原發(fā)性血小板增多癥(primary throbocythemia)是骨髓增生性疾病，其特征為出血傾向及血栓形成，是指外周血液中血小板數(shù)量超過正常血小板計數(shù)的上限400×109/L。功能也不正常，骨髓巨核細胞過度增殖。由于本病常有反復出血，故也名為出血性血小板增多癥，發(fā)病率不高，多見40歲以上者。主要病理生理特點有：克隆性，反應性或繼發(fā)性，家族性或遺傳性。治療仍有待解決。

原發(fā)性血小板增多癥是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

原發(fā)性血小板增多癥是由單個異常多能干細胞克隆性增殖引起的疾病。致病巨核細胞數(shù),平均巨核細胞數(shù)容量增多,血小板生或可達正常速率的15倍。

病因不明，經(jīng)G6PD同工酶檢查證實本病也為多能干細胞的克隆性疾病，導致骨髓巨核細胞持續(xù)明顯增殖，血小板生成增多，加上脾和肝儲存血小板的釋放，但血小板壽命大多正常。

本病的出血機理由于血小板功能缺陷，粘附及聚集功能減退，血小板第三因子降低，5-羥色胺減少以及釋放功能異常。部分病人尚有凝血機制不正常，毛細血管脆性增加。因血小板過多，活化的血小板產(chǎn)生血栓素，易引起血小板的聚集和釋放反應，可微血管內(nèi)形成血栓。晚期可有脾臟和其他臟器的髓外造血。

(二)發(fā)病機制

克隆本質(zhì)的建立是因為在一個此病女性病例的紅細胞系中發(fā)現(xiàn)葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G-6-PD)的一個同工酶，表現(xiàn)為G-6-PD兩種類型“A”和“B”的雜合子。在另一個患者的紅系和粒系祖細胞中也發(fā)現(xiàn)了同樣的異常。本病主要表型表達在巨核-血小板系的原因不明，可能與異?？寺藓?血小板系的調(diào)節(jié)因子存在優(yōu)勢反應有關，也可能突變發(fā)生在分化主要傾向于巨核-血小板系的多能干細胞。組織學檢查和巨核細胞體外培養(yǎng)表明，本病骨髓中巨核細胞祖細胞的異常擴增。患者骨髓和血液體外培養(yǎng)巨核細胞克隆形成單位(CFU-MEG)比正常人或繼發(fā)性血小板增多癥對照明顯增多，可伴有CFU-MEG克隆大小的異常和核的核內(nèi)復制，在無外源生長因子加入時也常有CFU-MEG的生長。少數(shù)病例也伴有粒-單核細胞集落形成單位和紅細胞集落形成單位的增多。

當巨核細胞數(shù)、平均巨核細胞容量均增高。血小板生成可達正常速率的15倍。血小板壽命通常正常，少數(shù)病例縮短可能系脾破壞血小板所致。血小板大量增多導致出血和血栓形成的機制并不肯定。一般認為血小板功能的異常是出血的主要原因，部分患者凝血因子減少可能為原因之一。血小板數(shù)量的顯著增多導致高聚集性血栓形成。血小板內(nèi)在缺陷表現(xiàn)為血小板內(nèi)5-羥色胺降低、血小板黏附功能降低、ADP和腎上腺素誘導的血小板聚集功能降低等。本病巨核細胞增殖不僅在骨髓內(nèi)，而且可累及骨髓外組織，肝、脾等組織內(nèi)可出現(xiàn)巨核細胞系為主的增生灶。由于惡性程度較低，增長速度較慢，肝、脾常呈中等度腫大。至今未發(fā)現(xiàn)與此病有關的外部致病因素。

原發(fā)性血小板增多癥有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

臨床表現(xiàn)

起病緩慢，表現(xiàn)多一致。輕者除疲勞、乏力外，無其他癥狀，偶爾發(fā)現(xiàn)血小板增多或脾大面被確診。一般肝脾都有輕至中度腫大。本病的主要臨床表現(xiàn)為出血和血栓形成。與其他骨髓增殖性疾病不同，發(fā)熱、多汗、體重減輕等非常少見。體格檢查約40%以上患者僅發(fā)現(xiàn)脾大，一般為輕度或中等度腫大?？砂l(fā)生脾萎縮和脾梗死。淋巴結(jié)腫大罕見。出血可為自發(fā)性，也可因外傷或手術(shù)引起。自發(fā)性出血以鼻、口腔和胃腸道黏膜多見。泌尿道、呼吸道等部位也可有出血。腦出血偶有發(fā)生，可引起死亡。此病出血癥狀一般不嚴重，但嚴重外傷或手術(shù)后的出血可能危及生命。阿司匹林或其他抗炎藥物可引起或加重出血。

血栓形成在老年患者中易見到，年輕患者中較少見。動脈和靜脈均可發(fā)生，但動脈血栓形成更多見。腦血管、脾血管、腸系膜血管和指、趾血管為好發(fā)部位。血栓形成一般發(fā)生在小血管，但也可發(fā)生在大血管。80%患者有出血或血栓生成，其中胃腸道及鼻出血較常見，皮膚，粘膜瘀點斑則少見。有時因手術(shù)后出血不止而被發(fā)現(xiàn)。國內(nèi)報道1/3患者有靜脈或動脈血栓形成，多見于肢體，表現(xiàn)為手足發(fā)麻、紫紺、趾潰瘍及壞疽。頸內(nèi)或其他內(nèi)臟部位動脈也可發(fā)生血栓形成 。靜脈血栓開成有時發(fā)生在肝、脾、腸系膜、腎門靜脈。20%可有無癥狀脾栓塞。手指或腳趾血管阻塞可出現(xiàn)局部疼痛、灼燒感、紅腫和發(fā)熱，可發(fā)展成青紫或壞死。腦血管血栓形成常引起神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，暫時性腦缺血、視覺障礙、感覺障礙、頭痛、頭暈、失眠等常見，腦血管意外也有發(fā)生。習慣性流產(chǎn)和陰莖異常勃起也有報道。皮膚瘙癢較真性紅細胞增多癥少見。

診斷

1.檢驗 血常規(guī)及血小板計數(shù)檢查時要注意觀察血小板形態(tài)有無異常。出凝血時間、血小板功能測定、中性粒細胞堿性磷酸酶積分、骨髓穿刺及活檢有助于排除繼發(fā)性血小板增多癥。Ph染色體陰性有助于與慢性粒細胞白血病相鑒別。

2.診斷標準 原發(fā)性血小板增多癥病程緩慢，許多患者長期無癥狀，自動血細胞檢查儀器的使用使診斷無癥狀病例的機會增多。無原因的血小板顯著增多應考慮本病，排除其他骨髓增殖性疾病和繼發(fā)性血小板增多癥后即可診斷。Mushy等提出的診斷標準可供參考：①血小板計數(shù)在600×109/L以上;②血紅蛋白≥130g/L或紅細胞容量正常(男<36ml/kg，女<32ml/kg);③骨髓鐵染色正常或鐵劑試驗治療無效(鐵劑治療1個月血紅蛋白上升<10g/L);④無Ph染色體;⑤骨髓病理檢查無膠原纖維，或無脾大、幼稚粒細胞和紅細胞反應時膠原纖維小于活檢面積的1/3;⑥無反應性血小板增多癥。

診斷標準和依據(jù)

(1)臨床表現(xiàn)：可有出血、脾臟腫大、血栓形成引起的癥狀和體征。

(2)實驗室檢查：

①血小板計數(shù)>1000×109/L。

②血片中血小板成堆，有巨大血小板。

③骨髓增生活躍或以上，或巨核細胞增多、體大、胞質(zhì)豐富。

④白細胞計數(shù)和中性粒細胞增加。

⑤血小板腎上腺素和膠原的聚集反應可減低。

凡臨床符合，血小板>1000×109/L，可除外其他骨髓增生性疾病和繼發(fā)性血小板增多癥者，即可診斷為原發(fā)性血小板增多癥。

診斷評析 相當一部分本病患者無癥狀，因血常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)血小板增多或體格檢查時發(fā)現(xiàn)脾大進而發(fā)現(xiàn)血小板增多被確診?？梢娧“逵嫈?shù)增高是診斷本病的基本條件。以往曾將診斷本病的血小板計數(shù)設定為>600×109/L，但后來發(fā)現(xiàn)此值與繼發(fā)性血小板增多癥有較大重疊，故現(xiàn)在廣泛認可的標準是血小板計數(shù)>1000×109/L。但臨床上確有血小板持續(xù)在(600～1000)×109/L而無繼發(fā)因素可尋者，有些患者在此范圍內(nèi)已發(fā)生栓塞。因此，血小板計數(shù)并非診斷本病的絕對標準，還應根據(jù)繼發(fā)因素、臨床表現(xiàn)及實驗室檢查綜合考慮。也就是說，必須排除繼發(fā)性血小板增多癥才能確診本病。

原發(fā)性血小板增多癥應該做哪些檢查？

(一)血象 血小板計數(shù)多在100萬～300萬/mm3，最高達2000萬/mm3。血片中血小板聚集成堆、大小不一，有巨大畸形變，偶也見到巨核細胞碎片及裸核。白細胞數(shù)可正?；蛟龈?，多在1萬～3萬/mm3，一般不超過5萬/mm3，分類以中性分葉核粒細胞為主，偶見幼粒細胞。30%的患者紅細胞數(shù)正?；蜉p度增多，形態(tài)大小不一，呈多染性，也可出現(xiàn)豪-膠小體及嗜堿性點彩。少數(shù)病人有反復出血而導致低色素性貧血?？捎休p度貧血，血紅蛋白很少低于100g/L。有些患者血紅蛋白可以升高，但紅細胞容量正常。中性粒細胞堿性磷酸酶積分一般正常，偶有降低或增加。

(二)骨髓象 有核細胞尤其是巨核細胞顯著增生，原及幼巨核細胞增多，血小板聚集成堆。中性粒細胞的堿性磷酸活性增加。增生活躍或明顯活躍，巨核細胞系明顯增多，原始和幼稚巨核細胞均增加。以后者為著。巨核細胞可成叢出現(xiàn)，血小板常大量聚集成堆。大多數(shù)患者無細胞遺傳學的異常，有些病例出現(xiàn)異常染色體。若出現(xiàn)Ph染色體或bcr/abl融合基因則為慢性粒細胞白血病，這些已報道的病例雖然不具有慢性粒細胞白血病白細胞顯著增多和其他特點，但病程的發(fā)展更傾向于慢性粒細胞白血病，大多數(shù)病例死于加速期或急性變。

(三)出、凝血試驗 出血時間延長，凝血酶原則消耗時間縮短，血塊退縮不良，凝血酶原時間延長，凝血活酶生成障礙。血小板粘附功能及腎上腺素和ADP誘導的聚集功能均降低，但對膠原聚集反應一般正常。

(四)血小板壽命 一般正常，有時輕度縮短。血小板功能可能降低，尤其腎上腺素誘導的血小板聚集更明顯。也可以出現(xiàn)血小板聚集功能增強而發(fā)生自發(fā)性聚集。

(五)其他 出血時間可以正常或輕度延長。凝血檢查常正常。有些病例血漿von Willebrand因子水平降低或亞單位結(jié)構(gòu)異常。其他血小板缺陷有致密體數(shù)減少和其內(nèi)容物ADP、ATP和5-羥色胺的降低(獲得性貯存池病)、α-腎上腺素能受體降低、膜凝血活性受損，環(huán)氧化酶活性降低、膜糖蛋白異常、Fc受體增強、前列腺素D2受體降低等均有報道。但這些缺陷并沒有被證明與止血并發(fā)癥間的聯(lián)系。染色體檢查有21號長臂缺失(21q-)，也有報告21號染色體長臂大小不一的變異。

血尿酸和維生素B12常增高。部分患者出現(xiàn)假高鉀血癥與大量血小板破壞釋放鉀有關。

根據(jù)病情、臨床表現(xiàn)、癥狀、選擇做心電圖、B超、X線、CT、MRI、生化、肝、腎功能檢查。

原發(fā)性血小板增多癥容易與哪些疾病混淆？

1.繼發(fā)性血小板增多癥：可見于生理性和病理性兩大類。生理性見于運動后和分娩時或注射腎上腺素后。病理性可見于各種急、慢性感染，慢性失血后，惡性腫瘤，外傷手術(shù)、脾切除后，結(jié)締組織病，結(jié)核，腎上腺機能亢進等。其特點為血小板計數(shù)小于1000×109/L，少見出血及微血管栓塞表現(xiàn)，脾臟一般不腫大，同時在短期內(nèi)即恢復。

本病與其他骨髓增殖性疾病的鑒別：真性紅細胞增多癥在紅細胞增多和紅細胞容量增高時易于鑒別，在缺鐵時血容量增高不明顯而血小板顯著升高時可用鐵劑治療使典型真性紅細胞增多癥的特征出現(xiàn)。慢性粒細胞白血病伴有血小板顯著增多時有時不易與本病鑒別，但Ph染色體或bcr/abl融合基因的檢查足以區(qū)別。原發(fā)性骨髓纖維化脾大顯著、存在典型的髓外造血，血涂片出現(xiàn)幼稚粒細胞和幼稚紅細胞，骨髓病理存在廣泛膠原纖維。骨髓增殖性疾病存在特征性區(qū)別，鑒別不難，偶爾有些病例表現(xiàn)為難以鑒別的“重疊”綜合征。

本病需排除繼發(fā)性血小板增多癥，鑒別要點見表1。

2.其他骨髓增殖性疾?。褐饕獞c慢性粒細胞白血病、真性紅細胞增多癥、骨髓纖維化等加以鑒別。慢性粒細胞白血病以外周血及骨髓中見到各階段幼稚粒細胞及嗜堿性粒細胞增多為主，可見ph1染色體，脾大明顯;真性紅細胞增多癥以紅系細胞增多較為明顯，血紅蛋白增多，男性>180g/L，女性>170g/L;骨髓纖維化則是骨髓發(fā)生彌漫性纖維組織和骨髓增生伴髓外造血的一種骨髓增生性疾病，主要表現(xiàn)為脾腫大及貧血。

原發(fā)性血小板增多癥可以并發(fā)哪些疾??？

約30%患者并發(fā)動脈或靜脈血栓形成。常累及肢體靜脈。亦可發(fā)生在肝、脾、腎、腸系膜及門靜脈等。心、腦、腎等器官栓塞者可有相應臨床癥狀。20%無癥狀性脾梗塞，導致脾臟萎縮。

原發(fā)性血小板增多癥應該如何預防？

病人需經(jīng)常就診，監(jiān)測外周血象變化，及時調(diào)整用藥，并了解疾病演變過程。注意自我保護，防止外傷出血。服用小劑量腸溶阿司匹林，可降低血小板及血小板的聚集。

原發(fā)性血小板增多癥治療前的注意事項

(一)治療

對無癥狀的原發(fā)性血小板增多癥是否采用降低血小板計數(shù)的治療仍有爭論。一般而言，很少有證據(jù)表明長期降血小板治療能改善無癥狀患者的預后。與預防性降血小板治療無癥狀患者以防止止血并發(fā)癥發(fā)生存在爭論的情況相反，對有出血或血栓形成的患者降低血小板可以改善癥狀已有共識。患者有指、趾微血管缺血或腦血管缺血癥狀時，應積極進行降血小板治療。目標為降低巨核細胞增殖和血小板的生成。

1.急性有危險的出血或血栓患者可用血細胞分離儀單采血小板 此法降低血小板是短時的其后會出現(xiàn)反跳，需與骨髓抑制劑協(xié)同使用。32P和烷化劑如苯丙氨酸氮芥(馬爾法蘭)、白消安(馬利蘭)、塞替派、氧芬胂(苯丙酸氮芥)等以往使用較多，現(xiàn)在傾向于放棄使用，因其有致白血病的可能。

2.骨髓抑制性藥物 白消安為常用有效的藥物，宜用小劑量，開始4～6mg/d。如要求血小板快速下降可選用羥基脲2～4g/d，3～4天后減至1g/d。環(huán)磷酰胺，苯丁酸氮芥，馬法蘭等都有效。當血小板數(shù)下降或癥狀緩解后即可停藥。如有復發(fā)可再用藥。

羥基脲的治療 羥基脲非烷化劑骨髓抑制劑，對本病有很好的療效。開始劑量每天10～30mg/kg。因可引起快速骨髓抑制，開始7天內(nèi)應檢查血細胞計數(shù)并在以后監(jiān)控。維持劑量需個體化，根據(jù)血細胞計數(shù)調(diào)整用藥劑量。約80%患者在8周內(nèi)可使血小板降至500×109/L以下，并可長期控制血小板數(shù)。

羥基脲的骨髓抑制作用較輕，可通過調(diào)整用藥量避免嚴重的骨髓抑制。一些病人有輕度的胃腸道反應，有的病人可出現(xiàn)口腔黏膜潰瘍。與其他化療藥物可以提高白血病的發(fā)生相似，羥基脲也有提高白血病發(fā)生的副作用。在羥基脲治療的原發(fā)性血小板增多癥病人中，發(fā)生的急性粒細胞白血病和骨髓增生異常綜合征很大比例呈染色體17P缺失和其他17P-綜合征的特征。

3.阿那格雷(氯咪喹酮)對降低血小板計數(shù)非常有效，現(xiàn)已是一線治療藥物之一。它能通過抑制骨髓巨核細胞成熟而降低血小板。開始劑量0.5mg，4次/d，或1mg，2次/d?？刂蒲“逍枰膭┝恳话愠扇?.0～3.0mg/d。約11天可降低一半血小板計數(shù)。此藥不影響白細胞計數(shù)，少數(shù)病人可發(fā)生血容量輕度降低。病人服藥期間血小板計數(shù)可以控制得很好，但停藥后大多數(shù)病人血小板計數(shù)迅速上升。副作用有神經(jīng)和消化道癥狀、心悸及體液潴留。

4.重組α-干擾素 為治療本病的有效藥物，可抑制異常巨核細胞克隆的分化，降低巨核細胞的大小和倍增。大多數(shù)患者用于擾素治療1個月，血小板計數(shù)可降至正?；蚪咏７秶ｉ_始劑量皮下注射干擾素， 300萬U/d，血小板接近正常后根據(jù)個體的治療反應和耐受性調(diào)整劑量，以后可用較小劑量每周3次皮下注射維持多年。停止使用后血小板可增多、復發(fā)。主要為流感樣副作用，可有發(fā)熱、關節(jié)肌肉酸痛等，減少劑量或解熱止痛藥可減輕或緩解。干擾素治療可伴有白細胞計數(shù)下降。

5.阿司匹林：是有效的輔助治療藥物，對指、趾缺血和腦血管缺血癥狀特別有效。缺點是在有些患者可引起嚴重出血，使出血時間顯著延長。因而使用時需慎重。

6.放射核素磷(32P) 口服或靜脈注射，首次劑量0.08～0.11MBq，如有必要三月后再給藥一次。一般不主張應用，因為誘發(fā)白血病的可能。

7.其他 應用雙嘧達莫、阿司匹林、消炎痛可防止血小板聚集。有血栓形成者用肝素或雙香豆素類抗凝藥。切脾是禁忌的。

(二)預后

主要死亡原因為重要器官的嚴重出血和血栓形成。一些病例可轉(zhuǎn)化為慢性粒細胞白血病、骨髓纖維化或真性紅細胞增多癥，并可轉(zhuǎn)為急性白血病。32P或烷化劑等化療藥物治療可能增加向白血病轉(zhuǎn)化。原發(fā)性血小板增多癥病人的生存曲線與年齡相同的正常人群相似，一般病人預后良好。