胞漿蛋白如肌紅蛋白(myoglobin)、肌酸激酶同工酶(CK-MM，CK-BB);收縮蛋白如構(gòu)成粗肌絲的肌球蛋白(myosin)，構(gòu)成細(xì)肌絲的肌動蛋白(actin);調(diào)節(jié)蛋白如原肌球蛋白，肌鈣蛋白T和肌彈力蛋白(titin);以及胞核蛋白MyoDl和myogenin等。其中骨骼肌特異的指標(biāo)有肌紅蛋白、肌彈力蛋白、快速型骨骼肌肌球蛋白、MyoDl和myogenin。肌紅蛋白雖是骨骼肌特有的氧結(jié)合蛋白，但只在高分化的橫紋肌母細(xì)胞中表達(dá)，陽性率低。肌彈力蛋白在RMS中的陽性表達(dá)率因分化程度的不同而不同，可從10.0%～95.0%不等，在梭形細(xì)胞型RMS中肌彈力蛋白為強(qiáng)陽性表達(dá)。因?yàn)榇蟛糠諶MS分化差，所以在眾多輔助診斷RMS的肌蛋白的標(biāo)志物中，MyoDl和myogenin是特異性和敏感性均高者，近年來越來越受到重視。尤其對長期中性福爾馬林固定的標(biāo)本，MyoDl較波形蛋白和結(jié)蛋白有更高的敏感性，但因?yàn)榭乖瓱嵝迯?fù)會增加MyoD1和myogenin非特異性的胞漿著色，所以MyoDl和myogenin的染色陽性標(biāo)準(zhǔn)須嚴(yán)格定位于胞核。Chen等(1998)發(fā)現(xiàn)在腺泡型RMS中MyoDl和myogenin呈強(qiáng)的彌漫性表達(dá)，而胚胎型中則不均勻的極低水平的表達(dá)，用MyoDl和myogenin可快速、簡單、準(zhǔn)確地區(qū)分2種類型的RMS。

2.病理學(xué)類型 主要有以下幾種：

(1)傳統(tǒng)的分類：由1985年Horn和Enterline提出，按大體和細(xì)胞形態(tài)分4種類型：胚胎型、葡萄簇型、腺泡型和多形型。這種方法被IRS和WHO采用。但對未分化的小細(xì)胞肉瘤未能分類，而且在組織少時不能確定類型。

(2)細(xì)胞組織學(xué)分類：又稱Palmer分類，按核的形態(tài)而不是胞漿分化分為混合型、單一圓形細(xì)胞型和退行發(fā)育型。

(3)國際兒科腫瘤學(xué)會(SIOP)分類：以細(xì)胞學(xué)分化和富于細(xì)胞的密度分為胚胎型、腺泡型、多形型RMS以及胚胎型肉瘤。其中胚胎型RMS又以分化好壞、葡萄簇有無和致密或疏松分成5個亞型。

(4)國立癌癥研究所(NCI)分類：也分為胚胎型、腺泡型和多形型。但提出了實(shí)性腺泡型，并將胚胎型分為平滑肌瘤樣、葡萄簇以及多形性。

(5)橫紋肌肉瘤國際分類(ICR)：1995年提出的一種新的吻合度高且能反映預(yù)后的病理學(xué)分類方法，一直沿用至今。分為預(yù)后較好型包括葡萄簇型和梭形細(xì)胞型，預(yù)后中等型即胚胎型，以及預(yù)后差型包括腺泡型RMS和未分化型肉瘤，還有目前不能估計預(yù)后型包括伴橫紋樣特點(diǎn)的RMS。

外陰橫紋肌肉瘤有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

常表現(xiàn)為外陰腫脹或進(jìn)行性增大的塊物，局部疼痛部分呈息肉狀或菜花狀外觀，初起時腫塊較小，位于皮下，可無任何癥狀。以后腫塊逐漸增大，侵犯皮膚形成潰瘍，有不規(guī)則陰道出血和排液。合并感染時可出現(xiàn)疼痛。同時可有食欲減退、體重下降等全身癥狀。患者往往因腫塊、出血和疼痛而就診。有些病例腫塊可在若干年內(nèi)無變化，而后迅速增大。

臨床分期：

1.IRS手術(shù)病理分組 由國際橫紋肌肉瘤協(xié)會組(IRS)制定的分組系統(tǒng)，被普遍采用。

Ⅰ期：腫瘤局限，腫瘤完全切除，區(qū)域淋巴結(jié)未受侵犯。

Ⅰa期：腫瘤局限于原發(fā)肌肉和臟器。

Ⅰb期：腫瘤浸潤至原發(fā)肌肉和臟器之外，如穿過筋膜層。

Ⅱ期：腫瘤局限，肉眼下完全切除。

Ⅱa期：肉眼下原發(fā)腫瘤完全切除，但鏡下切除邊緣仍有殘留病灶，無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

Ⅱb期：腫瘤局限，完全切除，有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

Ⅱc期：肉眼下原發(fā)腫瘤完全切除，但鏡下切除邊緣仍有殘留病灶，有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

Ⅲ期：不完全切除或活檢，有肉眼下殘留。

Ⅳ期：診斷時有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

2.IRS術(shù)前TNM分期系統(tǒng) 由于手術(shù)，化療和放療在橫紋肌肉瘤治療中的地位逐漸發(fā)生改變，而術(shù)前的處理會導(dǎo)致手術(shù)病理分組的改變。因此，在1997年IRS提出了術(shù)前TNM分期系統(tǒng)，根據(jù)原發(fā)腫塊的部位、大小、局部淋巴結(jié)的狀態(tài)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況來確定。在這種術(shù)前分期系統(tǒng)中，生殖道橫紋肌肉瘤屬于有利部位，不管腫塊的大小和局部淋巴結(jié)的狀態(tài)如何，當(dāng)無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時為Ⅰ期，有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時為Ⅳ期。因?yàn)門NM分期系統(tǒng)并不能很好地反映預(yù)后，所以尚需進(jìn)一步完善。

3.SIOP的TNM分期系統(tǒng) 由國際兒科腫瘤學(xué)會SIOP制訂的。

(1)術(shù)前TNM分期：

Ⅰ期：腫瘤局限于原發(fā)組織或器官，無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

Ⅱ期：腫瘤向周圍1個或多個組織或器官侵犯，無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

Ⅲ期：遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

(2)術(shù)后分期：

pT1：腫瘤局限于原發(fā)器官，完全切除，切緣陰性。

pT2：腫瘤向周圍組織或器官侵犯，完全切除，切緣陰性。

pT3：腫瘤不完全切除。

pT3a：顯微鏡下有殘留病灶。

pT3b：有大體殘留或僅做活檢。

外陰RMS無特異性的臨床表現(xiàn)，凡外陰皮下腫塊逐漸增大，尤其短期內(nèi)迅速增大者，應(yīng)懷疑為軟組織惡性腫瘤。診斷必須結(jié)合針刺活檢或手術(shù)切除標(biāo)本的組織細(xì)胞學(xué)檢查。診斷時需見紋狀肌細(xì)胞，但即使在高分化的RMS中也常常無明顯的橫紋，而且組織學(xué)診斷RMS主觀性大，誤診率高達(dá)40%，所以確診需結(jié)合免疫組化和細(xì)胞、分子遺傳學(xué)檢查。同時需進(jìn)行X線平片、陰道B超、腹部B超、CT和磁共振成像(MRI)，了解病變部位受累情況。Daldrup等(2001)通過比較骨骼肌的閃爍顯像，全身MRI和18F脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層顯像技術(shù)(FDG-PET)來發(fā)現(xiàn)RMS骨髓轉(zhuǎn)移病灶時發(fā)現(xiàn)，(FDG-PET)的敏感性為90%，明顯高于全身MRI和骨骼肌的閃爍顯像，但FDG-PET顯像亦有假陽性。另外，借助于宮腔鏡、陰道鏡等監(jiān)測技術(shù)，可協(xié)助了解外陰RMS的局部浸潤情況。

外陰橫紋肌肉瘤應(yīng)該做哪些檢查？

1.組織細(xì)胞病理檢查。

2.細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)指標(biāo) RMS腫瘤細(xì)胞標(biāo)志物包括煙堿樣乙酰膽堿受體(AchR)γ亞單位、唾液酸化神經(jīng)細(xì)胞黏附分子(PSA-NCAM)、胰島素樣生長因子Ⅱ型(IGF2)等。在用PCR方法診斷RMS時，AchR mRNA比MyoDl和myogenin更敏感和特異，尤其用α/γAchR

外陰橫紋肌肉瘤容易與哪些疾病混淆？

外陰軟組織良性腫瘤：一般發(fā)展緩慢，惡性腫瘤發(fā)展較快。外陰的腫塊，尤其位于皮下、質(zhì)地較實(shí)者，通常都要做病檢才能做出最后診斷。

外陰橫紋肌肉瘤可以并發(fā)哪些疾?。?

常伴有腹股溝淋巴結(jié)腫大、感染、出血。

外陰橫紋肌肉瘤應(yīng)該如何預(yù)防？

及早發(fā)現(xiàn)，及時治療、做好隨訪。    

外陰肉瘤以手術(shù)治療為主，輔以抗癌化療或放射治療可望提高療效。

1.手術(shù)

外陰胚胎型或葡萄簇型患者在切除或切開活檢后可先予化療，根據(jù)對化療的反應(yīng)再決定手術(shù)范圍。對于化療有完全反應(yīng)者，不必再行局部的手術(shù)。但腺泡型的橫紋肌肉瘤無一例外地早期發(fā)生淋巴和血行轉(zhuǎn)移，無論病情早晚，均應(yīng)根治性外陰切除和腹股溝淋巴結(jié)清掃，如腹股溝淋巴結(jié)陽性則行髂盆區(qū)淋巴清掃術(shù)。

2.放療

Ⅰ期胚胎型或葡萄簇型患者放療并無必要。如果誘導(dǎo)化療加再次手術(shù)后外陰無殘留疾病，即使Ⅳ期的胚胎型或葡萄簇型患者亦無需放療。但對腺泡型或未分化型即使I期也應(yīng)放療，因?yàn)榉暖熃M較未使用組的10年疾病緩解生存率明顯高。至于放療的時間，Arndt等(2001)指出對外陰胚胎型RMS的Ⅱ期患者，應(yīng)在化療第3周開始放療，Ⅲ期的在第9周開始為佳。放療的量根據(jù)對化療的反應(yīng)而定，對于腺泡型、其他型有顯微或大體殘留的，用±48Gy，而胚胎型如果在化療后體積減少>2/3，放療量±32Gy。

3.化療

以往化療處于輔助地位，用來消除術(shù)后殘留病灶?，F(xiàn)采用術(shù)前多種藥物化療。病期稍晚、組織上核分裂活躍的肉瘤，根治術(shù)前后結(jié)合化療可改善預(yù)后。

(1)目前常用的治療軟組織肉瘤的抗癌化療方案有：

①VAC方案：長春新堿(vincristine)1.5mg/?，靜注，第1，8天;放線菌素或放線菌素D(更生霉素)400～600μg/?;靜注，第1～4天;環(huán)磷酰胺(cyclo-phosphamide)300mg/?，靜注，第1，4，8天。3～4周重復(fù)使用，但要視骨髓功能恢復(fù)情況而定。有報道用此方案治療盆腔肉瘤可延長生存期4～5倍(Rivard，1975)。

②ADIC方案：多柔比星(阿霉素)60mg/?，靜滴，第1天;達(dá)卡巴嗪(氮烯咪胺)(DTIC)250mg/?，靜滴，第1～5天。有效率42%(Beretta，1983)。

③CYVADIC方案：環(huán)磷酰胺500mg/?，靜滴，第2天;長春新堿1.5mg/?，靜注，第1，8天;達(dá)卡巴嗪(氮烯咪胺)250mg/?，靜滴，第2天。療程間隔4周。有效率47%。

(2)惡性淋巴瘤病灶局限者，先行手術(shù)切除，術(shù)后化療，常用方案為：

①COP方案：環(huán)磷酰胺800mg/?，靜注，第1天及第15天;長春新堿1.4mg/?，靜注，第1天;潑尼松(強(qiáng)的松)100mg，口服，第1～5天。3周重復(fù)1個療程。有效率80%以上(潘啟超，1989)。

②CHOP方案：環(huán)磷酰胺750mg/?。靜滴，第1天;多柔比星(阿霉素)50mg/?，靜滴，第1天;長春新堿1.4mg/?，靜注，第1天;潑尼松(強(qiáng)的松)100mg，口服，第1～5天。3周重復(fù)1個療程，有效率達(dá)90%以上。

3.放射治療

過去認(rèn)為外陰肉瘤放射治療無效，然而軟組織肉瘤于根治性手術(shù)后補(bǔ)充放射治療是有益的，可減少術(shù)后局部復(fù)發(fā)率，與化療綜合應(yīng)用也可達(dá)到近期治愈。