遺傳性凝血酶原(凝血因子Ⅱ)缺乏是最為罕見的遺傳性出血病之一，可以將凝血酶原缺乏分成兩類：①低凝血酶原血癥(Ⅰ型缺乏)，以抗原和活性同時降低為特點;②異常凝血酶原血癥(Ⅱ型缺乏)，特點是抗原水平正?；蛘５拖蓿冈钚詼p低。

遺傳性凝血酶原缺乏是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

是因凝血酶原基因缺陷，分子結(jié)構(gòu)異常引起，其中包括凝血酶原含量和凝血活性水平減少，嚴重者常見于純合子患者，偶有少數(shù)病例，同時伴有輕型因子Ⅶ缺乏癥。

(二)發(fā)病機制

凝血酶原是由肝臟合成的依賴維生素K的凝血因子。肝臟首先合成包括一段43個氨基酸殘基的前導肽在內(nèi)的凝血酶原蛋白前體，其后在信號肽酶和蛋白水解酶的作用下將前導肽去除轉(zhuǎn)變?yōu)槌墒斓哪冈瓎捂溙堑鞍?。成熟凝血酶原的分子量?1600，糖含量為8.2%，由579個氨基酸和3個N端連接蛋白的糖鏈組成。

1.正常分子結(jié)構(gòu) 凝血酶原蛋白含有4個功能域：1個γ-羧基谷氨酸區(qū)(Gla)、2個環(huán)狀區(qū)(Kringle，K)和1個催化區(qū)。Gla區(qū)(aa 1～aa 40)位于肽鏈的氨基末端，包括10個Gla，分別位于第6、7、14、16、19、20、25、26、29和32位氨基酸，是依賴維生素K的羧化酶系統(tǒng)的作用產(chǎn)物。該區(qū)的主要功能是結(jié)合Ca2 ，并進一步與磷脂膜結(jié)合，在無Ca2 存在情況下，該區(qū)的立體結(jié)構(gòu)完全不規(guī)則。2個K區(qū)各含有約80個氨基酸，兩者均借助二硫鍵分別形成三環(huán)狀結(jié)構(gòu)，這種結(jié)構(gòu)在其他血漿蛋白質(zhì)中也存在，如纖溶酶原、組織型纖溶酶原激活劑、FⅫ、尿激酶和載脂蛋白a等。K1區(qū)(aa 65～aa 143)的作用可能和凝血酶原與凝血酶原酶復合物中的FⅤa結(jié)合有關(guān)。K2區(qū)(aa 170～aa 248)在序列和結(jié)構(gòu)上與K1相似，可與Ca2 結(jié)合，是與FⅤa結(jié)合的主要位點，并能改變分子構(gòu)象從而使凝血酶原分子上的裂解點與FⅩa的結(jié)合更加緊密。緊接K區(qū)的是催化區(qū)(aa 321～aa 579)，活性氨基酸包括絲氨酸、組氨酸和天冬氨酸。該區(qū)又包括激活區(qū)和絲氨酸蛋白酶區(qū)，激活區(qū)是凝血酶原被激活轉(zhuǎn)變?yōu)槟傅牟课?，而絲氨酸蛋白酶區(qū)含有識別并裂解底物的位點。

凝血酶原在活化的血小板表面被FⅩa-FⅤa復合物轉(zhuǎn)化為凝血酶。凝血酶又催化凝血酶原，產(chǎn)生凝血酶原片段1+2和由兩條鏈通過二硫鍵連接組成的凝血酶。凝血酶可以將纖維蛋白原裂解為纖維蛋白單體，同時，凝血酶還具有非常強的激活血小板的能力。凝血酶原異常會導致凝血酶產(chǎn)生減少，止血機制異常。

人凝血酶原基因位于11號染色體(11p11-q12)，長約21kb，共含有14個外顯子和13個內(nèi)含子。外顯子(1～14)的長度在25～315bp，內(nèi)含子(A～M)的長度為84～9447bp。外顯子1和2編碼前導肽;外顯子2和3編碼Gla區(qū);外顯子3～7編碼K1區(qū);K2區(qū)則由外顯子7和8編碼;外顯子8和9編碼凝血酶的A鏈;近羧基末端的絲氨酸蛋白酶催化區(qū)由外顯子9～14編碼。人凝血酶原基因中還包括30個拷貝的Alu重復序列和2個拷貝的部分KpnⅠ重復序列，這些重復序列占整個基因長度的40%。人凝血酶原的mRNA長約2000bp，其中1866bp編碼43個氨基酸的前導肽和597個氨基酸的成熟凝血酶原肽鏈。

低凝血酶原血癥和異常凝血酶原血癥都是常染色體隱性遺傳。復合雜合子(低凝血酶原血癥加異常凝血酶原血癥和兩種異常凝血酶原血癥)也有報道。

2.基因突變 遺傳性低凝血酶血癥非常少見，但是，異常凝血酶原血癥相對較為多見。異常凝血酶原可能表現(xiàn)為鈣離子結(jié)合障礙、不能被FⅩ活化或是所產(chǎn)生的凝血酶功能異常。雖然凝血酶原的氨基酸組成、核苷酸序列都已經(jīng)清楚，但是，對于異常凝血酶的分子遺傳學研究并不像FⅧ或FⅨ那樣清楚。如FⅧ或FⅨ一樣，突變最易發(fā)生在CpG雙核苷酸部位，通常會出現(xiàn)Arg突變?yōu)槠渌环N氨基酸。低凝血酶原血癥的基因變異多發(fā)生在Gla區(qū)和2個K區(qū)(Tyr44Cys、ArglGln、Arg2Trp、Cys138Tyr、Trp357Cys等)。其他位點的突變，如發(fā)生于FXa在凝血酶原分子上的裂解位點處和其后的絲氨酸蛋白酶區(qū)處的突變(Arg271His、Gly319Arg、Lys556Thr等)，則可能使凝血酶原的促凝血功能下降，從而導致異常凝血酶原血癥。上海瑞金醫(yī)院上海血液學研究所在國際上首先發(fā)現(xiàn)由于exon2區(qū)601A→G(Glu29→Gly)和exon6區(qū)4 203C→T(Thr165→Met)導致的因子Ⅱ缺乏。

遺傳性凝血酶原缺乏有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

純合型或復合雜合型的凝血酶原缺乏的患者相應于凝血酶產(chǎn)生障礙的嚴重程度，可以出現(xiàn)輕度到嚴重的出血。雜合子多數(shù)不表現(xiàn)出血癥狀，偶爾有輕微的臨床出血表現(xiàn)。在絕大多數(shù)患者中，出血多發(fā)生在創(chuàng)傷之后，黏膜出血最為常見，而關(guān)節(jié)出血有時也可以發(fā)生。凝血酶原缺乏患者中最常出現(xiàn)的嚴重出血癥狀是關(guān)節(jié)出血和肌肉血腫，雖然在血漿中仍然可以檢測到凝血酶原，但是，在一部分患者仍然可能因為出血而造成肌肉萎縮。少數(shù)患者可能發(fā)生胃腸道出血或顱內(nèi)出血。有部分患兒可能發(fā)生致命性的臍帶出血。雖然在凝血酶原缺乏患者中常見鼻出血和月經(jīng)過多，但是，多數(shù)并不嚴重。尚沒有產(chǎn)后大出血的病例報道，在沒有進行預防性替代治療的患者中進行包括拔牙或包皮環(huán)切在內(nèi)的手術(shù)常可導致大出血的發(fā)生。

凝血酶原缺乏的診斷需要對凝血酶原的活性和抗原檢查、病史和家系的研究。在遺傳性凝血酶原缺乏的診斷作出之前，一定要排除由于肝病、華法林過量等造成的維生素K缺乏相關(guān)的繼發(fā)性凝血酶原缺乏。通過詳細的體格檢查、病史分析和實驗室檢查就可以將兩者區(qū)分開。

遺傳性凝血酶原缺乏應該做哪些檢查？

凝血酶原缺乏通常會導致凝血酶原時間(PT)和活化部分凝血活酶時間(APTT)都延長，但是，凝血酶原時間是正常的。純合子的低凝血酶原血癥患者，其凝血酶原活性為正常人的1%～25%;雜合子患者凝血酶原活性水平約為正常人的50%。

根據(jù)病情、臨床表現(xiàn)、癥狀、體征選擇作胃腸鏡、CT、MRI、B超等檢查。

遺傳性凝血酶原缺乏容易與哪些疾病混淆？

與系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關(guān)的獲得性循環(huán)抗凝血酶原抗體產(chǎn)生而造成的凝血酶原減少也應予以鑒別，在這些患者中特異性抗體與凝血酶原結(jié)合導致后者快速的清除，形成真正的獲得性低凝血酶原血癥。

遺傳性凝血酶原缺乏可以并發(fā)哪些疾??？

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遺傳性凝血酶原缺乏應該如何預防？

建立遺傳咨詢，嚴格婚前檢查，加強產(chǎn)前診斷，減少患兒的出生。

遺傳性凝血酶原缺乏治療前的注意事項

(一)治療

對于輕微的出血，可予以輸注血漿治療，而對于較嚴重的出血則需要用濃縮凝血酶原復合物(PCC)治療。在應用凝血酶原復合物時應該用較低的劑量以避免血栓形成。對大多數(shù)病例而言，將凝血酶原升至正常水平的10%～20%就能夠滿足止血的需要。維生素K治療對遺傳性凝血酶原缺乏沒有效果。

(二)預后

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