血栓形成是指人體或動物在存活期間因某些誘因，血液有形成分在循環(huán)血中發(fā)生異常的血凝塊，或者在心臟內(nèi)壁或血管壁上發(fā)生血液沉積物。

血栓形成是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

血栓栓塞性疾病在臨床上甚為多見，涉及的病因相當(dāng)廣泛。近年來，隨著基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，對血小板生物化學(xué)、血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、凝血因子化學(xué)結(jié)構(gòu)以及超微結(jié)構(gòu)研究的深入，對血栓形成過程有了更多的了解。目前認(rèn)為血栓形成是復(fù)合因素所引起的，其中血管壁、血小板、血流速度、血液黏度和凝血活性等，均有重要作用。近來對于血液蛋白酶抑制物的研究，發(fā)現(xiàn)了一些先天性血栓性物質(zhì)或先天性血栓傾向的病人，對血栓栓塞性疾病的病因和發(fā)病機制又有了進一步的認(rèn)識，常見的病因如下：

1.血栓性素質(zhì)

(1)抗凝物質(zhì)缺乏：抗凝血酶Ⅲ缺乏、異常抗凝血酶Ⅲ癥、蛋白C缺乏、蛋白S缺乏、肝素輔助因子Ⅱ缺乏。

(2)纖維蛋白溶解異常：纖溶酶原缺乏、纖溶激活物質(zhì)缺乏、纖溶抑制物增多、異常纖維蛋白原血癥。

2.靜脈血栓形成

(1)血流淤滯：妊娠、肥胖、創(chuàng)傷、外科手術(shù)、充血性心力衰竭、臥床過久。

(2)凝血亢進：惡性腫瘤、骨髓增生性疾病。

(3)其他：口服避孕藥、溶血危象。

3.動脈血栓形成

(1)血管壁異常：動脈粥樣硬化、高脂血癥、糖尿病。

(2)血液黏度增高：真性紅細(xì)胞增多癥、漿細(xì)胞病、燒傷。

(3)血小板功能異常：原發(fā)性血小板增多癥。

4.微循環(huán)血栓形成

(1)栓塞：多見于動脈血栓。

(2)凝血活性增高：細(xì)菌性內(nèi)毒素、病毒、溶血、壞死組織、腫瘤細(xì)胞、血栓性血小板減少性紫癜、血清病、播散性血管內(nèi)凝血。

(二)發(fā)病機制

1.血管壁損傷 血管壁的管腔表面由內(nèi)皮細(xì)胞覆蓋，其總面積超過1000m2，正常的血管內(nèi)皮細(xì)胞具有抗栓特性，它通過表面負(fù)電荷，釋放各種物質(zhì)，譬如ATP酶、ADP酶、組織纖溶酶原活化劑(tpA)、凝血酶調(diào)節(jié)蛋白(TM)、組織因子途徑抑制物(TFPI)、內(nèi)皮衍生松弛因子(EDRF)、PGI2等物質(zhì)，防止了血小板黏附、聚集，促進纖維蛋白溶解、抑制血液凝固過程，增強抗凝作用而達(dá)到保持血液流動性，防止血栓形成的作用。當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞受到機械、感染、免疫、化學(xué)物和代謝產(chǎn)物等損傷時，內(nèi)皮細(xì)胞脫落而導(dǎo)致內(nèi)皮下組織暴露，或各種先天性疾病中的內(nèi)皮細(xì)胞功能缺陷時，血管壁喪失了這些抗栓作用，同時，血管壁中存在的潛在促血栓形成機制產(chǎn)生了有利血栓形成的變化，如vWF、組織因子(TF)等。血管有利于血栓形成的變化可能通過下列機制：

(1)促進血小板黏附與聚集：正常內(nèi)皮細(xì)胞脫落后，內(nèi)皮下組織即暴露于血液中，血小板黏附是導(dǎo)致血栓形成的最早反應(yīng)之一，血小板黏附在內(nèi)皮下的成分包括膠原、層素、微纖維以及vWF。硫酸乙酰肝素在血管表面形成強大的負(fù)電荷，內(nèi)皮細(xì)胞表面的ATP酶ADP酶以及PGI2形成是正常血管防止血小板黏附與聚集的另一機制。ATP酶與ADP酶則促進內(nèi)皮細(xì)胞損傷及血細(xì)胞損傷時釋放的ADP降解成AMP而阻止了血小板聚集作用，這些功能在內(nèi)皮細(xì)胞受損或脫落時下降。

(2)血管收縮與痙攣：內(nèi)皮細(xì)胞能分泌具有強烈縮血管作用的物質(zhì)內(nèi)皮素，能引起動脈、靜脈血管收縮。內(nèi)皮素的縮血管作用較血管緊張素強10倍，且作用持久，另一種血管收縮劑為血小板活化因子(PAF)，是內(nèi)皮細(xì)胞損傷時的一種產(chǎn)物，這種物質(zhì)也是血小板聚集誘導(dǎo)劑，促使血小板在局部損傷處發(fā)生聚集。血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌PGI2及EDRF(其本質(zhì)為NO)，在內(nèi)皮細(xì)胞損傷時，其釋放量也下降，從而失去調(diào)節(jié)正常血管舒張的功能。許多物質(zhì)可以刺激內(nèi)皮細(xì)胞生成PGI2，如ATP、ADP、PAF、凝血酶，內(nèi)皮素及NO等。PGI2通過擴張血管及抑制血小板聚集發(fā)揮抗栓作用。血管壁合成PGI2的能力大小為動脈>靜脈>毛細(xì)血管，血管壁的內(nèi)層>中層>外層，上肢血管>下肢血管，這些差異也許與不同部位血栓形成的發(fā)生率不同有關(guān)。

(3)纖溶活性：內(nèi)皮細(xì)胞合成和分泌兩種重要的生理性纖溶酶原活化劑，即t-PA和尿激酶纖溶酶原活化劑(u-PA)，以清除正常血液循環(huán)中形成的少量纖維蛋白，是體內(nèi)重要的纖溶系統(tǒng)。內(nèi)皮細(xì)胞釋放的t-PA約95%被過量的纖溶酶原抑制物(PAI)快速結(jié)合而失去活性，也同時失去與纖維蛋白結(jié)合的能力。許多因子可以在基因轉(zhuǎn)錄水平刺激內(nèi)皮細(xì)胞合成PAI-1，如白介素-1，腫瘤壞死因子，凝血酶、內(nèi)毒素、脂蛋白α、糖皮質(zhì)激素。而胰島素和胰島素樣生長因子則是通過基因轉(zhuǎn)錄后的調(diào)節(jié)，促使PAI-1生成。在血栓性疾病中，患者血漿的t-PA活性下降?？赡芘cPAI增高有關(guān)。

(4)血管壁的促凝作用：正常血管壁參與止血作用是與其促凝作用有關(guān)，在病理狀態(tài)下，這種作用則成為促成血栓形成的一個因素。這種促凝作用包括：①內(nèi)皮細(xì)胞在受凝血酶、內(nèi)毒素刺激后，細(xì)胞表面能表達(dá)組織因子(TF)，這種因子是一種跨膜糖蛋白，它與因子Ⅶ/Ⅶa結(jié)合形成的復(fù)合物，導(dǎo)致因子Ⅸ與因子Ⅹ的活化，始動凝血瀑布。②內(nèi)皮細(xì)胞具有結(jié)合凝血因子Ⅸa的功能，在因子Ⅶ存在下，促使因子活化，后者與因子Va、Ca2 構(gòu)成凝血酶原，促進凝血過程。③內(nèi)皮細(xì)胞表面含有激活因子Ⅻ的功能，促使因子Ⅻ活化。

(5)血管壁的抗凝作用：在保護血管內(nèi)血液流動狀態(tài)中，血管內(nèi)皮細(xì)胞的強大抗凝作用起重要作用。它們通過存在血管內(nèi)皮表面的蛋白多糖、血栓調(diào)節(jié)蛋白(TM)、組織因子途徑抑制物(TFPI)等因子的抗凝作用，防止血管內(nèi)凝血的發(fā)生。硫酸乙酰肝素是葡萄糖胺多糖中最主要的一種，有濃集AT-Ⅲ等內(nèi)皮表面的作用，在內(nèi)皮表面構(gòu)成硫酸乙酰肝素-AT-Ⅲ的抗凝系統(tǒng)，迅速滅活血管內(nèi)活化的凝血因子。存在于內(nèi)皮細(xì)胞表面的TM是加速凝血酶活化蛋白C的主要輔助因子，此外TM也能增強因子Ⅹa激活蛋白C的作用，減少凝血酶形成。近年來對TFPI進行了廣泛研究，TFPI合成部位在內(nèi)皮細(xì)胞和肝臟，是TF的強大抑制劑。它能阻斷外源性凝血途徑的活化過程。當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞損傷或脫落時，上述抗凝作用就明顯降低或丟失，造成了有利于血液凝固的變化。

2.血小板因素 血小板在止血與血栓形成中，通過下面兩種機制發(fā)揮作用：①血小板是栓子中的主要組成成分，特別是在動脈血栓形成中、以及在微小血管的微血栓子形成中。②通過它的促栓作用及釋放產(chǎn)物，有利于血小板聚集，栓子形成，刺激白細(xì)胞以及損傷內(nèi)皮細(xì)胞，促進血液凝固，有利于血栓形成。

在血栓性疾病中，血小板活化與血栓形成存在密切關(guān)系。在冠心病中，血小板外形變化為刺激型(血小板偽足形成)增多，血小板黏附性和血小板對各種聚集誘導(dǎo)劑(ADP、腎上腺素、膠原或花生四烯酸)的聚集反應(yīng)增強，血漿中血小板釋放產(chǎn)物(ADP、5-HT、β-TG、TXA2等)濃度增高，血小板α顆粒膜蛋白(GMP-140)在血小板表面及血漿中濃度增強，表明血小板活化是血栓形成的重要病理機制之一。導(dǎo)致血小板活化的原因基本有兩點：①特殊流場下導(dǎo)致血小板活化。②各種刺激物，包括藥物、生物活性物、化學(xué)物以及免疫抑制劑等，在臨床研究中已報道了導(dǎo)致血小板活化的原因。

3.白細(xì)胞及紅細(xì)胞因素 近年來流行病學(xué)調(diào)查資料顯示，白細(xì)胞數(shù)與心血管病存在一定關(guān)系。一些研究顯示白細(xì)胞計數(shù)在預(yù)測心肌梗死上是一項類似血壓、血清膽固醇一樣有價值指標(biāo)，是獨立危險因子。

(1)白細(xì)胞是血栓中的一個成分，下列作用可能是白細(xì)胞參與血栓形成的機制：

①白細(xì)胞的黏附作用：人們很早就發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞具有黏附血管壁的功能，這種黏附作用在正常狀態(tài)下是很輕微的，在血流緩慢的靜脈中較為多見，當(dāng)靜脈發(fā)生淤滯或者小動脈被壓迫閉塞時，白細(xì)胞黏附作用主要取決于白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞表面黏附受體功能。它表面的黏附受體可受白三烯B4、膠原、5-HT、腎上腺素、激肽、CSA、TNF等物質(zhì)刺激，而在數(shù)分鐘內(nèi)上調(diào)，從而增加其在內(nèi)皮細(xì)胞表面的黏附。

②毒性氧化等物質(zhì)的釋放：活化的和黏附在血管表面的單核細(xì)胞釋放反應(yīng)性超氧代謝物，這些O2- 能使EDRF滅活而降低內(nèi)皮細(xì)胞功能?；罨膯魏思?xì)胞釋放出多種細(xì)胞因子，包括白介素-1、TNF以及蛋白水解酶，陽離子蛋白原、膠原酶，損傷內(nèi)皮細(xì)胞，損傷血管擴張功能，并使血小板與中性粒細(xì)胞黏附、聚集及激活。

③白細(xì)胞的流變特性：白細(xì)胞直徑約為8μm，而小的毛細(xì)血管直徑才5～6μm，因此通過微血管時，白細(xì)胞的變形能力決定了它在血管中的流通程度，當(dāng)白細(xì)胞活化后，出現(xiàn)偽足突起，細(xì)胞質(zhì)硬度增加，白細(xì)胞極易被扣留在微血管內(nèi)，引起流動遲緩。

④白細(xì)胞的促凝作用：在急性白血病中，尤其是急性早幼粒白血病存在著嚴(yán)重的止凝血功能紊亂，并發(fā)DIC。在早年的研究中，已認(rèn)識到并發(fā)DIC的原因存在白血病細(xì)胞釋放促凝物質(zhì)。白血病細(xì)胞的促凝物質(zhì)可分成兩類：一類為通過外源性凝血途徑，另一類通過內(nèi)源性凝血途徑，但兩類促凝物質(zhì)均是通過激活因子Ⅹ起促凝作用。

(2)紅細(xì)胞在血栓形成中的作用：

①紅細(xì)胞聚集：在心肌梗死，Waldenstr?m巨球蛋白血癥、腫瘤等疾病中，血液循環(huán)中可見巨大的成堆紅細(xì)胞聚集體，它們在微循環(huán)中起到類似血小板聚集體的作用，影響微循環(huán)的正常血液灌注。

②全血黏度增高：全血黏度主要取決于紅細(xì)胞。紅細(xì)胞數(shù)量的增高以及可變形能力的下降均可使全血黏度增高。血液黏度增高時，致使血流阻力增高，流動速度緩慢，造成組織缺血、缺氧、從而使組織中各種代謝產(chǎn)物蓄積。

③促進血小板黏附、聚集和釋放：紅細(xì)胞促進血小板黏附和聚集，有利于止血和血栓形成，其促進作用通過下列機制：A.物理作用：即紅細(xì)胞與血小板的碰撞，加強了血小板向血管內(nèi)壁的輸送速度與頻率。紅細(xì)胞數(shù)量增多，可變形能力下降時，這種作用就越大。B.化學(xué)作用：即紅細(xì)胞釋放ADP引起血小板聚集，這種機制主要是在高切應(yīng)力下發(fā)揮作用。最近有人提出，紅細(xì)胞釋放的少量血紅蛋白，通過自由基的形成而誘導(dǎo)血小板聚集。紅細(xì)胞的存在，也能加強血小板釋放反應(yīng)。

4.凝血因子在血栓形成中的因素

(1)凝血因子缺乏：

①先天性凝血因子Ⅻ缺乏癥：本病由OD Rathoff等于1955年首先描述，并以該患者姓名命名所缺乏的因子為Hagemam因子，患者有APTT延長，但無出血，因子Ⅻ缺乏癥在人群中有較高的發(fā)病率，本病為常染色體隱性遺傳，分兩型：Ⅰ型交叉反應(yīng)物質(zhì)陰性(CRM-)，其因子Ⅻ含量與活性平行減少;Ⅱ型交叉反應(yīng)物質(zhì)陽性(CRM )，為分子結(jié)構(gòu)異常所致。在純合子中因子Ⅻ活性低于1%，抗原測不到，APTT>120s;在雜合子中，因子Ⅻ活性為25%～50%，抗原含量為35%～65%，而APTT延長5%～20%。因子Ⅻ缺乏導(dǎo)致血栓形成機制與內(nèi)源性纖溶活性下降有關(guān)。

②高分子激肽原缺乏癥：尚未見血栓栓塞癥的報道，但在先天性激肽釋放酶原缺乏癥中，有血栓栓塞癥的報道，在35例已報道的患者中，有3例(8.6%)發(fā)生血栓形成。

(2)凝血因子增高：

①纖維蛋白原增高：在血栓性疾病中，存在著纖維蛋白原濃度增高。原因尚不清除，已發(fā)現(xiàn)許多相關(guān)的因素，如肥胖、糖尿病、吸煙、脂質(zhì)增高、血壓增高等。纖維蛋白原濃度增高有利于血栓形成的機制，包括增高血漿和全血黏度，改變血液流動及增高對血管內(nèi)皮的切變應(yīng)力，與LDL結(jié)合有利于動脈粥樣硬化，是凝血酶的底物和血小板聚集中的基本成分，為內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞等的趨化成分。

②因子Ⅶ活性增高：因子Ⅶ活性增高在血栓性疾病中的意義由英國的Northwick Park心臟研究中心提出的，他們發(fā)現(xiàn)因心肌梗死或腫瘤而病死者的因子Ⅶ活性明顯高于存活者(P<0.01)，糖尿病或微血管疾病患者的因子Ⅶ活性明顯高于正常人(P<0.01)。吸煙、飲酒、服避孕藥均可使因子Ⅶ活性增高，在口服避孕藥中尚有因子Ⅴ、Ⅸ、Ⅹ等升高的報道。年齡，種族和血型也與因子Ⅶ活性相關(guān)。

(3)凝血因子分子結(jié)構(gòu)異常：

①異常纖維蛋白原血癥：目前至少已報道有250例本癥患者，本病為常染色體隱性遺傳，在已報道的病例中，在臨床上約20%患者有反復(fù)血栓栓塞癥，25%有出血，7%同時發(fā)生出血和血栓形成，而半數(shù)患者無癥狀。纖維蛋白原功能缺陷包括下列4種：A.纖維蛋白肽鏈釋放異常。B.纖維蛋白單體聚合或因子Ⅻa介導(dǎo)的交聯(lián)異常。C.對纖溶酶降解交聯(lián)的纖維蛋白作用不敏感。D.與纖溶酶原結(jié)合能力降低。其中以纖維蛋白單體聚合功能異常和對纖溶酶降解作用不敏感的功能缺陷最為多見。

②因子Ⅷ分子異常：1991年有一篇文獻報道瑞典1個因子Ⅷ缺陷伴易栓癥的家族，患者44歲，男性，伴多發(fā)性血栓形成，其兄和舅父2個也有血栓栓塞史，其缺陷原因可能系因子Ⅷ分子的點突變導(dǎo)致異常分子生成有關(guān)，產(chǎn)生一種對活化蛋白C降解作用不敏感的因子Ⅷ。

(4)凝血因子活化：大手術(shù)、創(chuàng)傷時組織因子進入血液循環(huán)，促使凝血因子活化、血液凝固。嚴(yán)重血管內(nèi)溶血，紅細(xì)胞的磷脂成分起到促凝作用。腫瘤和急性白血病，尤其在急性早幼粒細(xì)胞白血病細(xì)胞，可釋放出直接激活因子Ⅹ或因子Ⅶ的促凝物，人工瓣膜可激活因子Ⅻ，啟動內(nèi)源性凝血過程。輸注過多的凝血酶原復(fù)合物可誘發(fā)血栓形成，因為該制劑由含激活的凝血因子Ⅹa、Ⅸa和Ⅶa，血栓形成發(fā)生率為5%～10%。

5.抗凝因子在血栓形成中的因素

(1)抗凝血酶Ⅲ減少或缺乏：

①遺傳性抗凝血酶-Ⅲ(AT-Ⅲ)缺陷癥：1965年O Egeberg在挪威報道了第1個遺傳性AT-Ⅲ缺陷癥家族，患者AT-Ⅲ水平降至正常值50%，伴反復(fù)的靜脈血栓形成。正常人群中，AT-Ⅲ缺陷癥的發(fā)病率達(dá)1/5000，大多數(shù)患者在35歲前發(fā)生血栓栓塞癥。根據(jù)AT-Ⅲ功能與抗原含量測定，結(jié)合基因分析，將其分為Ⅰ型及Ⅱ型(a、b、c3個亞型)?；虍惓Ｊ洽蛐图安糠症裥虯T-Ⅲ缺乏癥的發(fā)病原因，由于血漿中AT-Ⅲ濃度或活性降低，導(dǎo)致血液凝固性升高，是血栓形成的原因。

②獲得性AT-Ⅲ缺乏癥：可由下列3種原因引起：A.AT-Ⅲ合成減少，主要見于各種肝臟疾病(肝炎、肝硬化)、口服避孕藥、接受門冬酰胺酶(L-asparaginase)治療，服用左旋咪唑等。B.AT-Ⅲ丟失過多，主要見于消化道疾病和腎病。C.AT-Ⅲ消耗過多，見于肝素治療和DIC患者。

(2)肝素輔因子-Ⅱ缺乏癥：2例因肝素輔因子-Ⅱ(HC-Ⅱ)缺乏而發(fā)生反復(fù)的靜脈血栓形成或腦梗死的患者已于1985年分別由Tran等和Sie等報道，患者的HC-Ⅱ水平和活性平行下降為正常值的47%～66%，先證者于40歲發(fā)生腦梗死，家族5個成員中，3人有血栓形成病史，但HC-Ⅱ含量與活性平行下降，故認(rèn)為是合成HC-Ⅱ能力下降所致。獲得性HC-Ⅱ缺乏癥見于肝病、DIC、腎移植。降低的原因與消耗增多有關(guān)。

(3)蛋白C缺乏癥：

①遺傳性蛋白C缺陷癥：本病患者有反復(fù)靜脈血栓形成史，下肢深靜脈血栓形成、肺栓塞較多見，在純合子的新生兒，表現(xiàn)為暴發(fā)性紫癜，在這類病人中易發(fā)生血栓栓塞性皮膚壞死。根據(jù)蛋白C活性與濃度測定結(jié)合基因分析，分為Ⅰ型和Ⅱ型，基因異常是導(dǎo)致本癥的原因，常染色體顯性遺傳為本癥的主要遺傳方式，但也可能存在隱性遺傳方式。

②獲得性蛋白C缺乏癥：可由3種原因造成，肝臟合成減少，見于嚴(yán)重肝病，維生素K缺乏或服用抗維生素藥物，如華法林、雙香豆素。消耗過多，如DIC，大手術(shù)后、深部靜脈血栓等?；罨鞍證形成障礙，在成人呼吸窘迫綜合征、重度感染、血管內(nèi)皮損傷等疾病中，因TM減少而導(dǎo)致蛋白C活化障礙。

(4)活化蛋白C輔助因子Ⅱ缺陷癥：本癥是由于血漿因子Ⅴ基因發(fā)生點突變，產(chǎn)生了一種Arg506→Gln置換的異常因子Ⅴ分子，使活化蛋白C(APC)不能作用于該切點而失去降解因子Ⅴ分子的作用，致使血液抗凝活性下降，易導(dǎo)致血栓形成。本癥在靜脈血栓形成中的發(fā)病率可達(dá)40%。

(5)蛋白S缺陷癥：遺傳性蛋白S缺陷癥在1984年由Comp等首先報道，靜脈血栓形成為本癥特征，在血栓性疾病的發(fā)病率為5%～10%，均為雜合子型。妊娠、口服避孕藥、急性炎癥及維生素K缺乏可導(dǎo)致繼發(fā)性蛋白S缺乏。

(6)抗磷脂抗體：抗磷脂抗體包括狼瘡抗凝物(LA)及抗心磷脂抗體(ACA)兩類。這兩種抗體均能引起血栓形成、血小板減少以及致命性衰竭，故而稱作抗心磷脂血栓形成綜合征(ACAS)和狼瘡抗凝物血栓形成綜合征(aLA)。

6.纖溶系統(tǒng)在血栓形成中的因素

(1)異常纖溶酶原血癥：由于纖溶酶原分子異常，在活化劑作用時轉(zhuǎn)變成纖溶酶的量減少，而導(dǎo)致纖維蛋白(原)溶解能力下降，易發(fā)生血栓形成。本癥為常染色體顯性遺傳，患者血漿纖溶酶原水平正常，但活性下降，僅為正常人的40%，表明纖溶酶原分子結(jié)構(gòu)異常。

(2)纖溶酶原活化劑釋放缺陷：1978年Johansson等在瑞典首次報道了纖溶酶原活化劑(PA)釋放障礙而發(fā)生反復(fù)深靜脈血栓形成的一個家族，該家族59個成員中23人發(fā)生血栓形成，這23人中12人在靜滴DDAVP或靜脈阻滯，均不能使血液中PA增高，表明PA釋放障礙。

(3)纖溶酶原活化劑抑制物過多：自1983年Nilsson和Tengborn報道了先天性纖溶酶原活化劑抑制物過多癥至1993年為止，在文獻中共報道了6個家系，為常染色體顯性遺傳。PAI-1過多的原因尚不清除，可能與基因缺陷有關(guān)。獲得性纖溶酶原活化劑抑制物過多并非少見，在冠心病，尤其心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛、高血壓、糖尿病、動脈粥樣硬化以及在肥胖者中均見有PAI-1增高。

7.血液流變學(xué)的改變在血栓形成中的因素 血液流變學(xué)是研究血液流變的一門科學(xué)，它包括血液黏度和血液流動的生物學(xué)意義。在體內(nèi)，血管狹窄、彎曲、分叉或動脈粥樣硬化斑塊的各處，常常是血栓形成的好發(fā)部位。血液黏度主要受血漿大分子量蛋白質(zhì)的影響，全血黏度則受血細(xì)胞及血漿蛋白的影響。在許多疾病中，存在使血漿或全血黏度增高的因素，如巨球蛋白血癥、多發(fā)性骨髓瘤、先天性纖維蛋白原血癥、原發(fā)性或繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥、肺心病、白細(xì)胞增多的白血病、燒傷、重度脫水及紅細(xì)胞外形、膜結(jié)構(gòu)及變形性改變見于各種遺傳性紅細(xì)胞病如鐮狀細(xì)胞貧血、遺傳性球型細(xì)胞增多癥，異常血紅蛋白血癥等。有些疾病導(dǎo)致的全血黏度增高是多因素的，如冠心病、腦梗死、高血壓、動脈粥樣硬化，外周動脈疾病、糖尿病、腫瘤、高脂血癥等。血液黏度增高時，血液流動減少，不利灌流，造成組織缺血，有利于靜脈血栓形成。

血栓形成有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

血栓可以根據(jù)體內(nèi)解剖部位分為靜脈血栓、動脈血栓和微血栓。也可以按照血栓的組成分為血小板血栓、紅細(xì)胞血栓，混合血栓和纖維蛋白血栓。有的根據(jù)肉眼所見的顏色分為白色血栓、紅色血栓和混合血栓等。臨床上常常按照解剖部位分類，以便于臨床診斷和處理。血栓形成的主要病變是血管閉塞、血流受阻引起相關(guān)的血管支配組織缺血、缺氧甚至壞死而產(chǎn)生相應(yīng)組織、器官功能障礙的癥狀。根據(jù)血栓形成的部位，大小，速度及側(cè)支循環(huán)建立的情況等，可有不同的臨床表現(xiàn)。

1.靜脈血栓 是臨床上較為常見的血栓，通常由血流緩慢或淤滯所引起。靜脈血栓特點是含有大量紅細(xì)胞和纖維蛋白，血小板表現(xiàn)聚集和脫顆粒改變，其數(shù)量較少;血栓外觀似試管內(nèi)的全血凝塊，顏色暗紅，稱紅色血栓。靜脈血栓形成常常引起血管腔閉塞，因而血栓近端以紅細(xì)胞為主，尾端往往有新的血小板黏附在表面。這種血栓多發(fā)生于大靜脈，常見的如奈靜脈、股靜脈、髖靜脈，可表現(xiàn)為下肢水腫、疼痛、皮膚顏色改變。血栓脫落可隨血流進肺動脈，引起肺栓塞。

(1)表淺性血栓性靜脈炎：下肢靜脈曲張、靜脈輸注濃度過高的刺激性藥物等，易致血栓性靜脈炎，局部皮膚發(fā)紅，皮膚溫度增高，病變呈條索狀，跳動性疼痛和壓痛。嚴(yán)重者可發(fā)生靜脈閉塞。

(2)下肢深部靜脈血栓形成：多數(shù)表現(xiàn)為腓腸肌疼痛和壓痛，小腿肌肉有硬結(jié)，患側(cè)下肢水腫和表淺靜脈怒張;在妊娠、老年人、臥床過久、外傷、外科術(shù)后多見。

(3)肺梗死：肺栓塞和梗死使體循環(huán)內(nèi)血栓性靜脈炎或靜脈血栓脫落的栓子，或右心的栓子，沿血流進入肺循環(huán)，堵塞肺動脈及其分支。臨床表現(xiàn)除原發(fā)病的癥狀外，大多數(shù)為非特異性肺部癥狀，如突發(fā)性胸痛、呼吸困難、咳嗽，咯血或血性痰。半數(shù)病人的肺動脈瓣區(qū)第二音(P2)增強。肺栓塞不一定都發(fā)生肺梗死，因而本病癥狀與有否肺梗死，梗死的范圍和病人心肺的原有疾病等都有關(guān)系。胸部X線檢查是肺梗死的常規(guī)診斷方法之一，肺動脈造影更是本病的診斷依據(jù)，如肺血管內(nèi)出現(xiàn)殘缺或肺動脈閉塞。

(4)其他：如腸系膜上靜脈血栓形成、肝靜脈血栓形成、門靜脈主干血栓形成等，這些部位的血栓形成，起病較緩慢，往往伴有血栓性靜脈炎的病變及其他體征。

2.動脈血栓形成 又稱白色血栓，主要是由血小板和纖維蛋白組成，通常發(fā)生在血流較快而血管壁有損傷的部位，或血管異常部位。血小板只黏附在病變的血管壁上，形成血小板血栓，血液通過時可有纖維蛋白在局部形成，并附著于血小板血栓表面。纖維蛋白絲上殘留的凝血酶又可以使血流中血小板附著于纖維蛋白絲上，結(jié)果形成血小板和纖維蛋白一層一層地反復(fù)覆蓋，纖維蛋白絲也可以網(wǎng)住部分紅細(xì)胞和白細(xì)胞。如果血栓的頭、體、尾3部分明顯即稱混合血栓。及至血小板血栓逐漸長大，則可以閉塞血管，影響血流，引起該病變動脈所支配的組織缺血、缺氧，發(fā)生嚴(yán)重的缺血性損傷。常見的有心肌缺血、梗死、腦動脈栓塞、腸系膜動脈栓塞及肢體動脈栓塞。表現(xiàn)為心絞痛、偏癱、意識障礙，肢端疼痛及肢體缺血性壞死等。血栓脫落可隨動脈血流進入較小的動脈內(nèi)引起栓塞。常見于腦、脾、腎等器官。若栓塞發(fā)生在冠狀動脈或腦動脈分支，?？晌＜吧用}血栓形成和栓塞是兩種不同病因所致的動脈閉塞性病變。

(1)動脈血栓形成：主要是動脈血管壁異常，常見的是動脈粥樣硬化，其病變多在血管分支開口的內(nèi)側(cè)或血管固定于周圍組織的部位，因而易累及的中等動脈如冠狀動脈及腦動脈，當(dāng)其發(fā)生血栓形成即導(dǎo)致心肌梗死和腦血管血栓形成。病變在主動脈及其主干動脈則容易引起腸系膜動脈和肢體動脈血栓形成。

(2)動脈栓塞：是其他部位脫落的栓子，隨動脈血流導(dǎo)致動脈分支的狹窄部位發(fā)生閉塞。病情嚴(yán)重的可在一至數(shù)小時內(nèi)即出現(xiàn)典型癥狀，表現(xiàn)為突發(fā)性疼痛、皮膚蒼白、知覺麻木、麻痹和血管搏動消失等，也可出現(xiàn)虛脫。閉塞時間過久可致遠(yuǎn)端組織壞死，組織壞死在體表的界限較為明顯，易于診斷。

3.微循環(huán)血栓 以纖維蛋白的沉積為主的纖維蛋白血栓，或稱透明血栓。微血管血栓可由于微循環(huán)障礙，引起血管內(nèi)凝血;也可由脫落的栓子堵塞小血管，或因某些因素直接損傷微血管內(nèi)皮細(xì)胞導(dǎo)致纖維蛋白沉積。常見的有DIC、溶血性尿毒癥綜合征、血栓性血小板減少性紫癜等。

血栓形成的診斷除臨床多樣化的表現(xiàn)之外，多數(shù)依靠器械性診斷檢查。根據(jù)尸檢資料，臨床上約有半數(shù)血栓形成的病人，生前并無臨床表現(xiàn)，直至死后也無明確診斷，特別是早期診斷更有一些困難。及早發(fā)現(xiàn)高凝狀態(tài)、血栓形成并確定血栓形成的部位。

血栓形成應(yīng)該做哪些檢查？

血液學(xué)檢查，血栓形成的實驗室診斷并無統(tǒng)一的認(rèn)識，目前似缺乏實驗室特異性診斷指標(biāo)，而且血栓形成過程中實驗室發(fā)現(xiàn)的結(jié)果值變異較大，兼之檢測的方法不夠敏感，特別是有關(guān)血栓形成的早期，如何準(zhǔn)確判斷血栓前期或高凝狀態(tài)仍有很多困難。以下一些血液檢查，可以確診或預(yù)示血栓形成。

1.內(nèi)皮素-1檢測 內(nèi)皮素-1(ET-1)是惟一由血管內(nèi)皮合成和分泌的內(nèi)皮素，ET-1有強烈的縮血管生物活性和刺激內(nèi)皮細(xì)胞釋放t-PA的功能。在人群分布中，老年人ET-1的血漿水平較人群為高可能是老年人易患血栓形成的因素之一。

2.凝血酶調(diào)節(jié)蛋白增高：凝血酶調(diào)節(jié)蛋白或稱血栓調(diào)節(jié)素(thrombomodulin，TM)是一種作為凝血酶之受體，存在于內(nèi)皮細(xì)胞表面的單鏈抗凝糖蛋白。TM與凝血酶在內(nèi)皮細(xì)胞表面結(jié)合形成復(fù)合物，該復(fù)合物特異性地使蛋白C轉(zhuǎn)變?yōu)榛罨鞍證(APC)。TM是反映內(nèi)皮細(xì)胞受損的敏感的特異分子標(biāo)志物之一。血漿或內(nèi)皮細(xì)胞表面TM增高，表明高凝狀態(tài)和血栓形成。

3.血小板檢查 包括血小板黏附、聚集性增高;血漿中血小板釋放物含量增高，特別是α顆粒中特異蛋白質(zhì)β血栓球蛋白(β-TG)和血小板第4因子(PF4)增高及血小板α顆粒膜蛋白GMP-140增高，血漿中α血小板致密顆粒的釋放物5-羥色胺含量增高而血小板內(nèi)濃度下降;血漿TXA2的代謝產(chǎn)物TXB2增高和(或)前列環(huán)素化時產(chǎn)物(6-酮-PGF1α)減低;都反應(yīng)血小板被激活。

4.凝血因子活化增高 人體凝血因子促凝活性(F：A)及抗原性(F：Ag)的水平一般在100%。在血栓性疾病中，F(xiàn)：A及F：Ag可明顯增高。凝血酶原片段1+2(F1+2)和片段2(F2)水平升高，F(xiàn)1+2是反映凝血酶的活性，F(xiàn)1和F2是反映內(nèi)生凝血酶的活性。凝血時間和APTT縮短。

5.血漿抗凝血因子減少 抗凝血酶-Ⅲ、蛋白C、蛋白S、HC-Ⅱ、APC敏感率及cl-抑制劑測定對血栓性疾病的診斷，特別是對遺傳性、家族性血栓病的診斷有一定的臨床意義。

6.纖溶活性減退 纖維蛋白(原)降解產(chǎn)物(FDP)測定可反應(yīng)纖溶活性。FDP中D-二聚體增多是交聯(lián)纖維蛋白降解的標(biāo)志。纖維蛋白肽A含量增高提示已有凝血酶形成，是纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白的早期標(biāo)志。血清蛋白副凝固試驗陽性表示可溶性纖維蛋白單體復(fù)合物含量增高，提示凝血酶和纖溶酶生成增多。此外尚有纖溶酶原活性測定、t-PA及PAI測定等也可作為纖溶觀察指標(biāo)。

7.血液流變學(xué)的改變 血液流變學(xué)的改變通常應(yīng)用血細(xì)胞比容(HCT)、全血黏度、全血還原黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞電泳時間、纖維蛋白原定量、紅細(xì)胞觸變性和黏彈性等指標(biāo)來反映血栓性疾病患者的血液流變學(xué)的變化。血栓栓塞性疾病中，全血或血漿黏度增高，紅細(xì)胞觸變性、黏彈性往往降低。

8.血管造影術(shù) 是診斷血栓栓塞病較為準(zhǔn)確可靠的方法之一?？闪私庋ǖ牟课?、大小、形狀，閉塞程度和側(cè)支循環(huán)的建立與否，另外下肢逆行性靜脈造影還可以診斷靜脈瓣損傷程度及血液倒流情況。對本病的治療措施和預(yù)后判斷有較大的價值。但血管造影是一種創(chuàng)傷性檢查方法，缺點：①造影劑可引起過敏反應(yīng)，輕度蕁麻疹、瘙癢、呃逆、支氣管痙攣，重者可致過敏性休克。②少數(shù)引起深、淺靜脈炎、注射造影劑外滲，可引起局部血腫及造影后靜脈血栓形成。③對下肢膝關(guān)節(jié)以下腓腸肌靜脈血栓常有假陽性結(jié)果。

9.放射性纖維蛋白原試驗 這是一種無創(chuàng)傷性的檢查方法，利用纖維蛋白原能滲入血栓及借其所標(biāo)的放射性核素，在體表掃描計數(shù)。局部測定值持續(xù)升高24h以上者，提示該處有血栓形成。本試驗操作簡便，靈敏度及正確性高，常用來作篩選檢查。其缺點是常因肢體炎癥、外科切開、潰瘍、骨折、蜂窩織炎等，可出現(xiàn)假陽性，對急性小腿、下肢遠(yuǎn)端及奈靜脈血栓形成有診斷價值，但對股、骼股、骼總及下腔靜脈的血栓形成診斷靈敏度較小。

10.電阻抗體積描記法 檢查原理是利用血液具有導(dǎo)電能力，及當(dāng)血流量變化時能導(dǎo)致電阻(阻抗)的變化而影響電壓，根據(jù)電壓測定的結(jié)果來間接了解血容量的改變。其方法為大腿中部用壓脈帶加壓后，使小腿深部靜脈血容量增大、大腿減壓時正常人小腿的血液迅速回流;如果有血栓形成，則小腿的血液回流緩慢或由側(cè)支循環(huán)回流，結(jié)果在阻抗體積描記圖上出現(xiàn)異常曲線。這是一種非創(chuàng)傷性檢查方法，對奈、股、骼靜脈血栓形成有診斷價值，但對小腿靜脈血栓形成的靈敏度較差。缺點是：①對近端靜脈閉塞伴有大量側(cè)支靜脈形成者本法的檢測結(jié)果可呈假陰性。②在嚴(yán)重動脈血流減少使靜脈充盈不佳時，可呈假陽性。③不能區(qū)別血栓性及非血栓形成性阻塞。

11.Doppler超聲檢查法 超聲Doppler流量計是利用Doppler效應(yīng)觀察血流速度對頻差的改變。當(dāng)靜脈血流通暢時，肢體加壓可以增加血液流速，超聲波信號增強;如果血管閉塞，則信號減弱或消失，可以判斷血管有否血栓形成。此法簡便、易行、對奈靜脈、股靜脈和骼靜脈的血栓形成有診斷價值。特別是血管完全閉塞者診斷率甚高，已有側(cè)支循環(huán)或表淺靜脈血栓形成者，可能出現(xiàn)假陰性。

12Duplex Scanning雙顯性掃描檢查 這是一種非創(chuàng)傷性檢查，是目前一種快速、精確的證實動脈、靜脈閉塞的有價值的方法，本法能精確地識辨動靜脈血栓的解剖部位，還能測定靜脈反流血量(m1/s)，資料證明當(dāng)靜脈通流量低于10ml/s時，則不發(fā)生皮膚變化和潰瘍形成。對血管造影劑有過敏而不能進行血管造影者，尤為適用。

13.CT和MRI 可以確定腦病變部位并能區(qū)別于其他腦腫瘤，腦出血等疾病，但不能對肢體動靜脈血栓清晰顯像、正確診斷。

血栓形成容易與哪些疾病混淆？

目前暫無相關(guān)資料

血栓形成可以并發(fā)哪些疾??？

目前暫無相關(guān)資料

血栓形成應(yīng)該如何預(yù)防？

血栓性疾病的防治目的在于改善高凝狀態(tài)、再疏通或重建血流通路，以防止組織缺血、壞死。防治措施近20年來已有很大的發(fā)展，在臨床實踐中也取得了很多經(jīng)驗和教訓(xùn)。防治措施大體上包括抗凝療法、溶栓療法、抗血小板療法等，抗血栓治療方法的選擇與病期有密切關(guān)系，四肢動、靜脈血栓形成不超過48h者可進行手術(shù)取出血栓。溶栓療法也主要用于新近形成的急性動、靜脈血栓?？寡“搴涂鼓齽┲饕米黝A(yù)防血栓形成，對已形成的血栓作用不大。

1.適應(yīng)證

(1)DIC：大部分急性DIC早期病人，特別是高凝狀態(tài)的病人，多以肝素治療為主;溶栓療法僅適用于DIC的晚期或DIC痊愈后伴有后遺癥的病人。

(2)血栓形成：深部靜脈血栓形成、周圍性動脈血栓形成、腦血管血栓形成等，抗凝和溶栓合并應(yīng)用有一定療效。

(3)血栓栓塞：脫落的栓子均有可能引起急性血管栓塞，常見的有肺栓塞、腦栓塞、脾栓塞、腎動脈栓塞、腸系膜動脈栓塞等，通常以溶栓療法為主，抗凝療法為輔。

(4)心臟?。喝缧募」Ｋ酪酝愿嗡刂委煘橹?，近來主張在梗死的早期，可用溶栓藥物作冠狀動脈灌注治療，有更高的療效。心臟瓣膜病變、體外循環(huán)、心臟直視手術(shù)、動脈修補、冠狀動脈旁路移植等，可用抗凝(口服抗凝藥)和抗血小板療法，以預(yù)防術(shù)后發(fā)生血栓形成。

(5)急性腎炎：目前尚無滿意療效，應(yīng)用抗凝劑和抗血小板聯(lián)合治療，可有一些效果。

(6)惡性腫瘤：釋放組織凝血活酶有導(dǎo)致血栓形成的危險性，抗凝療法對某些惡性腫瘤病人有預(yù)防轉(zhuǎn)移的趨勢，通常用口服抗凝劑治療。

2.禁忌證

(1)肝素和抗凝血酶Ⅲ：出血性疾病或出血傾向、大型手術(shù)后創(chuàng)面止血不良、嚴(yán)重肝腎功能不全、肝素樣物質(zhì)增多等。

(2)口服抗凝藥：凝血障礙、高血壓伴視網(wǎng)膜病變、出血性腦病及近期顱腦外傷及手術(shù)，嚴(yán)重肝病、妊娠分娩后等。

(3)抗血小板療法：活動性潰瘍、活動性肺結(jié)核及伴空洞形成，血小板功能障礙、凝血障礙等。

(4)溶栓療法：出血性腦病、內(nèi)臟有出血性損傷、術(shù)后創(chuàng)面止血不良，活動性潰瘍、妊娠、嚴(yán)重肝腎功能不全、凝血障礙等。

目前多著重于外科術(shù)后的病例。據(jù)近年來病例較多的論文報道，應(yīng)用抗凝藥預(yù)防深部靜脈血栓形成和肺梗死已取得較好的成果。如小劑量肝素、右旋糖酐-40等。我國在中醫(yī)中藥方面也開展了不少探索性預(yù)防血栓形成的研究工作，目前應(yīng)用于臨床的藥物有丹參、三七、銀杏葉膠囊等，然未見大型的病例報道。

血栓形成治療前的注意事項

(一)治療

血栓栓塞性疾病是當(dāng)前危害人類健康，導(dǎo)致病死率最高的原因之一，如心肌梗死、腦血栓形成、深靜脈血栓形成、腦栓塞、肺栓塞等。此外，血栓形成是許多疾病發(fā)病機制中涉及的一種重要病理過程。因此，預(yù)防血栓形成，治療血栓形成，將已形成的血栓溶解，已成為當(dāng)前臨床上重要的防治方法。其中，抗凝治療是首要的方法。

1.抗凝療法

(1)肝素：肝素是常用的抗凝劑，是一種高度硫酸化的葡萄糖胺聚糖。肝素廣泛存在于哺乳動物的組織中，肥大細(xì)胞是其主要的產(chǎn)生部位。藥用肝素的主要來源是牛肺及豬腸黏膜。臨床上用的肝素稱為未經(jīng)級分的肝素(unfraction heparin，UFH)，因它是由相對分子質(zhì)量不一的成分所組成的混合物，相對分子量介于0.3萬～3萬，也稱為標(biāo)準(zhǔn)肝素(SH)，藥物名稱為肝素鈉。

①肝素的作用：

A.抗凝作用：肝素能延緩和阻止纖維蛋白形成。

a.抗凝血酶作用：肝素需要有輔因子才能發(fā)揮抗凝作用，最重要的輔因子是抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)。肝素與AT-Ⅲ的賴氨酸反應(yīng)中心結(jié)合，使其構(gòu)形改變，精氨酸反應(yīng)中心易與凝血酶的絲氨酸活性中心結(jié)合，將凝血酶滅活。形成的AT-Ⅲ-肝素-凝血酶復(fù)合物上的肝素可以脫落，再被利用。

b.中和活化的因子Ⅺa、Ⅹa、Ⅸa。

B.其他作用：促纖維蛋白溶解作用、降低血黏度、抑制補體激活等。

②藥代動力學(xué)：一次靜脈注射肝素通過飽和清除機制，在血漿中起始有一快速消失期，然后逐步升高，平均半衰期為60min，一次大量注射，肝素有立即抗凝作用，根據(jù)不同劑量，這種抗凝作用可持續(xù)2～6h。皮下注射5000U/12h，其生物效應(yīng)只有20%～30%，若將劑量增高到1.75萬U/12h，則其作用可達(dá)90%，注射后3～4h血漿肝素濃度達(dá)高峰，作用可維持12h。

③適應(yīng)證：

A.防栓：

a.預(yù)防外科大手術(shù)后，尤其是腹部和下肢骨科手術(shù)后需要長期臥床、循環(huán)障礙、容易并發(fā)下肢靜脈血栓形成或有血栓前狀態(tài)的患者。

b.體外循環(huán)、心臟直視手術(shù)、人工腎血液透析防止血液凝固。

B.治栓靜脈、動脈血栓形成，肺血栓栓塞癥急性發(fā)作時，彌散性血管內(nèi)凝血，急進性腎小球腎炎等。

④禁忌證：腦外科手術(shù)、活動性潰瘍病，嚴(yán)重高血壓，腦出血，出血性疾病，嚴(yán)重心、腎、肝功能不全，惡病質(zhì)，妊娠，產(chǎn)后，活動性肺結(jié)核，細(xì)菌性心內(nèi)膜炎。

⑤用法和劑量：

A.中小劑量：成人1萬～1.5萬U/d，每次5000U，每8～12小時 1次，皮下注射。腹部、婦產(chǎn)科、骨外科、胸外科手術(shù)后應(yīng)用小劑量肝素，術(shù)后靜脈血栓形成并發(fā)癥明顯減少。一般在術(shù)前2h注射。

B.標(biāo)準(zhǔn)劑量：適用于活動的深靜脈血栓形成、肺梗死。每4～8小時靜脈注射0.5萬～1萬U，或首次0.5萬～1萬U，靜脈注射，以后每24小時 500～600U/kg，靜脈滴注，血漿肝素水平需達(dá)0.2～0.4U/ml。

C.極大劑量：主要用于治療急性大塊肺梗死，且只用于起病后24h內(nèi)，成人劑量可達(dá)6萬U/d，分次每4～6小時注射1次，24～48h后減量。

D.血透療法時肝素抗凝：首次用量50～80U/kg，透析開始前10min 1次靜脈注射，以后500～1000U/h，從動脈端注入。

⑥療程：一般不宜過長。預(yù)防用肝素5～7d。如需要長期抗凝預(yù)防，宜過渡到口服抗凝藥或使用低分子量肝素。

⑦監(jiān)測方法：為了避免用肝素過量引起的出血并發(fā)癥，應(yīng)定時測定下列指標(biāo)之一。

A.凝血時間(試管法)：使凝血時間保持在正常的1倍，即16～24min。

B.活化的部分凝血活酶時間(APTT)：不應(yīng)超過正常的1.5～2.5倍。正常為32～43s。

C.抗因子Ⅹa試驗(Heptest)：需較正常延長4.5倍。

⑧不良反應(yīng)：

A.變態(tài)反應(yīng)：表現(xiàn)為輕度支氣管痙攣、流淚、蕁麻疹、鼻炎等。一般是由于肝素制劑不純所致。應(yīng)用純化的制劑，發(fā)生率<1%。

B.出血：發(fā)生率8%～33%不等。輕者黏膜滲血，重則可引起顱內(nèi)、胸腔內(nèi)、胃腸道和泌尿道出血。髂腰肌、腹直肌或腹膜后也可出血。出血的原因除與劑量過大有關(guān)外，其他因素如老年、心衰、肝功能障礙等。

C.血小板減少：可分為兩類：a.一過性血小板減少，可能是肝素引起血小板一過性聚集，停滯在某些區(qū)域。血小板中度減少，常在數(shù)小時內(nèi)恢復(fù)到原來水平。b.持久性血小板減少?？梢灾卸葴p少，發(fā)生在使用肝素5～7天后，血小板降至原水平的40%左右。停藥后1～5天，可以恢復(fù)正常。另一種血小板嚴(yán)重減少，伴血栓形成，發(fā)生率0.4%～0.5%。動脈血栓栓塞多于靜脈血栓形成。常累及肢端和腦血管，病死率可達(dá)25%。停藥后可以恢復(fù)。

D.其他：骨質(zhì)疏松、陰莖異常勃起、血漿AT-Ⅲ下降等。

(2)低分子肝素：目前由不同廠商和不同方法制備的低分子量肝素至少有10種以上。

①藥理作用：各種低分子量肝素的結(jié)構(gòu)、電荷密度、去硫酸，與AT-Ⅲ、HC-Ⅱ、纖維蛋白、血小板因子Ⅳ、富含組氨酸糖蛋白結(jié)合以及被魚精蛋白中和的作用不盡相同。但它們的共同作用特點是：A.抗因子Ⅹa的作用強于抗凝血酶;B.皮下注射有效性達(dá)80%～100%;C.3～4h血中濃度可達(dá)高峰，生物作用半衰期3～5h。

②適應(yīng)證：基本上同UFH，主要用于預(yù)防外科手術(shù)后靜脈血栓形成。也可用于預(yù)防血透、溶栓療法后再閉塞，血管成形術(shù)、心血管、房顫等引起的血管閉塞。

③用法和劑量：每天只需皮下注射1次。根據(jù)并發(fā)血栓形成的危險程度，預(yù)防用藥，替地肝素(tedelparin)的劑量為2500～5000U/d，那屈肝素鈣(弗希肝素)為40～60U/(kg·d)，依諾肝素鈉20～40mg/d。治療用量，三者分別為每12小時 100U/kg，100U/kg，1mg/kg。

④效果：普外和髖關(guān)節(jié)手術(shù)后深靜脈血栓形成發(fā)生率低分子量肝素較UFH為低。從UFH的2.7%～42%，降至2.8%～30%，但也有相反的報道。最大優(yōu)點是只要每天皮下注射1次。

⑤監(jiān)測方法：抗因子Ⅹa試驗(Heptest)檢測抗X a活性。正常毛細(xì)血管血凝固時間為7.7～15.7 s [(10.4±1.3)s]。一般須將Heptest延長至正常的4～5倍，可達(dá)到治療效果。

(3)非肝素糖胺聚糖類抗凝劑：

①低分子量類肝素[氨基葡聚糖(danaparoid，orgaran)]：預(yù)防外科手術(shù)后血栓形成，劑量1000U靜脈注射，繼而皮下注射750U，2次/d，14天為1個療程。

②海參制劑：

A.刺參酸性黏多糖：抗凝作用不依賴AT-Ⅲ。治療深靜脈血栓、彌散性血管內(nèi)凝血、腎小球疾病，有效率82.6%。劑量20～40mg，肌內(nèi)注射，每8～12小時1次，療程隨病情和效果而定。

B.玉足海參酸性黏多糖：用于治療陳舊性心肌梗死、腦血栓形成恢復(fù)期，服用后APIT、PT、TT延長，劑量為每次20～40mg，口服。劑量過大(100mg/次)，長期服用，可引起肝、腎損害。

(4)香豆素和茚二酮類抗凝劑：因口服給藥，又名口服抗凝劑，其中常用的有雙香豆素(dicoumarol)、雙香豆乙酯(雙香豆素乙酯;新雙香豆素)、環(huán)香豆素(eyeloeoumarol)、華法林(warfarin，芐丙酮香豆素鈉)、醋硝香豆素(acenocoumarol，新抗凝)。

①藥理作用：口服抗凝劑的主要作用是抑制肝臟合成具有活性的凝血因子——凝血酶原、因子Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，抗凝因子-蛋白C(PC)，蛋白S(PS)和其他蛋白質(zhì)(蛋白Z及骨鈣素ostenocalcin)。當(dāng)這些蛋白質(zhì)在肝細(xì)胞的核蛋白體內(nèi)合成時，還是一些前體，這些前體必須通過N端的谷氨酸羧基化，才具有生物活性。谷氨酰殘基羧基化時，需要C02、O2及依賴于維生素K的羧基化酶。維生素K必須從還原的維生素K(KHz)在微粒體內(nèi)的環(huán)氧酶作用下轉(zhuǎn)化為環(huán)氧維生素K(KO)。肝的微粒體內(nèi)有兩種環(huán)氧維生素K還原酶(二硫連鎖維生素K環(huán)氧酶還原酶，二硫連鎖維生素K醌還原酶)，這兩種還原酶將KO還原為KH2，使其再參與依賴維生素K蛋白谷氨酰殘基的羧基化。香豆素類抗凝劑的作用，是抑制這些還原酶，使KO不能還原，阻斷了維生素K的再循環(huán)。羧基化酶的活性因而受到阻遏，使谷氨酸的羧基化發(fā)生障礙，不能形成有活性的依賴維生素K蛋白質(zhì)。

②劑量及用法：目前國內(nèi)常用的口服抗凝劑有華法林及醋硝香豆素。華法林半衰期30～50h，個體差異大，起效較慢，故開始治療的4～5天，需要使用肝素，劑量一般開始為5mg，以后根據(jù)最佳PT延長時間或INR(國際標(biāo)化比率)，調(diào)整劑量，維持量一般為2mg。若華法林劑量超過15～20mg/d才能達(dá)到要求的INR值，應(yīng)考慮華法林耐藥，改用其他口服抗凝劑或其他抗凝療法，如低分子量肝素。醋硝香豆素作用速度與華法林相近。半衰期短，5～10h，平均8h。劑量從4～10mg，開始，維持量2～4mg。

③指征：A.預(yù)防手術(shù)后深靜脈血栓形成;B.預(yù)防來自心臟血栓引起的動脈栓塞;C.需要長期抗凝療法。血活酶試劑都應(yīng)該標(biāo)明ICI值，使不同的凝血活酶之間可以比較。ICI范圍歐洲1.0～1.2。北美洲為1.8～2.8。每一種疾病要求達(dá)到的INR值不同。例如預(yù)防高危術(shù)后發(fā)生靜脈血栓形成，INR只需要1.5～2.5。治療靜脈血栓形成INR需達(dá)2.0～2.5。

④影響口服抗凝劑的因素：

A.止凝血功能：凝血因子先天性或獲得性減少、血小板減少或功能缺陷(遺傳性或藥物引起的)，如阿司匹林、水楊酸、保泰松等。

B.藥物因素：有的藥物可增強口服抗凝劑的抗凝作用，如減少維生素K吸收的藥物(四環(huán)素、頭孢菌素);抑制口服抗凝劑在體內(nèi)的分解和清除，如磺吡酮、抗菌增效劑甲氧芐啶，影響維生素K氧化還原循環(huán)，如頭孢菌素等。其他如異煙肼、睪酮、酮康唑、依他尼酸、苯磺丁脲等藥物。另有一些藥物可減弱口服抗凝的作用，如巴比妥類、利福平，因這些藥物可誘導(dǎo)肝內(nèi)氧化酶活性。甲狀腺素可使口服抗凝劑代謝加快。

C.疾病因素：高熱可加快其代謝。

(4)抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)：AT-Ⅲ是人體內(nèi)重要的生理性抗凝因子，現(xiàn)已提純制成濃縮劑，5～8U/mg蛋白質(zhì)。AT-Ⅲ的使用指征是：①遺傳性AT-Ⅲ缺陷;②外科手術(shù)或分娩后預(yù)防血栓形成;③獲得性AT-Ⅲ減少;④彌散性血管內(nèi)凝血。AT-Ⅲ的血漿水平應(yīng)提高到正常的120%，然后使其保持在80%左右。AT-Ⅲ與肝素合用，預(yù)防髖、膝關(guān)節(jié)手術(shù)后靜脈血栓形成，有良好效果。

(5)水蛭素：天然水蛭素是從藥用水蛭中提取，由65～66個氨基酸組成。人工水蛭素由生物重組技術(shù)和人工合成制備。人工合成的水蛭素(hirulog)用于急性心肌梗死溶栓療法后預(yù)防冠狀動脈再閉塞。Hirulog的劑量為0.5mg/(kg·h)，共12h，繼而0.1 mg/(kg·h)，共12h。重組水蛭素0.1～0.15mg/kg與阿替普酶(t-PA)合用，或首次0.6mg/kg，以后0.2mg/(kg·h)，維持72h，水蛭素是針對凝血酶的抗凝劑，有開發(fā)和應(yīng)用的廣闊前景。

2.溶栓治療 血栓栓塞性疾病是危害健康的常見疾病之一，其最有效的治療手段就是溶栓治療。血栓溶解藥應(yīng)用于已形成的血栓，利用纖溶激活物使纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，使血栓及時溶解，恢復(fù)局部的血循環(huán)，改善被血栓波及的組織器官的功能。大量資料表明，血栓形成后，能夠自溶的僅占30%，持續(xù)存在不再發(fā)展的約占50%。因而溶栓療法在血栓栓塞性疾病中，治療越早，療效越好，特別是與生命有關(guān)的重要器官如腦、心、腎臟功能的及早恢復(fù)，更有重大的臨床意義。

目前臨床上使用的溶栓藥物多為纖溶酶原激活劑，隨著體內(nèi)纖維蛋白溶解基礎(chǔ)理論的進一步發(fā)展，溶栓藥物的制劑也有很大的進展，目前已進入第3代研制。如第1代纖溶激活物為鏈激酶(streptokinase，SK)和尿激酶(urokinase，UK);第2代的重組人組織型纖溶酶原激活物(tissue-type plasminoger activator，rt-PA)，對甲基苯甲酰纖溶酶原SK激活復(fù)合物(acetylated plasminogen streptokinase activator complex，APSAC)，單鏈尿激酶(scuPA)等;第3代纖溶激活物則為雜交復(fù)合物，特制重組復(fù)合物等。

(1)常用溶栓藥物：

①鏈激酶(SK)：1933年從β溶血型鏈球菌培養(yǎng)液中提取出來，是一單鏈蛋白質(zhì)，不含糖基，主要作用于纖溶酶原精氨酸(560)-纈氨酸(561)的肽鏈上，使其裂解，使單鏈的纖溶酶原成為雙鏈的纖溶酶，最后再形成為賴氨酸(77)纖溶酶，是一種具有生物活性的纖溶酶。由于人體感染鏈球菌的機會很多，故體內(nèi)往往存在抗鏈激酶抗體，SK注入體內(nèi)后的半衰期有二：開始為迅速清除期，僅約18min，可能是抗鏈激酶抗體的關(guān)系;繼之為緩慢消失期，約83min。SK在體內(nèi)的溶栓作用是抗體中和之后剩余的SK。血栓形成過程中，有大量的纖溶酶原隨纖維蛋白吸附在血栓內(nèi)，因而需要較大劑量的SK才能進入血栓，激活纖溶酶原，起到溶栓作用。SK與纖維蛋白結(jié)合力低，特異性小，易引起較廣泛的纖維溶解系統(tǒng)的亢進。

SK的用法，一般首次劑量25萬～50萬U，靜脈緩慢注入約需30min，注意有否出現(xiàn)過敏反應(yīng)。繼之每小時給予5萬～10萬U或每隔12h給一次大劑量SK注射，療程3～5天。局部注射的適應(yīng)證為下肢靜脈血栓形成、肺梗死、外周動脈血栓栓塞，局部應(yīng)用的劑量約5000U/h。可與肝素合用，更可提高溶栓療效。冠狀動脈導(dǎo)管灌注SK治療心肌梗死，最常用劑量為3000～5000U/min，灌注60～90min。

SK為非生理性物質(zhì)，具有抗原性，且用量大，不良反應(yīng)大，目前應(yīng)用逐漸減少。近年已有SK一纖溶酶原復(fù)合物(APSAC)，保留有纖溶酶原對纖維蛋白親和力最高的K指結(jié)構(gòu)，同時PLG活性位點740號的絲氨酸甲酰化。APSAC的自身不具有活性，在血循環(huán)中與纖維蛋白結(jié)合后，?；?，絲氨酸活性暴露、活化PLG。其特點：較SK有較強的特異性，半衰期長，作用持久。30U/次，靜脈注射2～5min，可使70%以上的股動脈栓塞病人獲得療效。急性心肌梗死患者在90min以內(nèi)的病人有良好的效果。

②尿激酶(UK)：尿激酶是一種胰蛋白酶樣蛋白水解酶，由尿液和人腎細(xì)胞培養(yǎng)液中提取的生理性纖溶酶原激活物。UK在體內(nèi)的半衰期約(14±6)min。血漿中存在UK抑制物如α2巨球蛋白、α1抗胰蛋白酶、抗AT-Ⅲ和α2抗纖溶酶等，均可以中和UK的溶栓作用。UK經(jīng)纖溶酶激活后可制成N端的絲氨酸(1)-賴氨酸(158)和C端的異亮氨酸(159)-亮氨酸(411)，組成雙鏈尿激酶。有較強的活化PLG活性。其中高分子量UK(5.4萬)對纖維蛋白的纖溶酶原的特異性高，而低分子量UK(3.3萬)激發(fā)全身性纖溶亢進，容易引起出血。故質(zhì)量高的UK制劑中，高分子的UK含量應(yīng)在90%以上。

尿激酶是目前最常用的溶栓藥物，最常用的劑量為靜脈輸注4.5萬～12萬CTA U[UK有3種單位：纖溶委員會(CTA)單位：1國際單位(U)=0.74Ploug單位，1Ploug單位=1.35CTA單位]，輸注1～2h可有輕度纖溶活性;若每小時輸注25萬～50萬CTA U或2500～4000CTA U/kg，則可有更好的纖溶活性。尿激酶也可直接注射在血栓部位或栓塞血管局部，對于早期血管再疏通有較高的成功率。最好在血栓形成后1～2天內(nèi)使用，急性病例可用1～3天，多至1周。UK可以與抗凝藥物合用，有很好的療效。其最主要的不良反應(yīng)是出血，多發(fā)生在用藥3天以上者。

近年來，單鏈尿激酶(Scu-PA)又稱前尿激酶(Pro—uK)的研究取得進展。單鏈尿激酶對融合在纖維蛋白上的纖溶酶原有較強的親和力，轉(zhuǎn)化為雙鏈結(jié)構(gòu)并活化纖溶酶原，因此具有很高的特異性，有選擇性溶栓作用，同時Scu-PA不受纖溶酶原激活劑抑制物(PAI)的直接作用，因而纖溶活性高。一般用量成人10mg，1次注射，以后30mg靜脈滴注60min。

③組織型纖溶酶原激活物：以往組織型纖溶酶原激活劑阿替普酶(t-PA)是從黑色素細(xì)胞瘤培養(yǎng)液中提取，產(chǎn)量低，現(xiàn)在用基因工程大量制備重組的阿替普酶(t-PA;rt-PA)供臨床應(yīng)用。阿替普酶rt-PA有特異的指狀和2個K指結(jié)構(gòu)，與纖維蛋白有很強的親和力，并特異激活纖維蛋白表面的PLG。在游離狀態(tài)下，可與PAI結(jié)合。因此較少引起廣泛纖溶系統(tǒng)的亢進，不引起纖維蛋白原的過度消耗。

每天成人總量80～100mg，其中10%靜脈注射一次，其余從靜脈滴注30～60min。有人主張小劑量0.5～0.75mg/kg，加生理鹽水靜脈滴注30～120min，療程可達(dá)3～5天?；蜓芫植抗嘧?，靜脈輸入100mg 阿替普酶(rt-PA )6h后，近75%患者血管再通，隨后用肝素維持幾天。

④循環(huán)型溶栓藥：蛋白C是依賴維生素K蛋白質(zhì)，由肝臟合成，經(jīng)凝血酶激活后形成激活的蛋白C(APC)。APC也是種絲氨酸蛋白酶，具有抗凝和促纖溶作用。APC主要是通過中和纖溶酶激活抑制物，從而提高纖溶活性。唯其維持纖溶作用的時間較為短暫。近來將蛋白C進行苯甲?；螅梢蕴岣咂浞€(wěn)定性，延長纖溶作用時間，經(jīng)過危重的血栓栓塞病人的試用，均認(rèn)為由較好的療效。

⑤蛇毒溶栓藥：1963年從馬來西亞紅口蝮蛇毒中提出一種凝血酶樣蚓激酶(蛋白水解酶)，具有溶栓作用：有些毒蛇的蛇毒能夠消耗纖溶酶原和α2PI，結(jié)果使tPA樣活性顯著增高。蛇毒的類凝血酶作用可以裂解纖維蛋白原，但不激活因子ⅩⅢ，不能使纖維蛋白單體多聚體形成穩(wěn)定的纖維蛋白多體，故容易被溶解和清除，取得溶栓作用。

我國已從蝮亞科毒蛇中提取去纖酶，蝮蛇抗栓酶和蝮蛇抗栓酶，經(jīng)過數(shù)千例血栓栓塞病人的臨床治療觀察，取得相當(dāng)療效，對腦血管血栓形成病人的顯效率為75%，有效率達(dá)90%以上。但蛇毒制劑為特異性蛋白可出現(xiàn)過敏反應(yīng)，也可導(dǎo)致抗纖形成而降低療效。

⑥新型溶栓藥物：隨著藥理學(xué)、分子生物學(xué)和基因工程技術(shù)的發(fā)展，更為理想的第3代溶栓藥物的研究取得了明顯進展。這些藥物主要是一些特異的重組復(fù)合物和雜交組合物，其溶栓作用強但特異性高。

A.重組水蛭素-SK復(fù)合物(rHir-SK)：水蛭素是從藥用水蛭中提取的單鏈氨基酸多肽，是凝血酶的特異抑制劑。將水蛭素與SK以共價鍵方式結(jié)合，形成等摩爾的異二聚體復(fù)合物，具有溶栓和抗凝的雙重功效。對于血栓性疾病的溶栓和溶栓后的再梗死的預(yù)防有較好的療效。

B.K2tu-PA和FK2 tu-PA：K2 tu-PA和FK2tu-PA是2個特異的雜交組合物，K2tu-PA由t-PA的K2結(jié)構(gòu)域和保留有酶活性的Scu-PA活性部位結(jié)合而成，F(xiàn)K2tu-PA則由t-PA的指狀和K2結(jié)構(gòu)域與Scu-PA活性部分結(jié)合而成。不僅保留了Scu-PA激活纖溶酶原的活性，同時K2和指狀結(jié)構(gòu)賦予K2tu-PA和FK2tu-PA與纖維蛋白結(jié)合的高度特異性。動物實驗表明，K2tu-PA的溶栓效果優(yōu)于rt-PA和Scu-PA，在1.2mg/kg劑量下，K2tu-PA、rt-PA和Scu-PA的溶栓有效率分別為89%～7%，68%～6%和32%～4%。進一步的研究還證實K2tu-PA還能抑制血栓中纖維蛋白的增加，減輕血栓的總重量。FK2tu-PA的溶栓作用弱于K2tu-PA，但其特點是溶栓特異性高，較少引起纖溶系統(tǒng)性活化，不良反應(yīng)小，因而K2tu—PA和FK2tu-PA被認(rèn)為是有前途的溶栓藥物。

C.重組突變型t-PA：rt-PA是常用溶栓藥物之一，但對富含血小板成分的血栓療效欠佳。原因在于富含血小板的血栓纖維蛋白交聯(lián)程度高，能吸附較多的凝血因子和纖溶抑制物PAI，對常規(guī)t-PA有抵抗作用。重組突變型rt-PA與野生型rt-PA不同之處在于不受PAI抑制，因而溶栓效果較常規(guī)制劑更好。此外，突變型rt-PA重鏈上的47，49位脯氨酸、賴氨酸置換為甘氨酸和天冬氨酸后，可延長t-PA的半衰期和作用持續(xù)時間。

(2)適應(yīng)證：

①急性心肌梗死(AMI)：研究證實急性心肌梗死(AMI)的發(fā)病80%～90%與冠狀動脈血栓形成有關(guān)。國際性急性心肌梗死溶栓協(xié)作組治療研究證實，溶栓治療對AMI有重要作用，其機制在于溶解體內(nèi)冠狀動脈的血栓，促進血管再通，保護缺血心肌并改善心功能，降低疾病相關(guān)病死率。

研究表明，溶栓治療在AMI發(fā)作6h內(nèi)應(yīng)用效果最佳，特別是在發(fā)病后30min內(nèi)立刻靜脈注射APSAC或rt-PA，70%～85%患者梗死的冠狀動脈再通，若采用冠狀動脈造影術(shù)在冠狀動脈中直接注射溶栓劑如SK等，再通率可達(dá)75%～90%，并且較一般藥物治療能明顯降低心肌梗死相關(guān)病死率35%;而發(fā)病12h后給予溶栓，對疾病相關(guān)病死率無明顯改善，但仍有一定的作用，尤其是能改善心功能，減輕梗死后左心室擴張和附壁血栓形成，降低心率失常的發(fā)生和提高心肌電生理穩(wěn)定性。因此不論發(fā)病時間，對于AMI患者溶栓治療是首選的治療措施之一。

對于藥物選擇，已經(jīng)有多組織大樣本隨機臨床研究證實，第2代溶栓劑的療效優(yōu)于第1代。第1代的藥物如SK、UK等同時激活游離的或血栓/纖維蛋白結(jié)合的纖溶酶原，一般均有纖維蛋白原、纖溶酶原和凝血因子的水平降低，并伴不同程度的出血傾向。第2代的溶栓劑rt-PA較第1代溶栓劑具有更高的血栓特異性和溶栓效率，并且在最佳劑量下引起的出血傾向也低于第1代的藥物。臨床實踐表明rt-PA溶栓治療的冠狀動脈再通率高(80%～90%)，且起效時間快(90min內(nèi))。主要用法如下：rt-PA 0.75mg/kg靜滴30min，再以rt-PA 0.5mg/kg，靜滴60 min，并以肝素1000U/h維持靜脈注射。

②肺血栓栓塞：既往肺梗死病例的治療主要為肝素和抗凝藥物，隨著溶栓藥物的開發(fā)與應(yīng)用的深入，溶栓治療也逐漸成為治療肺梗死的重要手段之一。對肺梗死病例，溶栓治療的目的在于促進肺血栓的溶解和血管再通，提高肺血管的灌注，糾正血流動力學(xué)異常，同時有利于溶解或清除引起肺梗死的主要血栓來源如深部血栓，尤其是下肢靜脈血栓。使用抗凝劑肝素和溶栓劑的病死率并無很大區(qū)別，但在改善肺循環(huán)糾正血流動力學(xué)異常方面溶栓劑療法優(yōu)于肝素。

目前肺梗死治療較多的應(yīng)用藥物也是rt-PA、SK和UK。臨床隨機對照研究提示rt-PA的療效優(yōu)于其他藥物。研究還發(fā)現(xiàn)在rt-PA溶栓后，給予肝素抗凝治療，可以進一步改善肺血管血流灌注，并且降低再梗死的機會。

③深靜脈血栓形成：深靜脈血栓的藥物治療包括肝素抗凝，抗血小板藥物等。但肝素對阻斷血栓的形成有效，面對已存在的血栓療效較差。因此溶栓治療提供了新的治療途徑。溶栓治療在一定程度上能溶解血栓，使血管再通，改善靜脈血流，保護靜脈瓣功能，因而可避免慢性靜脈功能不全后遺癥及血栓形成的復(fù)發(fā)。

文獻報道SK的療效明顯優(yōu)于肝素。用藥3～8天，血栓溶解率可達(dá)50%～70%。UK、APSAC的溶栓作用與SK相仿，tPA的溶栓率可達(dá)50%～70%，與肝素合用可到90%。近來有學(xué)者采用經(jīng)導(dǎo)管血栓內(nèi)射rt-PA(O.1mg/kg)的方法，血管完全再率67%，部分再通27%，總有效率近90%上。

④缺血性腦血栓形成：溶栓治療在缺血性腦血管治療中的作用意義尚未確定。一般均強調(diào)應(yīng)早期治療，即在缺血癥狀發(fā)生后6h內(nèi)進行。溶栓治療可改善缺血半影區(qū)內(nèi)的供血，縮小梗死范圍，改善癥狀和預(yù)后。最初的UK和SK等臨床應(yīng)用效果不理想，近來學(xué)者多采用rt-PA 0.85mg/kg。有效率40%～50%，動脈內(nèi)注溶栓劑再通率可增至40%～100%，但溶栓治療的出血并發(fā)癥尤其是腦出血是限制溶栓治療的重要原因。

(3)溶栓治療的禁忌證：在以下情況下，不宜或禁用溶栓劑：①胃腸道或泌尿道出血史者，如潰瘍病，食管靜脈曲張破裂、潰瘍性結(jié)腸炎;②顱內(nèi)病變、創(chuàng)傷、腫瘤血管病變;③新近外科手術(shù)后7～10天;④骨折;⑤大面積皮膚移植、燒傷未愈合者;⑥心肺復(fù)蘇術(shù)時;⑦妊娠期;⑧感染性血栓形成，細(xì)菌性心內(nèi)膜炎;⑨新近形成的結(jié)核空洞;⑩高齡慎用，70歲以上一般勿用。

(4)不良反應(yīng)及處理：

①過敏反應(yīng)：主要發(fā)生在SK及AP-SAC的應(yīng)用，表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、出汗、腰酸背痛、不適感、惡心等，可有一過性血壓下降，過敏性休克雖不多見，但是嚴(yán)重的不良反應(yīng)。處理可肌內(nèi)注射鹽酸異丙嗪25mg，靜脈注射氫化可的松100～200mg，或肌內(nèi)注射地塞米松5mg。

②出血：這是溶栓療法的主要不良反應(yīng)，是由于血漿中纖溶過強所致，引起纖維蛋白原及其他凝血因子降低。臨床上表現(xiàn)為單純穿刺處局部滲血，嚴(yán)重者消化道出血，皮下片狀出血，甚至顱內(nèi)出血。其發(fā)病率隨采用藥物、劑量而不同，隨著特異性溶栓藥物(如rt-PA等)以及治療方法的改進，(如導(dǎo)管內(nèi)局部給藥等)溶栓治療的出血并發(fā)癥有所減輕，一般在15%以下，嚴(yán)重出血發(fā)生率可降至1%以下。

處理方法：應(yīng)立即停藥。嚴(yán)重者可用纖溶抑制劑。如氨甲苯酸(抗血纖溶芳酸PAMBA)200～400mg或氨甲環(huán)酸(止血環(huán)酸，AMCA)250～500mg，靜脈注射。若血漿纖維蛋白原低于0.5～1g/L而出血嚴(yán)重者，則可靜脈補充纖維蛋白原1～1.5g或輸血漿。

③溶栓后再閉塞：溶栓治療后再閉塞是最主要的并發(fā)癥之一。其原因在于：殘留血栓或動脈粥樣硬化斑塊為血栓再形成提供基礎(chǔ);纖溶系統(tǒng)活化后血小板激活，誘發(fā)血小板的聚集和釋放等。因此溶栓治療后應(yīng)給予適當(dāng)?shù)脑匍]塞預(yù)防治療，主要為抗血小板藥物和肝素。初期以肝素治療為主，一般劑量1000～2000 U/h靜脈滴注維持24～72h，肝素治療后3天給予阿司匹林100～200mg/d和(或)口服抗凝藥。

(5)溶栓治療的監(jiān)測：溶栓治療的監(jiān)測是治療中的重要環(huán)節(jié)，不僅對于判斷療效和指導(dǎo)用藥有重要意義，同時能及時發(fā)現(xiàn)和預(yù)防出血等并發(fā)癥的產(chǎn)生。臨床常用的指標(biāo)如：

①凝血酶時間(TT)：可反映纖維蛋白原水平，血循環(huán)中纖維蛋白原降解產(chǎn)物FDP增多時TT也延長。正常16～18s，一般應(yīng)將TT控制在正常的3～4倍，即60s左右，延長7倍以上多有明顯出血傾向。

②纖維蛋白原測定：正常2～4g/L，應(yīng)用溶栓劑時，血漿纖維蛋白不應(yīng)低于0.5～1g/L，否則可致出血。

③其他指標(biāo)：優(yōu)球蛋白溶解時間縮短，F(xiàn)DP增高，APTT延長，凝血酶原時間(PT)延長，α2抗纖溶酶減少，抗凝血酶Ⅲ減少，纖溶酶一抗纖溶酶復(fù)合物(TAT)增多，血漿D-二聚體(D-Dimer)升高，F(xiàn)1+F2片段升高，可溶性纖維蛋白單體(SFM)升高，上述這些特異性指標(biāo)檢測的研究進展對指導(dǎo)溶栓后抗凝和維持治療及其在再閉塞預(yù)防中的重要價值。

(6)改進溶栓療法的措施主要有：①應(yīng)用基因工程技術(shù)改造rt-PA或Pro-UK的結(jié)構(gòu)，增強它們對纖維蛋白的結(jié)合親和力、溶栓活力和延長它們在血漿中的半衰期;②制備化學(xué)聯(lián)結(jié)物或抗纖維蛋白特異單抗與rt-PA或u-PA連接起來，使它們對纖維蛋白的親和力增強;③應(yīng)用抗血小板單抗或抗激活血小板單抗抑制血小板，防止再閉塞;④聯(lián)合應(yīng)用溶栓劑、抗血小板藥和抗凝劑，是當(dāng)前防止再閉塞、增強溶栓劑療效的實用方法。

3.抗血小板藥 抗血小板治療是血栓栓塞性疾病防治治療的重要組成部分，尤其在白色血栓如動脈血栓形成中。在臨床上已應(yīng)用多年，能阻止血小板黏附、聚集和釋放，進而防止動脈血栓形成的藥物稱為抗血小板藥物。作用機制是血栓栓塞性疾病的發(fā)生首先是多種致病危險因素?fù)p害內(nèi)皮細(xì)胞，造成血細(xì)胞黏附、聚集、激活血小板并釋放多種血管活性物質(zhì)，例如TXA2、5-HT、β-TG等。各種促聚集因子作用于血小板的最后共同途徑是血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體，抗血小板藥物通過阻斷花生四烯酸途徑，增高血小板內(nèi)cAMP水平，影響血小板鈣流以及其他作用抑制血小板聚集和釋放功能。血栓形成通常在易損斑塊基礎(chǔ)上發(fā)生裂隙或破裂，繼而激活血小板和凝血系統(tǒng)。因此凡作用于血小板黏附、激活、聚集和血栓形成中的任何環(huán)節(jié)可能對血栓栓塞性疾病起預(yù)防和治療作用。

根據(jù)抗血小板藥物作用環(huán)節(jié)不同，可分為環(huán)氧化酶抑制劑、FXA2合成酶抑制劑、ADP等介導(dǎo)血小板聚集抑制劑和血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲb受體拮抗劑。

(1)環(huán)氧化酶抑制物：

①阿司匹林：1971年發(fā)現(xiàn)阿司匹林能抑制環(huán)氧化酶，使環(huán)氧化酶的活性部位乙?；柚够ㄉ南┧岷铣蒔GG2，從而阻斷進一步合成TXA2與PGI2。這種抑制作用在血小板是不可逆的，一次口服劑量后抑制作用持續(xù)4～7天(血小板壽命僅7～10天)，血小板無DNA，本身不能再合成環(huán)氧化酶。而這種抑制劑作用在血管內(nèi)皮則是可逆的，作用持續(xù)約36h。因此阿司匹林抑制血小板環(huán)氧化酶的能力比血管內(nèi)皮強60～70倍，TXA2減少比PGI2更為明顯。阿司匹林口服后生物利用度68%，1～2h達(dá)血漿峰值，半衰期小劑量時3～6h，大劑量時15～30h。通常使用小劑量每天75～100mg，首次負(fù)荷劑量300mg。主要用于急性心肌梗死、腦血管血栓形成、不穩(wěn)定型心絞痛、轉(zhuǎn)流手術(shù)、一過性腦缺血。主要不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)與不同程度的出血，對有潰瘍病者應(yīng)注意或慎用。服用泡騰型水溶化(阿司匹林(巴米爾))的溶液可減少不良反應(yīng)。阿司匹林與ACEI合并使用，有報道認(rèn)為可能減弱ACEI的治療作用。

②磺吡酮(苯磺唑酮)：或稱苯磺唑酮(sulphin pyrazone)，是保泰松衍生物，可以競爭性抑制環(huán)氧化酶，能阻斷腎上腺素和膠原對血小板的促聚作用，抑制血小板的釋放反應(yīng)，也能抑制血小板黏附性?；沁镣?苯磺唑酮)口服后1～2h在血漿內(nèi)濃度可達(dá)高峰。成人600～800mg/d，分3～4次口服，在體內(nèi)98%～99%與血漿蛋白相結(jié)合，半衰期2～3h，約有50%以藥物原型隨尿糞排出體外。主要用于人工心臟瓣膜置換術(shù)后，人工血液透析及動靜脈分流術(shù)后預(yù)防血栓形成和栓塞性并發(fā)癥。與抗凝劑合成可以減少復(fù)發(fā)性靜脈血栓形成的發(fā)生率，主要不良反應(yīng)是胃腸道刺激癥狀，少數(shù)有過敏反應(yīng)、造血功能受抑制。

(2)血栓素A2合成酶抑制劑：血栓素A2合成酶抑制藥物多數(shù)為異咪唑類衍生物。如達(dá)唑氧苯(苯酸咪唑)選擇性抑制TXA2合成酶，對PGI2合成酶的抑制作用很弱，能抑制血小板的黏附，輕度抑制血小板的聚集和釋放，能抑制實驗性血栓形成。對外周血管病、不穩(wěn)定型心絞痛、Raynand綜合征、妊娠高血壓綜合征有一定療效。400～500mg/d。國內(nèi)尚無此藥的經(jīng)驗。

(3)ADP等介導(dǎo)血小板聚集抑制劑：

①雙嘧達(dá)莫(dipyridamole，潘生丁)：能抑制ADP所誘導(dǎo)的初發(fā)和次發(fā)血小板聚集反應(yīng)，在高濃度下可抑制血小板對膠原、腎上腺素和凝血酶的釋放反應(yīng)，雙嘧達(dá)莫的作用機制是抑制磷酸二酯酶，也可能刺激腺苷酸環(huán)化酶，但血小板的cAMP增高，可能也有增強動脈壁合成前列環(huán)素、抑制血小板生成TXA2的作用。雙嘧達(dá)莫在肝臟內(nèi)經(jīng)葡萄糖醛的作用后，隨膽汁排出，在體內(nèi)的半衰期約12h。成人預(yù)防劑量每天可達(dá)200～400mg，分3或4次，可以使心臟瓣膜修補術(shù)后的血小板壽命提早恢復(fù)正常。雙嘧達(dá)莫與阿司匹林合用可以降低外科手術(shù)后血栓栓塞病的發(fā)生率，但單獨使用無明顯效果。不良反應(yīng)頭痛、眩暈、輕度胃腸道反應(yīng)、軟弱等。

②噻氯匹啶(抵克立得，ticlopidine)：抑制血小板膜纖維蛋白原受體與依賴于Ca2 的纖維蛋白原結(jié)合，刺激血小板腺苷酸環(huán)化酶，使血小板內(nèi)cAMP增高，抑制血小板聚集;減少TXA2的合成，穩(wěn)定血小板膜，抑制ADP、膠原誘導(dǎo)的血小板聚集。適用于不穩(wěn)定性心絞痛、一過性腦缺血、預(yù)防腦血管、冠狀動脈、視網(wǎng)膜血管血栓形成或復(fù)發(fā)、也用于手術(shù)后預(yù)防深靜脈血栓形成。噻氯匹啶起效較慢(3～5天)，但持續(xù)時間較長，口服250mg，1次/d，由于有較高的皮疹和白細(xì)胞減少發(fā)生率，現(xiàn)在用同類藥氯吡格雷(clopidogrel)取代。

(4)血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑：可直接或競爭性抑制Ⅱb/Ⅲa受體，可以比較完全地抑制血小板聚集。這一類新問世的強作用抗血小板藥物，近年來發(fā)展很快。

①阿昔單抗：它是一種靜脈一次給藥的單克隆抗體，可阻止纖維蛋白原、von Willebrand因子與Ⅱb/Ⅲa受體相結(jié)合，一次劑量給藥可以阻斷80%以上的Ⅱb/Ⅲa受體。阿昔單抗阻止血栓形成的能力強于阿司匹林或肝素，它作用迅速但較短暫，半衰期約30min，48h后被抑制血小板功能恢復(fù)。一次靜注劑量為0.25mg/kg，繼而靜脈滴注10mg/min持續(xù)12～24h。主要的不良反應(yīng)是輕、中、重程度的出血。

②埃替巴肽(eptifibatide)：是來自蛇毒的一種多肽，也經(jīng)靜脈給藥，目前人工合成Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑有替羅非班、拉來非班、西位非班等均為似肽類藥物，正在臨床研究中。

4.降低血黏度的藥物 血黏度增高是血栓形成機制中的重要因素之一，抗血小板藥，肝素類藥都有降低血黏度的作用。以下是降低血黏度為主的藥物：

(1)右旋糖酐(10，40)：體外有抑制血小板聚集和釋放反應(yīng)的作用，也能抑制紅細(xì)胞聚集，其機制是附著在血小板、紅細(xì)胞膜的表面，使其電荷發(fā)生改變，還可抑制血小板對血管壁的黏附性，抑制α2抗纖溶酶，增強纖溶活性，高濃度時具有一種弱的類肝素作用。成人每次500ml，1～2次/d，偶有過敏反應(yīng)，如發(fā)熱、蕁麻疹等。

(2)己酮可可堿：這是一種人工合成的甲基黃嘌呤衍生物，有擴張血管作用，改善血液流變性及血細(xì)胞變形性，使血黏度降低、血漿纖維蛋白原減少、抑制血小板聚集，抑制粒細(xì)胞聚集、形成超氧化自由基和脫顆粒，抑制IL-6、IL-1釋放等，臨床用于慢性閉塞性動脈疾病、缺血性心腦血管疾病，糖尿病所致血管病。劑量400～600mg，分3次口服或靜脈滴注，療程7天，或根據(jù)病情繼續(xù)應(yīng)用。不良反應(yīng)少，可發(fā)生皮疹等過敏反應(yīng)。

(3)其他：①鈣通道阻滯劑減少鈣離子進入紅細(xì)胞內(nèi)，降低紅細(xì)胞內(nèi)黏滯性，增強其變形性。②β腎上腺素能受體阻斷劑如阿昔洛爾(心得舒)類藥物能使紅細(xì)胞的變形性增強。③山莨菪堿可改善內(nèi)毒素休克時血液流變性。

7.外科手術(shù)治療 血栓栓塞性疾病從開展內(nèi)科療法以來，外科手術(shù)治療的病種大多數(shù)已被藥物所替代。現(xiàn)時手術(shù)治療的血栓摘除術(shù)適應(yīng)證僅限于：①大的深部靜脈血栓形成急性期;②閉塞性深部靜脈血栓側(cè)支循環(huán)不能代償者;③手術(shù)治療大靜脈以預(yù)防反復(fù)發(fā)作肺栓塞。

(二)預(yù)后

病因不同，發(fā)生血栓塞栓的部位不同，其預(yù)后也不盡相同。

AMI的預(yù)后取決于梗死范圍的大小，側(cè)支循環(huán)的建立情況及治療是否及時有關(guān)。發(fā)病后1周內(nèi)病死率最高，尤其在數(shù)小時內(nèi)，多死于嚴(yán)重心律失常、休克、心力衰竭等并發(fā)癥。據(jù)統(tǒng)計急性期病死率在過去30%左右，近年來隨著醫(yī)療技術(shù)發(fā)展，監(jiān)護措施的應(yīng)用，及溶栓療法的成熟發(fā)展進一步使病死率下降至10%以下。因AMI病人的臨床過程不同，對高危病人要嚴(yán)密觀察及早預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生和及時的治療是降低病死率的關(guān)鍵。無Q波的心肌梗死即時預(yù)后雖佳，但長期預(yù)后較差，可由冠狀動脈完全阻塞或再度阻塞以致再梗塞或猝死。

社區(qū)調(diào)查顯示：急性腦梗死與腦出血和蛛網(wǎng)膜下隙出血相比，其病死率前者較后者明顯降低，隨著時間的推移，前者的病死率又逐步提高，5年后存活的病例大約只占一半左右。對個別的病員這種籠統(tǒng)的病死率是沒有參考價值的，因為缺血性腦血管病不同的亞型之間病死率差別很大。有資料顯示：30天內(nèi)的卒中復(fù)發(fā)率6%，1年內(nèi)16%，5年之內(nèi)則25%。影響病死率與致殘率的另一個重要因素與缺血性腦卒中急性期病情的進展惡化情況有關(guān)。資料顯示：1271例缺血性卒中病例中，24%住院期間病程不穩(wěn)定，17%有卒中的進展，6%有內(nèi)科并發(fā)癥，病情進展惡化的峰期集中在入院的第3天左右。Yamamoto等(1998)報道在1968例非心源性腦栓塞病例中，15%有病情進展惡化，并指出大動脈硬化病變引起進展性惡化最多見，多次累及后循環(huán)惡化也較多。在新的世紀(jì)里開發(fā)有效的抗血栓加腦保護劑的聯(lián)合應(yīng)用是改善腦缺血性卒中預(yù)后的積極而重要的措施。應(yīng)用功能性成像技術(shù)來加強預(yù)后判斷的可靠性：如PET，彌散加權(quán)MRI、灌流加權(quán)MRI，磁共振譜分析(31P-MRS或1H-MRS)、Xenon-CT等測定中了解治療前后腦梗死灶與缺血半暗帶內(nèi)局部腦血流與神經(jīng)細(xì)胞代謝活動的演變，有利于明確治療措施是否有效并將大大地加強對預(yù)后判斷的可靠性。