遺傳性大皰性表皮松解癥(epidermolysis bullosa hereditaria)是一組較常見的以皮膚和黏膜輕微外傷后，出現(xiàn)水皰為特點的遺傳性疾病。至今分類尚不統(tǒng)一。1991年以來，F(xiàn)ine等人根據(jù)電鏡下水皰或裂隙形成的位置，在將其分為三大類的基礎上，又因臨床表現(xiàn)的特征性分為若干亞型，隨著分子遺傳學的研究進展，現(xiàn)已明了三型大皰表皮松解癥都是常染色體隱性或顯性遺傳。

小兒遺傳性大皰性表皮松解癥是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

本癥是常染色體隱性或顯性遺傳。致病基因為角蛋白K5和K14基因，但不包括罕見的變異及亞型，因新的致病基因尚在研究中。

(二)發(fā)病機制

由于可形成角化不良，所以本病被認為是毛囊角化病的變異，棘層松解和角化不良可出現(xiàn)在此兩種疾病中，兩種病也可能在同一患者發(fā)生。電子顯微鏡發(fā)現(xiàn)張力微絲和橋粒復合體改變或細胞間物質形成障礙，這種潛在的基因缺陷加上外界的刺激，如摩擦、熱、損傷、冷及細菌和真菌特別是念珠菌感染，均可誘發(fā)本病。

小兒遺傳性大皰性表皮松解癥有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

遺傳性大皰性表皮松解癥雖分為三型及諸多亞型，但有共同的臨床特點，多為出生后或2歲內發(fā)病，摩擦部位如手、足、膝、肘、踝、臀部。摩擦即出現(xiàn)大小不等的水皰血皰(圖1)，糜爛、結痂、色素沉著。可見粟丘疹、萎縮、瘢痕、甲營養(yǎng)不良、禿發(fā)和繼發(fā)感染等。指趾瘢痕后影響功能甚至致殘。

三型臨床表現(xiàn)見表1。

現(xiàn)將三型及亞型簡述如下：

1.單純性大皰性表皮松解癥(epidermolysis bullosa simplex，EBS)

(1)局限性(localized)：

①手足單純性大皰性表皮松解癥(EBS of hands and feet)：亦稱Weber-Cockayne型，是最常見的EBS亞型。水皰主要發(fā)生于足跖，其次為手掌，機械摩擦嚴重時，水皰可發(fā)生于身體任何部位，在新生兒或嬰兒期發(fā)病，少數(shù)延遲至青春期或成年期。冬輕夏重，長時間行走及機械摩擦均可使病情加重，常形成局限或廣泛胼胝。隨年齡增長有些病人的病情有所緩解，少數(shù)患者有甲營養(yǎng)不良、粟丘疹和瘢痕形成，無皮膚外病變。

②牙或牙發(fā)育不全性單純性大皰性表皮松解癥(EBS with anodontia/hypodontia)：亦稱Kallin綜合征。此型少見，除局限性水皰外，伴有脆發(fā)、部分禿發(fā)和牙發(fā)育不全。

(2)全身性(generalized)：

①Koebner型單純性大皰性表皮松解癥(EBS，Koebner variant)：為EBS的第二常見亞型。常在出生時或生后不久發(fā)病。全身泛發(fā)水皰，受壓部位明顯，可有甲營養(yǎng)不良、粟丘疹和(或)瘢痕。但瘢痕表淺而局限。除有些患者在嬰兒早期口腔內會出現(xiàn)輕微而局限的水皰外，無皮膚外病變。

②皰疹樣單純性大皰性表皮松解癥(EBS herpetiformis)：亦稱Dowling-Meara型，為EBS的第三常見亞型。出生時即發(fā)病，廣泛的皮膚剝脫，常導致患兒在生后第1年死亡，大多數(shù)患者的皮損與Koebner型相似，甲營養(yǎng)不良、粟丘疹和(或)瘢痕的發(fā)生也與Koebner型相似。到青春前期，多數(shù)患者都會形成廣泛或融合的掌跖角化。

③伴有或不伴有皮膚角化病和花斑狀色素沉著的單純性大皰性表皮松解癥(EBS with mottled pigmentation with/without keratoderma)：此型罕見。某些部位出現(xiàn)皮膚的不規(guī)則色素沉著斑，這些色素沉著斑多數(shù)不是發(fā)生在曾經發(fā)生水皰的部位。隨年齡增長，有些病例可以減輕。掌跖角化與Weber-Cockayne型相似，無皮膚外病變。

④表淺性單純性大皰性表皮松解癥(EBS superficialis)：水皰或裂隙僅發(fā)生在角層下，類似與脫皮綜合征。由于病變位置非常淺，因此，糜爛和炎癥后色素沉著或減退斑比完整的水皰更常見。與脫皮綜合征的區(qū)別在于沒有自發(fā)脫皮現(xiàn)象，無皮膚外病變。

⑤Ogna型單純性大皰性表皮松解癥(EBS，Ogna variant)：此型少見而獨特，國內無報道。皮損特點是局部真皮內出血，似挫傷樣顏色和鉤甲。

⑥伴有或不伴有神經肌肉疾病的單純性大皰性表皮松解癥(EBS with or without associated neuromuscular disease)：此型罕見而嚴重。為常伴有肌營養(yǎng)不良或先天性重癥肌無力。由于兒童早期死亡率高，故亦稱致死性EBS。有些病例表現(xiàn)有萎縮性瘢痕、色素改變和甲營養(yǎng)不良，此時臨床上難與JEB鑒別。常有多器官受累，如骨髓異常導致的嚴重貧血和小腸異常導致的中到重度生長發(fā)育遲緩。

⑦Mendes da Costa型單純性大皰性表皮松解癥(EBS，Mendes da Costa variant)：是全身性EBS最罕見的一型。

2.交界性大皰性表皮松解癥(junctional EB，JEB) 所有JEB均為常染色體隱性遺傳，根據(jù)皮損累及的范圍及其他一些臨床和實驗室特點將此型進一步分為6個亞型。

(1)局限性(localized)：

①反向性交界性大皰性表皮松解癥(JEB，inverse)：水皰、糜爛和萎縮瘢痕僅發(fā)生在皮膚皺褶部位，如腋窩、腹股溝和頸部。除口腔和食管內會出現(xiàn)與Herlitz型同樣嚴重的水皰和瘢痕外，無皮膚外病變。

②肢端性交界性大皰性表皮松解癥(JEB，acral)：亦稱最輕型JEB(JEB，minimus)。病變僅局限于肢端部位。

③進行性交界性大皰性表皮松解癥(JEB，progressive)：亦稱親神經的JEB(neurotropica)。特點為到兒童中期或之后才發(fā)病。

(2)全身性(generalized)：

①重型交界性大皰性表皮松解癥(JEB，gravis)：亦稱Herlitz型，由于嬰兒期死亡率很高，故亦稱致死性JEB(EB lethalis)。臨床特點為全身泛發(fā)水皰、糜爛和萎縮瘢痕，當皮損累及頭皮時，可形成部分或完全性禿發(fā)。在口鼻周圍可形成對稱的高度增生的肉芽組織，當累及鼻孔時，可形成鼻孔狹窄，甚至閉塞。肉芽組織還可以累及頸后、背部中上部、腋窩和甲周皺褶。此型皮膚脆性極度增高，常見甲營養(yǎng)不良，以至最終可造成甲脫落，甲床被瘢痕組織覆蓋。由于腋窩瘢痕形成可造成攣縮。皮膚外受累廣泛而嚴重，常見的有口腔損害導致的小口畸形和舌系帶短縮、食管狹窄、小腸受累導致的生長發(fā)育障礙，其他還可累及眼和泌尿生殖道。由于小腸損害導致的鐵吸收不良和慢性廣泛皮損導致的血液丟失常造成多因素貧血。少數(shù)病人可出現(xiàn)嚴重的氣管、喉部病變以至出現(xiàn)閉塞。在NE-BR的病例中，至少有30%的此型患者出現(xiàn)氣管、喉部病變，氣管切開可以挽救此類病人的生命，但最終這些病人常在嬰兒早期死亡。盡管大多數(shù)死因不清，但有些可能是由于感染繼發(fā)的膿毒敗血癥或電解質紊亂導致的心律失常。此型病人15%伴發(fā)幽門閉鎖，在NEBR的病例中僅占3%。

②輕型交界性大皰性表皮松解癥(JEB，mitis)：亦稱非Herlitz型或全身性萎縮性良性EB(generalized atrophic benign EB)。盡管水皰、糜爛、萎縮瘢痕和炎癥后色素減退或加深均可發(fā)生，但增生性肉芽缺乏。而且除了氣管、喉部病變外，其他皮膚外病變缺乏，甲、頭皮病變與Herlitz型相似，但壽命正常。除了牙釉質發(fā)育不良外，在許多方面此型與全身性DDEB相似。

③瘢痕性交界性大皰性表皮松解癥(cicatricial JEB)：是一個罕見的全身性JEB，特征為假性并指(趾)畸形，臨床上難與Hallopeau-Siemens型鑒別。

3.營養(yǎng)不良性大皰性表皮松解癥(Dystrophic EB，DEB) 此型的共同特點是水皰、糜爛、結痂、萎縮性瘢痕、粟丘疹和甲營養(yǎng)不良或甲缺乏，根據(jù)皮損的分布范圍和遺傳方式不同，分為9個亞型。

(1)局限性(localized)：

①反向性營養(yǎng)不良性大皰性表皮松解癥(DEB，inverse)：是一個罕見類型。皮損局限于頸部、腋窩、腹股溝和腰骶部，皮膚外病變累及口腔和食管，有時食管病變比皮膚病變嚴重。

②肢端型營養(yǎng)不良性大皰性表皮松解癥(DEB，acral)：亦稱最輕型DEB(minimus)。

③脛前型營養(yǎng)不良性大皰性表皮松解癥(DEB，pretibial)：是一個特殊的局限型，皮損僅局限于脛前，為反復發(fā)作的小水皰和丘疹樣疤痕，有時丘疹呈紫紅色，類似扁平苔蘚。除甲營養(yǎng)不良外，無皮膚外病變。

④向心型營養(yǎng)不良性大皰性表皮松解癥(DEB，centripetal)。

(2)全身性(generalized)：

①常染色體顯性遺傳型營養(yǎng)不良性大皰性表皮松解癥(DEB，autosomal dominant forms)：顯性遺傳性白色丘疹型營養(yǎng)不良性大皰性表皮松解癥(DDEB，albopapuloidea)和顯性遺傳性增生型營養(yǎng)不良性大皰性表皮松解癥(DDEB，hyperplasique)，亦稱Pasini型和Cockayne-Touraine型。這兩型皮損相似，區(qū)別僅在于前者有白色纖維化型丘疹。該丘疹是局限性的瘢痕，有時臨床難以鑒別，需做基因學診斷。皮膚外病變可出現(xiàn)輕微的口腔糜爛和瘢痕，有時可見嚴重的食管受累。極少數(shù)病人可發(fā)生鱗狀細胞癌，但對壽命影響不大。

新生兒暫時性大皰性皮膚松解癥(transient bullous dermolysis of the newborn)，常在出生時或生后不久發(fā)病，到6～9個月時自愈，遺留輕微的萎縮性瘢痕和局限性甲營養(yǎng)不良。

②常染色體隱性遺傳型營養(yǎng)不良性大皰性表皮松解癥(DEB，autosomal recessive forms)：隱性遺傳性重型營養(yǎng)不良性大皰性表皮松解癥(RDEB，gravis)，亦稱Hallopeau-Siemens型，是遺傳性EB的嚴重型之一。出生時即發(fā)病，皮損逐漸累及全身，嬰兒早期死亡率高，幸存的患兒常在反復發(fā)生水皰和瘢痕的表面發(fā)生侵襲性鱗狀細胞癌。大多數(shù)鱗癌都會發(fā)生局限型或全身轉移，從而導致死亡。常見嚴重的多器官受累，最常見的是口腔受累引起的小口畸形和舌系帶短縮、廣泛的齲齒導致牙早期脫落而出現(xiàn)進一步的營養(yǎng)納入困難，此外還有食管狹窄、生長遲緩、嚴重的多因素貧血。少見的還有角膜和結膜水皰糜爛和結痂，廣泛的泌尿生殖道和下消化道受累。許多患者在兒童早期即可發(fā)生假性并指(趾)畸形，類似于爪型，從而導致肌肉萎縮、部分指(趾)骨吸收，最后形成嚴重的功能障礙。反復的繼發(fā)感染還可導致膿毒敗血癥。

隱性遺傳性輕型營養(yǎng)不良性大皰性表皮松解癥(RDEB，mitis)，此型病人臨床類似于Cockayne-Touraine型，皮膚外受累少見。

光鏡下除了表淺型EBS，所有EBS的水皰或裂隙都在表皮下內接近于表皮最下方。JEB和DEB的水皰或裂隙均位于表皮下，因此光鏡下不能區(qū)分二者。

透射電鏡顯示表淺型EBS的裂隙發(fā)生于顆粒層，而其他所有EBS的裂隙均在基底層內或基底層上;JEB的水皰發(fā)生于透明板中層，DEB的裂隙位于真皮表皮交界下方的致密板處。錨原纖維在嚴重的RDEB中通常缺乏，在大多數(shù)的RDEB中減少，在DDEB中為減少或正常。最近的研究發(fā)現(xiàn)，DEB的嚴重性與錨原纖維橫斷面的平均直徑呈負相關，即從DDEB的局限型到全身型最后至RDEB，此直徑逐漸變小。

根據(jù)2歲前發(fā)病的臨床表現(xiàn)，摩擦部位出現(xiàn)水皰的特征臨床表現(xiàn)結合病史可做出初步診斷，明確診斷需結合免疫熒光抗原定位和投射電鏡可以確診，并進行亞型及變異型診斷。

小兒遺傳性大皰性表皮松解癥應該做哪些檢查？

發(fā)生貧血時，外周血象可見紅細胞計數(shù)和血紅蛋白量下降;并發(fā)感染時，外周血象白細胞計數(shù)和中性粒細胞計數(shù)顯著升高;重癥感染伴有水電解質紊亂時，應做血鈉、鉀、氯，pH值和肝、腎功能等檢查。

免疫熒光抗原定位顯示，在EBS中，大皰型類天皰瘡血清、Ⅳ型膠原抗體和板素抗體均在真皮側;在JEB中，大皰型類天皰瘡血清在表皮側，Ⅳ型膠原抗體和板素抗體在真皮側;在DEB中，大皰型類天皰瘡血清、Ⅳ型膠原抗體和板素抗體均在表皮側。

此外電鏡還顯示，在大多數(shù)DEB的真皮上部，有不同數(shù)量的膠原溶解。在新生兒暫時性大皰性皮膚松解癥中，基底細胞核周可見無定型的星狀小體。

重癥病例應做胸部X線片、心電圖、B超等檢查。

小兒遺傳性大皰性表皮松解癥容易與哪些疾病混淆？

新生兒期，有時須與單純皰疹、先天性卟啉癥、色素失禁癥、大皰性肥大細胞增生癥、金葡菌燙傷樣皮膚綜合征和表皮松解角化過度型魚鱗病等鑒別。

小兒遺傳性大皰性表皮松解癥可以并發(fā)哪些疾??？

形成瘢痕后影響功能甚至致殘，導致的小口畸形和舌系帶短縮、食管狹窄、小腸受累，氣管、喉部病變。伴有肌營養(yǎng)不良或先天性重癥肌無力。常有多器官受累，發(fā)生嚴重貧血和小腸異?？芍律L發(fā)育遲緩。由于感染繼發(fā)的膿毒敗血癥或電解質紊亂導致心律失常等。

小兒遺傳性大皰性表皮松解癥應該如何預防？

根據(jù)遺傳性病學分析，評估遺傳病再發(fā)風險，做好遺傳學咨詢。

小兒遺傳性大皰性表皮松解癥治療前的注意事項

(一)治療

對各型遺傳型EB均無特效治療，目前的治療原則是：

1.一般治療 預防和避免機械性摩擦和外傷，以及支持療法，包括多種維生素尤其維生素E，及微量元素，如鋅和鐵的補充。

2.全身治療 廣泛而嚴重的皮損，可酌情口服皮質類固醇，兒童0.5～1.0mg/(kg·d)，起效后即逐漸減量，不宜長期應用，以防不良反應。

3.局部治療

(1)保護皮膚：注意皮膚保護，減少摩擦，防止水皰發(fā)生。

(2)挑破水皰：出現(xiàn)水皰時，可挑破水皰，防止水皰進一步擴大。

(3)預防和治療繼發(fā)感染：保持創(chuàng)面清潔，必要時每天或隔天清潔創(chuàng)面，外用抗炎霜劑。慢性感染的創(chuàng)面外用莫匹羅星商品名為百多邦。

4.外科治療 出現(xiàn)食管狹窄的JEB及DEB的少數(shù)患兒，可行狹窄擴張術、尿道松解術。手足指(趾)間假蹼松解術。長期不愈的糜爛行皮片移植或采用同種或自體角朊細胞培養(yǎng)移植物覆蓋。有鱗癌發(fā)生時，應將病損完整切除。某些JEB患者，必要時氣管切開，維持自主呼吸，避免氣道梗阻而死亡。牙釉質發(fā)育不全的患者早期行牙齒修復術。

(二)預后

全身性和產生合并癥者預后差，局限性、病情輕者預后尚好。