慢性淋巴細(xì)胞白血病(chronic lymphocytic leukemia，CLL)是一種淋巴細(xì)胞克隆性增殖的腫瘤性疾病，淋巴細(xì)胞在骨髓、淋巴結(jié)、血液、脾臟、肝臟及其他器官聚集。95%以上的CLL為B細(xì)胞的克隆性增殖(即B-CLL)，僅不到5%的病例為T細(xì)胞表型(即T-CLL)。

慢性淋巴細(xì)胞白血病是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因

CLL病因不詳，目前尚無證據(jù)說明反轉(zhuǎn)錄病毒、電離輻射可引起該類型白血病;但發(fā)現(xiàn)幾種因素與該病密切相關(guān)：遺傳性(種族和家族性)及性別。

1.遺傳因素 有CLL或其他淋巴系統(tǒng)惡性疾病家族史者，直系親屬發(fā)病率較一般人群高3倍。CLL患者的親屬自身免疫病的發(fā)生率也明顯增加。

2.染色體異常 約50%的CLL患者具有染色體異常，常累及12或4號染色體，-8、i(7)、i(2p)、t(13;21)、 18、6q-、14q-、-X等異常均有報(bào)道。染色體異常與病程有關(guān)，疾病早期染色體異常占20%左右，晚期病例可達(dá)70%。CLL受累的染色體常涉及免疫球蛋白編碼基因(如14號染色體的重鏈基因)或癌基因(如12號染色體的c-ras-Harvey和11號染色體的c-ras-Kirsten)。

(二)發(fā)病機(jī)制

CLL的確切發(fā)病機(jī)制不明，環(huán)境因素與CLL發(fā)病無明顯相關(guān)。已報(bào)告與其他類型白血病發(fā)病有密切相關(guān)的因素如電離輻射、化學(xué)致癌物、殺蟲劑等均與CLL發(fā)病無關(guān)。病毒感染如HCV(C型肝炎病毒)、EB病毒亦與CLL發(fā)病無關(guān)。雖然CLL病人中男性明顯多于女性，但未發(fā)現(xiàn)性激素與CLL發(fā)病之間有相關(guān)。目前研究集中在CLL發(fā)病與遺傳因素、染色體、細(xì)胞癌基因和抗癌基因改變的關(guān)系。

1.遺傳因素 CLL發(fā)病率在白種人和黑種人高，在亞洲黃種人低，其發(fā)病率并不因人種的遷居而變化。提示不同種族的某些遺傳因素與CLL發(fā)病相關(guān)。此外，相繼有報(bào)告在同一個家庭中多人發(fā)生B細(xì)胞型CLL，CLL患者第一代子女患CLL或其他惡性淋巴增生性疾病的危險(xiǎn)性為普通人3倍，且多在年輕時發(fā)病，也提示遺傳因素在家族性CLL發(fā)病中有重要作用，但HLA單一表型與CLL間無明顯相關(guān)。目前尚未發(fā)現(xiàn)與CLL發(fā)病的遺傳因子，即使單卵雙胎子CLL患者，至今未發(fā)現(xiàn)有共同的基因異常表現(xiàn)。

2.染色體 CLL的細(xì)胞遺傳學(xué)研究較困難，因其淋巴細(xì)胞不易受有絲分裂原刺激而增生，不易得到分裂象細(xì)胞，近年來，通過改進(jìn)刺激CLL細(xì)胞分裂技術(shù)，應(yīng)用染色體R顯帶和原位雜交(FISH)法提高了CLL染色體研究成功率。約50%CLL患者發(fā)現(xiàn)有克隆染色體異常，而其余正常核型患者可能是正常T細(xì)胞核型而未檢測到CLL的B細(xì)胞異常核型。

(1)13號染色體異常：近50%CLL患者有13號染色體長臂缺失。缺失部位多在13q12.3和13q14.3。13q12.3部位缺失，其缺失部位有乳腺癌易感基因(BRCA2)。在13q14.3部位缺失，缺失部位可影響到抑癌基因RB-1(視網(wǎng)膜母細(xì)胞基因)，DBM(與阻止淋巴細(xì)胞惡變有關(guān))，LEV1，LEV2和LEV5(與CLL發(fā)病有關(guān))。

(2)12號染色體異常：12號染色體三體型異常在CLL，初期很少檢測到，多在CLL臨床病情進(jìn)展或轉(zhuǎn)為淋巴瘤(Richter綜合征)時發(fā)現(xiàn)伴有12號染色體三體型的CLL細(xì)胞多有復(fù)雜型改變及不典型或幼淋細(xì)胞形態(tài)。提示三體12染色體異常與CLL病情惡化有關(guān)。12染色體三體型作用機(jī)制可能是通過對位于12q13和12q22之間的某些基因如mdm基因的影響而體現(xiàn)。

(3)11號染色體異常：近10%～20%CLL患者有11號染色體移位或缺失，伴有11號染色體異常者臨床發(fā)病年齡較輕(<55歲)，病程常表現(xiàn)為侵襲性。11號染色體異?？衫奂?1q13，目前已認(rèn)識到此部位包括腫瘤抑制基因-MEN-1(多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征Ⅰ型)。最常見的11號染色體缺失在11q14-24之間，特別在11q22.3-23.1之間，在此部位中可能有腫瘤抑制基因RDX(多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤Ⅱ型腫瘤抑制基因同類物)和AIM(遺傳性共濟(jì)失調(diào)-毛細(xì)胞血管擴(kuò)張癥突變基因)，這兩種基因的功能與激活腫瘤抑制基因p53有關(guān)。p53基因具有調(diào)節(jié)細(xì)胞周期和維持基因穩(wěn)定作用，其表達(dá)產(chǎn)物可使異常細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期時被阻滯在S1期，便于異常細(xì)胞有更多的時間進(jìn)行DNA修復(fù)，如細(xì)胞不能自行修復(fù)受損的DNA，則會自行凋亡。

(4)6號染色體異常：包括6號染色體短臂及長臂異常。6號染色體短臂異常目前尚未發(fā)現(xiàn)有相應(yīng)特定基因功能改變。6q21-q24異?；颊吲R床常表現(xiàn)為幼淋細(xì)胞增多和侵襲性病程。此外，TNF-α(腫瘤壞死因子α)，和LY-α(淋巴a)其基因均位于6號染色體長臂，此兩種因子與促進(jìn)CLL細(xì)胞增生，抑制正常淋巴細(xì)胞和骨髓細(xì)胞增生有關(guān)。

(5)14號染色體異常：常表現(xiàn)為易位。在CLL患者中少見，在淋巴瘤患者中多見t(11;14)(q13;q32)易位：在CLL中罕見。14 q32含有免疫球蛋白a重鏈同型開關(guān)基因，而11q13有細(xì)胞周期素D1基因(cyclic D1)t(11;14)，常見于外套型非霍奇金淋巴瘤。t(14：18)CLL患者罕見，常見于低度惡性濾泡型淋巴瘤。

3.特殊基因改變

(1)p53基因：p53基因?yàn)橐环N重要的腫瘤抑制基因，位于17p13.1部位，編碼53-kD核酸磷酸蛋白。其突變或缺陷可能為近半數(shù)腫瘤患者的致病原因。17號染色體短臂缺失僅見于10%～15%的CLL患者。此外，還有10%～15% CLL患者有p53基因突變，伴有p53基因突變患者多為進(jìn)展型，具有白血病細(xì)胞高增生率，生存期短，對一線治療藥物抵抗的臨床特點(diǎn)，見于半數(shù)Richter綜合征和B細(xì)胞幼淋細(xì)胞白血病，提示p53基因突變可能是某些CLL患者病程中獲得性改變。

(2)多劑耐藥基因(MDR)：約40%CLL患者M(jìn)DR-1基因表達(dá)增高，MDR-1位于7q21.1，編碼170kD跨膜部糖蛋白。在CLL患者B細(xì)胞中MDR-1表達(dá)增加而在正常B細(xì)胞中表達(dá)不增加，此外由于治療或其他因素也可誘導(dǎo)MDR-1基因表達(dá)增加，MDR基因異常表達(dá)更多是促進(jìn)CLL患者病程進(jìn)展原因而不是CLL原發(fā)病因。

(3)bcl-2：bcl-2基因位于染色體18q21，大多數(shù)CLL患者由于bcl-2基因重排而表達(dá)增加。約有5%左右CLL患者bcl-2基因重排是位于2號和8號染色體上的IGk或λ輕鏈基因與位于18號染色體bcl基因易位。但除基因重排外，CLL白血病細(xì)胞bcl-2表達(dá)增加與其基因位點(diǎn)的低甲基化有關(guān)?？赡苓€有一些尚未了解的基因亦參與作用，使CLL細(xì)胞抵抗凋亡。

4.細(xì)胞因子 CLL細(xì)胞具有分泌多種細(xì)胞因子的能力，如TNF-α，TGF-β(轉(zhuǎn)移生長因子β)、IL-7(白介素-7)、IL-5、IL-2等，這些因子具有直接或間接刺激CLL白血病細(xì)胞增生或防止CLL細(xì)胞凋亡作用，同時具有抑制正常淋巴細(xì)胞和骨髓造血有關(guān)細(xì)胞增生作用，因而細(xì)胞因子與CLL患者發(fā)病和疾病進(jìn)展均相關(guān)。

細(xì)胞動力學(xué)研究顯示，CLL患者周圍血中被3H標(biāo)記的白細(xì)胞數(shù)量少，提示大多數(shù)白細(xì)胞處于休止期，(G0期)而不增殖，同時發(fā)現(xiàn)幾乎所有的CLL的白細(xì)胞均表達(dá)高水平的抗凋亡蛋白bcl-2，及低水平的凋亡收蛋白bax,故bcl-2/bax比例失衡，致細(xì)胞凋亡受阻，符合臨床上大量成熟小淋巴細(xì)胞積聚的現(xiàn)象，構(gòu)成CLL的主要病理基礎(chǔ)。

慢性淋巴細(xì)胞白血病有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

1.一般癥狀 約1/4患者無癥狀，因檢查血常規(guī)而偶然發(fā)現(xiàn)。疲乏、體力活動能力下降和虛弱為常見癥狀。多在患者發(fā)生貧血或淋巴結(jié)、肝脾腫大前發(fā)生。其他少見癥狀包括CLL細(xì)胞鼻黏膜浸潤所致慢性鼻炎，感覺運(yùn)動神經(jīng)的多發(fā)性神經(jīng)病變，對蚊蟲叮咬過敏等。在疾病的進(jìn)展期，患者可有體重減輕、反復(fù)感染、出血或嚴(yán)重貧血癥狀。此外，CLL患者多為老年人，可合并有肺、心臟和腦血管疾病的表現(xiàn)。

2.淋巴結(jié)腫大 80%的CLL患者診斷時有無痛性淋巴結(jié)腫大。最常見的部位為頸部、鎖骨上及腋窩淋巴結(jié)區(qū)。典型CLL淋巴結(jié)腫大無壓痛，但在合并感染時可有觸痛。高度淋巴結(jié)腫大可引起局部壓迫癥狀和影響器官功能，如口咽部淋巴結(jié)腫大可引起上呼吸道梗阻，腹腔淋巴結(jié)腫大可引起泌尿道梗阻和腎盂積水，壓迫膽管引起梗阻性黃疸。但CLL患者縱隔淋巴結(jié)腫大很少引起上腔靜脈綜合征。若出現(xiàn)此綜合征，高度懷疑合并肺部腫瘤。

3.肝脾腫大 約半數(shù)CLL患者診斷時有輕度或中度肝脾腫大，常伴有飽滿感和腹脹。病程中部分患者脾大可超過臍水平，甚至延伸至盆腔，少數(shù)脾大者可伴有脾功能亢進(jìn)，造成貧血和血小板減少。部分CLL患者可有肝大。肝大者肝功能異常多為輕度，多不伴黃疸。但如腹腔淋巴結(jié)腫大壓迫膽道者可產(chǎn)生梗阻性黃疸。

4.結(jié)外累及 對CLL患者尸檢時常發(fā)現(xiàn)有臟器浸潤表現(xiàn)，但引起器官功能異常者少見。例如，一半以上患者尸檢發(fā)現(xiàn)腎間質(zhì)有白血病細(xì)胞浸潤，但罕見腎功能衰竭者。在某些器官和組織伴有白血病細(xì)胞浸潤時可產(chǎn)生癥狀，如在眼球后、咽部、表皮、前列腺、性腺及淋巴組織，白血病細(xì)胞浸潤可引起突眼、上呼吸道阻塞、頭皮結(jié)節(jié)、尿道梗阻等相應(yīng)癥狀。肺間質(zhì)浸潤者肺X線攝片顯示結(jié)節(jié)或粟粒樣改變，可致肺功能障礙。胸膜浸潤可產(chǎn)生血性或乳糜樣胸腔積液。白血病細(xì)胞浸潤可致消化道黏膜增厚，產(chǎn)生潰瘍、出血、吸收不良。CLL中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤少見，可產(chǎn)生頭痛、腦膜炎、腦神經(jīng)麻痹、反應(yīng)遲鈍、昏迷等癥狀。

5.少見臨床表現(xiàn)

(1)轉(zhuǎn)化為侵襲性淋巴瘤/白血病：10%～15%患者轉(zhuǎn)化為侵襲性淋巴瘤/白血病。最常見轉(zhuǎn)化為Richter綜合征，表現(xiàn)為進(jìn)行性肝、脾、淋巴結(jié)增大、發(fā)熱、腹痛、體重減輕，進(jìn)行性貧血和血小板減少，外周血淋巴細(xì)胞迅速增多。淋巴結(jié)活檢病理為大B細(xì)胞或免疫母細(xì)胞淋巴瘤。通過免疫表型，細(xì)胞遺傳學(xué)，免疫球蛋白重鏈基因重排，DNA序列分析等研究，證明有1/2 Richter綜合征患者其大淋巴細(xì)胞來源于CLL的單一克隆。Richter綜合征患者對全身化療反應(yīng)很差，一般生存期4～5個月。CLL還可轉(zhuǎn)為幼淋巴細(xì)胞白血病，急性淋巴細(xì)胞白血病，漿細(xì)胞白血病，多發(fā)性骨髓瘤，霍奇金淋巴瘤等。

(2)自身免疫性疾病：約20%的CLL患者可合并Coombs試驗(yàn)陽性的自身免疫性溶血性貧血，其中一半患者有明顯臨床表現(xiàn)。2%CLL患者合并免疫性血小板減少。CLL臨床病情嚴(yán)重程度與是否合并免疫性貧血和血小板減少無相關(guān)。合并自身免疫性溶血和血小板減少患者一般對腎上腺皮質(zhì)激素反應(yīng)良好。對腎上腺皮質(zhì)激素若無效者可試用大劑量靜脈注射丙種球蛋白、脾切除或脾區(qū)照射。

(3)純紅細(xì)胞再生障礙性貧血：有報(bào)道CLL合并純紅細(xì)胞再障患者可高達(dá)6%，臨床表現(xiàn)為嚴(yán)重貧血，骨髓幼紅細(xì)胞和外周血網(wǎng)織紅細(xì)胞減低，但不伴有粒細(xì)胞和血小板減少。腎上腺皮質(zhì)激素可有短暫療效。大多數(shù)患者對化療有效，可升高血紅蛋白數(shù)值，同時伴CLL病情減輕。環(huán)孢素A并用或不用腎上腺皮質(zhì)激素對合并純紅細(xì)胞再障的CLL患者也有效，但常僅為血紅蛋白量升高，CLL病情無改善。

6.繼發(fā)惡性腫瘤 CLL患者可因自身免疫缺陷或化療導(dǎo)致繼發(fā)性惡性腫瘤。最常見為肺癌和惡性黑色素瘤，其他腫瘤有霍奇金淋巴瘤，急性髓細(xì)胞性白血病，慢性髓細(xì)胞性白血病，多發(fā)性骨髓瘤等。

1.國內(nèi)診斷標(biāo)準(zhǔn) 綜合近15年國內(nèi)報(bào)告并參考國外文獻(xiàn)，CLL的診斷標(biāo)準(zhǔn)歸納修訂如下。

(1)臨床表現(xiàn)：

①可有疲乏、體力下降、消瘦、低熱、貧血或出血表現(xiàn)。

②可有淋巴結(jié)(包括頭頸部、腋窩、腹股溝)、肝、脾腫大。

(2)實(shí)驗(yàn)室檢查：

①外周血白細(xì)胞>10×109/L，淋巴細(xì)胞比例50%，絕對值>5×109/L，形態(tài)以成熟淋巴細(xì)胞為主，可見幼稚淋巴細(xì)胞和不典型淋巴細(xì)胞。上述異常持續(xù)≥3個月。

②骨髓增生活躍或明顯活躍，淋巴細(xì)胞≥40%，以成熟淋巴細(xì)胞為主。

③免疫分型：B-CLL：CD5、CD19、CD20陽性;小鼠玫瑰花結(jié)試驗(yàn)陽性;sIg弱陽性，呈κ或λ單克隆輕鏈型;CD10、CD22陰性。T-CLL：CD2、CD3、CD8和(或)CD4陽性;綿羊玫瑰花結(jié)試驗(yàn)陽性;CD5陰性。

(3)排除其他疾病：①除外淋巴瘤合并白血病和幼淋細(xì)胞白血病;②排除病毒感染、結(jié)核、傷寒、傳染性單核細(xì)胞增多癥等其他引起淋巴細(xì)胞增多疾患者。

根據(jù)外周血及骨髓中淋巴細(xì)胞、幼稚淋巴細(xì)胞及不典型淋巴細(xì)胞的不同比例可將B細(xì)胞型慢性淋巴細(xì)胞白血病(B-CLL)分為3種類型：①典型CLL：90%以上為類似成熟的小淋巴細(xì)胞;②CLL伴隨幼淋巴細(xì)胞增多(CLL/PL)：幼稚淋巴細(xì)胞>10%，但<50%;③混合型：有不同比例的不典型淋巴細(xì)胞，細(xì)胞體積大、核/質(zhì)比例減低，胞質(zhì)呈不同程度嗜堿性染色，有或無嗜天青顆粒。

2.國際診斷標(biāo)準(zhǔn) 國際CLL工作會議(IWCLL)及美國國家癌癥研究所(NCI)CLL協(xié)作組標(biāo)準(zhǔn)。

(1)外周血淋巴細(xì)胞絕對值增加>5×109/L，經(jīng)反復(fù)檢查，至少持續(xù)4周以上(NCI)，或10×109/L，持續(xù)存在(IWCLL)。

(2)以成熟的小淋巴細(xì)胞為主，形態(tài)分型：①典型CLL：不典型淋巴細(xì)胞≤10%。②LL/PL：外周血幼淋巴細(xì)胞占11%～54%。③不典型CLL：外周血中有不同比例不典型淋巴細(xì)胞，但幼淋巴細(xì)胞<10%。

(3)B-CLL免疫分型：SMIg+/-，呈κ或λ單克隆輕鏈;CD5 ，CD19 ，CD20 ，CD23 ，F(xiàn)CM7+/-，CD22+/-。

(4)至少進(jìn)行一次骨髓穿刺和活檢，涂片顯示增生活躍或明顯活躍，淋巴細(xì)胞>30%;活檢呈彌漫或非彌漫浸潤。

診斷評析：患者年齡是診斷CLL的重要參數(shù)，因?yàn)?5%的CLL發(fā)生在50歲以后。病史中頸部和(或)左上腹無痛性腫塊有提示價值，據(jù)此應(yīng)即查血常規(guī)。如顯示白細(xì)胞總數(shù)增高，淋巴細(xì)胞絕對數(shù)≥5×109/L，并持續(xù)存在，應(yīng)高度疑似CLL，在除外引起淋巴細(xì)胞增多的其他原因后可做出基本診斷。進(jìn)一步行血涂片顯微鏡下復(fù)核，如成熟的小淋巴細(xì)胞占60%以上則可確診。骨髓涂片通常和血涂片的結(jié)果是一致的，具有輔助診斷作用。骨髓病理切片可了解病變的程度，在核實(shí)診斷的同時，為治療方案的選擇及預(yù)后判斷提供參考依據(jù)。由于B-CLL的白血病細(xì)胞有較特異的免疫表型，對不典型病例有助于鑒別診斷。各種影像學(xué)檢查主要用于了解疾病范圍，不是診斷的依據(jù)。

從上述剖析中可看出，病史及體格檢查可提供診斷線索，而血液學(xué)檢測則具決定價值，免疫學(xué)檢查有輔助作用。

慢性淋巴細(xì)胞白血病應(yīng)該做哪些檢查？

1.外周血

(1)紅細(xì)胞：CLL病程晚期可出現(xiàn)貧血，最常見原因?yàn)榘籽〖?xì)胞浸潤骨髓引起正常造血功能抑制。在歐美國家約20%患者合并自身免疫性溶血性貧血，在中國合并者罕見。其他原因?yàn)槠⒐δ芸哼M(jìn)。貧血大多為正細(xì)胞、正色素性貧血。

(2)淋巴細(xì)胞：CLL的外周血淋巴細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)>5×109/L，典型患者多在(10～200)×109/L之間，最高可超過500×109/L。淋巴細(xì)胞外形與成熟小淋巴細(xì)胞相同，胞質(zhì)少，胞核染色質(zhì)呈凝塊狀。細(xì)胞在涂片過程中易破碎，產(chǎn)生典型污狀細(xì)胞。

(3)粒細(xì)胞：粒細(xì)胞比例下降，常低于40%，尤以晚期明顯，但早期粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)正?；蛟黾?。

(4)血小板： 血小板減少可源于白血病細(xì)胞骨髓浸潤，脾功能亢進(jìn)，少數(shù)為免疫性血小板減少。

2.骨髓象 骨髓檢查對于CLL診斷不是必需的，但對臨床分期預(yù)后判斷有益。增生活躍或極度活躍，淋巴細(xì)胞明顯增多，比例>40%的有核細(xì)胞數(shù)。淋巴細(xì)胞形態(tài)同血象，大多為成熟小淋巴細(xì)胞，也可有少量幼稚淋巴細(xì)胞，在病程晚期尤多見。

3.Coombs試驗(yàn)陽性。

4.骨髓活檢 淋巴細(xì)胞呈不同形式的浸潤，其浸潤類型與CLL患者預(yù)后直接相關(guān)：分別有以下幾種：①骨髓間質(zhì)浸潤：淋巴細(xì)胞浸潤呈帶狀，約1/3患者呈上述表現(xiàn)，常為早期，患者預(yù)后較好;②結(jié)節(jié)狀或結(jié)節(jié)狀與間質(zhì)混合浸潤：10% CLL患者呈結(jié)節(jié)狀，25%患者呈結(jié)節(jié)狀與間質(zhì)浸潤混合型，這兩種形式預(yù)后亦較好;③彌漫浸潤：25%患者淋巴細(xì)胞呈彌漫浸潤，骨髓造血細(xì)胞明顯減少。此型患者臨床上呈進(jìn)展型或侵襲性，預(yù)后較差。

5.淋巴結(jié)活檢 顯示淋巴結(jié)內(nèi)呈與外周血相同的小淋巴細(xì)胞彌漫性浸潤。組織學(xué)上與小淋巴細(xì)胞淋巴瘤表現(xiàn)相同。因此，淋巴結(jié)活檢對CLL患者無診斷作用。但當(dāng)淋巴結(jié)腫大原因不明時，尤其是懷疑CLL轉(zhuǎn)為Richter綜合征淋巴瘤時，應(yīng)做淋巴結(jié)活檢，此時浸潤的淋巴細(xì)胞為大B淋巴細(xì)胞或免疫母細(xì)胞。

6.免疫表型 用單克隆抗體和流式細(xì)胞儀可以測定CLL患者白血病細(xì)胞表面的B或T細(xì)胞分化抗原，表面免疫球蛋白，κ或λ輕鏈。不但可以鑒別CLL是T或B細(xì)胞型別，而且可以與其他易與CLL混淆的B細(xì)胞來源白血病相鑒別。CLL的B細(xì)胞免疫表型通常為CD19，CD20，CD21，CD23和CD24。大多數(shù)CLL其細(xì)胞表型為la ，F(xiàn)c受體和小鼠RBC玫瑰花結(jié)試驗(yàn)陽性。但通常在正常B細(xì)胞具有的標(biāo)志物轉(zhuǎn)鐵蛋白受體、CD22大多陰性。95%B細(xì)胞CLL呈CD5 ，是診斷CLL的重要指標(biāo)。CD5- 型CLL可能其細(xì)胞來源與CD5 型不同，一般其細(xì)胞免疫表型CD22呈陽性，細(xì)胞表面IgM高水平表達(dá)，CD23弱陽性、并表達(dá)髓系標(biāo)志物CD11b和CD13，骨髓呈彌漫型浸潤，臨床預(yù)后差。B-CLL與其他B細(xì)胞來源的白血病和淋巴瘤免疫表型特點(diǎn)。

根據(jù)臨床表現(xiàn)、癥狀、體征，可選擇做CT、X線、B超等檢查。

慢性淋巴細(xì)胞白血病容易與哪些疾病混淆？

.成人良性淋巴細(xì)胞增多癥 見于以下幾種原因：①病毒感染：特別是肝炎病毒、巨細(xì)胞病毒、EB病毒感染，傳染性單核細(xì)胞增多癥。臨床上常表現(xiàn)為淋巴結(jié)、肝脾輕度腫大，通過相應(yīng)的病毒學(xué)檢查，可資鑒別;②細(xì)菌感染：布氏桿菌病、傷寒、副傷寒和其他慢性感染，均有其相應(yīng)感染病原學(xué)診斷和相應(yīng)臨床表現(xiàn)，可鑒別;③自身免疫性疾病、藥物和其他過敏反應(yīng);④甲狀腺功能亢進(jìn)和腎上腺皮質(zhì)功能不全;⑤脾切除術(shù)后。

2.幼淋巴細(xì)胞白血病 臨床表現(xiàn)脾臟明顯腫大，幼淋巴細(xì)胞其細(xì)胞體較CLL細(xì)胞大，胞質(zhì)呈淡藍(lán)色，有一明顯核仁。電鏡下細(xì)胞表面絨毛較CLL細(xì)胞表面多，細(xì)胞表面免疫球蛋白表達(dá)水平高。

3.多毛細(xì)胞白血病 大多為B細(xì)胞來源，T細(xì)胞來源者極罕見，與CLL為兩種不同疾病。臨床上以脾中高度腫大伴血中出現(xiàn)典型的毛細(xì)胞，其含有酸性磷酸酶同工酶5，呈現(xiàn)耐酒石酸酸性磷酸酶染色陽性特點(diǎn)。

4.小淋巴細(xì)胞淋巴瘤 小淋巴細(xì)胞淋巴瘤與CLL在臨床和生物學(xué)表現(xiàn)最接近。其預(yù)后及治療亦相似。因而最新如Real和WHO臨床分型標(biāo)準(zhǔn)均把二者劃為一類。從淋巴結(jié)病理檢查無法區(qū)分二者，但小淋巴細(xì)胞淋巴瘤開始不一定浸潤骨髓，骨髓淋巴細(xì)胞比例<40%，即使有骨髓浸潤也以結(jié)節(jié)狀浸潤為主，而CLL多為彌漫型。

5.非霍奇金淋巴瘤白血病期 非霍奇金淋巴瘤轉(zhuǎn)為淋巴瘤白血病時，其細(xì)胞胞體均大，核有折疊，細(xì)胞表面有高表達(dá)免疫球蛋白，CD5為陰性，以上這些特點(diǎn)均易與CLL相區(qū)分。

6.皮膚T細(xì)胞淋巴瘤 常伴有廣泛皮膚浸潤，其細(xì)胞核為腦回狀。為來源于輔助T細(xì)胞(CD4)的非霍奇金淋巴瘤。

7.大顆粒淋巴細(xì)胞白血病(LGL) 通常淋巴細(xì)胞較CLL細(xì)胞大，有豐富的邊界清楚的半透明胞質(zhì)，內(nèi)有大小不等的嗜天青顆粒，卵圓形或不規(guī)則胞核。其組織來源于NK/T細(xì)胞，來源于T抑制細(xì)胞(CD8 )者免疫表型為CD3 、CD4-、CD8 、CDl6 、CD56-、CD57 /-、有TCR基因重排;來源于NK細(xì)胞者，CD3-、CD4-、CD8-、CD16 、CD56-、CD57 /-。無克隆性基因異常。T細(xì)胞LGL臨床病情呈惰性、慢性病程，常伴全血細(xì)胞減少和脾大。NK細(xì)胞LGL部分患者可呈急性爆發(fā)性起病，部分則呈慢性病程。

慢性淋巴細(xì)胞白血病可以并發(fā)哪些疾??？

1.感染 CLL患者死亡和病情惡化的主要原因之一是感染，可累及約40%的患者。低γ球蛋白血癥是感染和病情惡化的主要原因之一。此外，還有粒細(xì)胞缺乏、T細(xì)胞功能異常等。最常見的是細(xì)菌感染，病毒感染(尤其是皰疹病毒感染)約占15%，真菌感染較少見。

2.繼發(fā)腫瘤 9%～20%的CLL患者可繼發(fā)第2腫瘤，最常見的繼發(fā)腫瘤為軟組織肉瘤、肺癌等。CLL患者發(fā)生多發(fā)性骨髓瘤的可能性比常人增加10倍，但二者并非起源于同一惡性B細(xì)胞克隆。CLL繼發(fā)急性髓細(xì)胞白血病的危險(xiǎn)并不增加。

慢性淋巴細(xì)胞白血病應(yīng)該如何預(yù)防？

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慢性淋巴細(xì)胞白血病治療前的注意事項(xiàng)

(一)治療

CLL是一種預(yù)后較好的疾病，盡管尚無治愈的病例報(bào)道，但其5年生存率可達(dá)50%。20%的患者診斷時即為晚期，平均生存期約2年。治療的目的是減少并發(fā)癥，改善生存質(zhì)量;一般認(rèn)為早期患者可不治療，如何決定治療時機(jī)很重要，判斷標(biāo)準(zhǔn)有很多，多考慮以下幾方面：①疾病分期：一般Ⅲ、Ⅳ期(或C期)患者才考慮治療。伴貧血(尤其是出現(xiàn)自身免疫性溶血性貧血時)、血小板減少者需要治療。②腫塊：單純輕中度淋巴結(jié)腫大可不治療;淋巴結(jié)腫大引起功能異常時(包括神經(jīng)壓迫癥狀、淋巴回流障礙導(dǎo)致形體改變等)需要治療。僅有脾臟腫大、無淋巴結(jié)病表現(xiàn)的患者預(yù)后一般較好;因此，脾腫大有癥狀者的治療應(yīng)個體化。③感染：尚無確切證據(jù)表明烷化劑或皮質(zhì)激素治療可減少感染的發(fā)生。④淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)：周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<40×109/L或淋巴細(xì)胞倍增時間長于1年者可不治療。周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)>200×109/L而無其他疾病晚期表現(xiàn)時不一定立刻治療。

因此，CLL治療指征可歸納為出現(xiàn)：①貧血;②血小板減少;③脾臟進(jìn)行性腫大或脾區(qū)疼痛;④淋巴結(jié)腫大，出現(xiàn)癥狀;⑤周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)在6個月內(nèi)倍增;⑥PLL轉(zhuǎn)變;⑦Richter轉(zhuǎn)變。

CLL治療主要包括化療、放療、糖皮質(zhì)激素、脾切除、骨髓移植及生物治療等。

1.化療 環(huán)磷酰胺和苯丁酸氮芥(瘤可寧)是標(biāo)準(zhǔn)的一線治療藥物。苯丁酸氮芥(瘤可寧)是一種氮芥的芳香族衍生物，自1952年開始一直是治療CLL的主要藥物。口服用藥，常用劑量0.03～0.3mg/(kg·d);或總劑量0.4～0.8mg/kg，分4天用藥，每4～6周重復(fù)。二者療效相似，一般無骨髓抑制，最常見的副作用是惡心，少數(shù)可因過敏出現(xiàn)皮疹;有報(bào)道每天口服有繼發(fā)實(shí)體瘤的可能。完全緩解率可達(dá)15%，部分緩解率65%。Jaksic和Brugiatelli等報(bào)道每天口服大劑量苯丁酸氮芥(瘤可寧)(15mg)至緩解或出現(xiàn)不可耐受的毒性可取得優(yōu)于CHOP方案聯(lián)合化療的效果。

環(huán)磷酰胺(CTX)效果基本和苯丁酸氮芥(瘤可寧)一樣，常用劑量為2～3mg/(kg·d)或總劑量2～3周20mg/kg，口服或靜脈用藥。苯丁酸氮芥(瘤可寧)無效者環(huán)磷酰胺(CTX)仍可有效，常用于不能耐受苯丁酸氮芥(瘤可寧)或苯丁酸氮芥(瘤可寧)無效者。副作用和苯丁酸氮芥(瘤可寧)相似，環(huán)磷酰胺(CTX)有出現(xiàn)出血性膀胱炎均可能。

2.聯(lián)合化療 最常用的是苯丁酸氮芥(瘤可寧)+潑尼松(MP方案)，常用劑量苯丁酸氮芥(瘤可寧)30mg/m2，第1天，潑尼松80mg/d，連用5天為一療程，每2周重復(fù)一次。苯丁酸氮芥(瘤可寧)可分2天用藥，根據(jù)臨床反應(yīng)每月可按4mg/(m2·d)增減。白細(xì)胞計(jì)數(shù)低于10×109/L時苯丁酸氮芥(瘤可寧)應(yīng)減量，使白細(xì)胞計(jì)數(shù)維持在(5～10)×109/L。苯丁酸氮芥(瘤可寧)+潑尼松的療效優(yōu)于單用瘤可寧，80%的患者有效。

COP方案(環(huán)磷酰胺(CTX)、長春新堿、潑尼松)對初治患者和部分難治患者有效。劑量：環(huán)磷酰胺(CTX) 300mg/(m2·d)×5天;VCR 1～4mg/m2，第1天;潑尼松40mg/(m2·d)×5天;每3周重復(fù)1療程。約25%的患者可達(dá)完全緩解，50%大部分緩解;總的中位生存期4年。治療時間延長至12～18個月可以延長生存期和MP方案比較，COP方案神經(jīng)毒性和骨髓抑制較重。

在COP方案的基礎(chǔ)上加用多柔比星(阿霉素)(2mg/m2，第1天，即CHOP方案)治療晚期患者，中位生存期可由<2年延長至>4年，但結(jié)果同COP方案治療18個月的患者相似。

另外，M2方案、CMP方案(環(huán)磷酰胺、氧芬胂、潑尼松)、ACP方案(阿糖胞苷、環(huán)磷酰胺、潑尼松)、DHAP方案(地塞米松、大劑量阿糖胞苷、順鉑)、MOPP方案(氮芥、長春新堿、卡鉑、潑尼松)等均有一定效果。

3.噴司他丁(DCF) 噴司他丁(DCF)是一種腺苷脫氨酶抑制劑，常用劑量4mg/m2，每周或每2周靜脈用藥。有效率25%左右，主要副作用是嚴(yán)重感染。

4.氟達(dá)拉濱用藥方法有兩種：①26mg/(m2·d)×5天，28天用一療程，連用4～6療程;②20mg/m2第1天，繼30mg/(m2·d)連續(xù)輸注2天，間隔4周重復(fù)。初治患者有效率83%(完全緩解率75%)，復(fù)治患者有效率12%～57%。早期患者療效較好。主要副作用是骨髓抑制和感染(感染的主要原因是CD4陽性細(xì)胞減少)，另一可能的并發(fā)癥是腫瘤溶解綜合征。氟達(dá)拉濱與潑尼松聯(lián)合用藥并不改善療效，而且易出現(xiàn)Listeria菌感染。

5.2-chlorodeoxyadenosine(2-氯脫氧腺苷，2-CDA) 2-CDA是另一種抗腺苷脫氨酶的嘌呤類藥物。常用劑量0.1g/(kg·d)，連續(xù)輸注7天;或0.1mg/(kg·d)，2 h輸入，連用5天;口服用藥同樣有效。有效率44%，治療開始后周血淋巴細(xì)胞迅速下降者療效好。主要副作用是骨髓抑制(尤其是血小板減少)和感染(與周血CD4陽性細(xì)胞選擇性下降有關(guān))。

6.糖皮質(zhì)激素 單藥應(yīng)用尤其適合于伴自身免疫性溶血性貧血或血小板減少者，單純CLL盡量避免單藥應(yīng)用。最常用的是潑尼松，劑量30～60 mg/(m2·d)，逐漸減到最小量維持。開始治療時由于淋巴細(xì)胞的再分布可出現(xiàn)一過性的淋巴細(xì)胞增多，用藥4～6周可觀察到周血淋巴細(xì)胞減少，部分病例可有淋巴結(jié)和脾臟縮小。主要副作用有糖尿病、骨質(zhì)疏松癥、高血壓、感染等。

7.骨髓移植

(1)異基因骨髓移植：異基因骨髓移植主要適用于晚期患者和化療無效者，以HLA相合的同胞供體移植為主。自診斷至移植的中位時間為3年，預(yù)處理以大劑量CTX+全身照射(TBI)為主。約75%的患者可達(dá)緩解，約40%的患者可發(fā)生急性GVHD(Ⅱ-Ⅳ度)。中位無病生存期4年，移植后80個月的生存率約30%。

(2)自體造血干細(xì)胞移植：包括自體骨髓和外周血干細(xì)胞，預(yù)處理方案也以大劑量CTX+TBI為主;部分病例可用單克隆抗體(CD19、CD20、CD10等)凈化。由于治療病例數(shù)較少，其療效尚難得出肯定結(jié)論。

8.脾切除 某些Rai分期Ⅳ期患者、嚴(yán)重血小板減少者脾切除有效。而曾用化療治療的脾功能亢進(jìn)者切脾后血小板改善不明顯。

9.放療 放療是最早應(yīng)用于CLL的治療方法，可以改善病情，但療效維持時間較短，并常伴骨髓抑制。但目前仍不失為CLL局部治療的有效方法。

(1)全身放療(TBI)：TBI的價值尚有爭議，早期的研究認(rèn)為照射100～400cGy(每天5～10cGy，每周5次)部分患者可達(dá)完全緩解，并可見到血清免疫球蛋白改善。近來資料未觀察到完全緩解病例，而73%的病例可出現(xiàn)明顯的血液學(xué)毒性。環(huán)磷酰胺(CTX)/潑尼松加用TBI并未改善療效。

(2)局部照射：這是改善神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、骨痛、臟器受累、局部腫塊的重要治療手段。如照射200cGy淋巴結(jié)或包塊可以迅速縮小，但需要化療維持療效。脾區(qū)照射對身體弱，不能行脾切除術(shù)的患者也大有裨益。但縱隔照射毒性太大應(yīng)慎重。

10.生物治療

(1)干擾素α-(α-IFN)：早期CLL應(yīng)用重組干擾素α治療有效，可以降低淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，而副作用較小。晚期患者大劑量干擾素α治療的效果有限，而且有加重病情的危險(xiǎn)。干擾素可以改善化療的效果，重建自然殺傷活性。

(2)單克隆抗體：報(bào)道較少，輸注CD5鼠單克隆抗體可有短期效果;因其節(jié)節(jié)靶細(xì)胞表面抗原和有過敏反應(yīng)限制了其應(yīng)用。應(yīng)用前景較大的領(lǐng)域是用于部分緩解或非克隆性完全緩解者，以清除微小殘留病。

(3)細(xì)胞因子：造血生長因子的應(yīng)用使非移植情況下的大劑量放/化療成為可能。白細(xì)胞介素的應(yīng)用正在探討中，可能有一定效果。

11.白細(xì)胞分離 大量的白細(xì)胞分離可使腫大的臟器縮小，提高血紅蛋白和血小板水平。對標(biāo)準(zhǔn)化療無效的骨髓衰竭患者可選用。

CLL的治療選擇原則可概括為表2。

(二)預(yù)后

CLL臨床病程異質(zhì)性很大，中位生存期2～20年不等。許多臨床和實(shí)驗(yàn)室特征(如臨床分期、骨髓組織病理、周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞倍增時間、淋巴細(xì)胞形態(tài)、細(xì)胞遺傳學(xué)異常等)均可影響其預(yù)后。這就要求血液腫瘤學(xué)家尋找判斷預(yù)后的指標(biāo)，其中臨床分期系統(tǒng)是最有價值的預(yù)后判斷參數(shù)，目前公認(rèn)的CLL分期標(biāo)準(zhǔn)有兩個：等根據(jù)臨床體征和血細(xì)胞計(jì)數(shù)提出的分期和改良的含淋巴系統(tǒng)受累情況的分期。1987年Rai在其原來分期標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上把CLL分為三組：低危組(0期，中位生存時間>150個月)，中危組(Ⅰ和Ⅱ期，中位生存時間約90個月)，高危組(Ⅲ和Ⅳ期。中位生存時間約19個月)。

CLL可以向三個方向轉(zhuǎn)變，預(yù)后均較差。

1.幼淋細(xì)胞白血病(PLL)和CLL/PLL轉(zhuǎn)變 約10%的CLL患者可向PLL轉(zhuǎn)變，這種轉(zhuǎn)變可是緩慢的，亦可是進(jìn)行性的。80%的CLL患者可出現(xiàn)較低比例(<10%)的幼淋細(xì)胞，在整個病程中該比例可以不變。約15%的患者小淋巴細(xì)胞和幼淋細(xì)胞可并存，幼淋細(xì)胞比例10%～50%不等。這部分患者診斷為CLL/PLL，其淋巴結(jié)、脾臟腫大明顯。80%的CLL/PLL患者幼淋細(xì)胞比例保持穩(wěn)定，生存期和典型的CLL病程無顯著差異。

其他CLL/PLL患者可向PLL轉(zhuǎn)變，其特點(diǎn)是可與鼠紅細(xì)胞形成玫瑰花環(huán)的白血病細(xì)胞比例減少，外周血幼淋細(xì)胞增多，進(jìn)行性脾大;部分病例可出現(xiàn)t(6;12)染色體改變(該染色體改變常見于PLL)。發(fā)生轉(zhuǎn)變的患者化療效果差，生存期縮短，平均生存期9個月。

2.Richter轉(zhuǎn)變 Richter綜合征包括發(fā)熱、體重下降、淋巴結(jié)快速腫大、肝脾腫大、伴腹部和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、臨床病情惡化。該轉(zhuǎn)變可發(fā)生在CLL病程的任何時間，自診斷CLL到轉(zhuǎn)變的中位時間為2年。腹膜后淋巴結(jié)腫大、巨脾常見;骨髓常有幼稚細(xì)胞浸潤，并可導(dǎo)致骨破壞。淋巴結(jié)活檢可確診，受累的淋巴結(jié)常顯示一類較大的原始細(xì)胞：胞質(zhì)豐富、嗜堿性、核仁清晰而不規(guī)則。治療反應(yīng)較差，中位生存期4個月;但也有報(bào)道，聯(lián)合化療可取得長生存。

3.ALL轉(zhuǎn)變 CLL向ALL轉(zhuǎn)變很少，原始細(xì)胞可表達(dá)很強(qiáng)的Ig、Ia和TdT。C-myc基因和μ鏈基因表達(dá)增加。