α1-抗胰蛋白酶缺乏癥(α-1-antitrypsin deficiency)是以嬰兒期出現(xiàn)膽汁淤積性黃疸、進(jìn)行性肝功能損害和青年期后出現(xiàn)肺氣腫為主要臨床表現(xiàn)的一種常染色體隱性遺傳性疾病。常有家族發(fā)病史。

小兒α1-抗胰蛋白酶缺乏癥是由什么原因引起的？

(一)發(fā)病原因本癥為常染色體隱性遺傳性疾病。α1-AT是一種多肽糖蛋白，分子量為5.2萬，在肝細(xì)胞中合成、分泌并釋放至血清中。維持血清正常水平。其正常血清濃度為1.5～2.5g/L。新生兒偏高為2.7g/L。它是血清α1-球蛋白的主要組成部分，約占α1球蛋白的80%。此酶屬于蛋白酶抑制系統(tǒng)(protease inhibitor system，Pi系統(tǒng))。它能抑制胰蛋白酶(trypsin)，纖維蛋白溶酶(plasmin)、凝血酶(thrombin)、糜蛋白酶(chymotrypsin)、嗜中性白細(xì)胞彈性硬蛋白酶(neutrophilelastase)，以及細(xì)菌死亡后所釋放出的蛋白溶解酶等。在炎癥、組織壞死或損傷時，血清濃度可代償增高2～4倍，用以清除過多的由各類細(xì)胞和細(xì)菌所釋放的蛋白溶解酶，以保護(hù)正常細(xì)胞不受此類蛋白溶解酶的損害。目前了解Pi系統(tǒng)至少有33個等位基因型，M是最常見的基因型，正常人群中以PiMM型最多見，在美國大約95%的人是PiMM表現(xiàn)型。其血清α1-AT含量基本正常。純合子PiZZ型最少見，其血清α1-AT嚴(yán)重缺乏，低于2mg/ml(僅為正常值的10%～20%)，血清α1-AT明顯缺乏是由于分子的C端第53位點(diǎn)上的賴氨酸被谷氨酸置換后，影響α1-AT純合子在嬰兒期即可出現(xiàn)梗阻性黃疸。中間表現(xiàn)型PiMZ、PiSZ、PiMS等型的血清僅α1-AT可低至正常的40%以下，一般不伴有肝臟病。

(二)發(fā)病機(jī)制 α1-AT減少程度與肝和肺部疾患發(fā)病情況的關(guān)系尚不十分明了。從患兒的肝組織活檢中可見早期出現(xiàn)肝細(xì)胞壞死，門脈周圍有漿細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和嗜酸細(xì)胞浸潤，膽小管和結(jié)締組織增加。晚期則有嚴(yán)重的纖維化和肝硬化。特征性的改變是無論臨床出現(xiàn)肝病征象與否，肝活檢用PAS染色時，在肝細(xì)胞內(nèi)都可見到耐淀粉酶的嗜酸顆粒和玻璃樣變物質(zhì)，尤以門脈周圍最明顯。電子顯微鏡檢查發(fā)現(xiàn)這些顆粒位于肝細(xì)胞的粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，現(xiàn)經(jīng)多方面檢查證實(shí)它是與α1-AT相似的糖蛋白，在化學(xué)組成上與正常α1-AT的區(qū)別是缺乏唾液酸基和糖基。關(guān)于肝細(xì)胞內(nèi)堆積的α1-AT顆粒與肝病的關(guān)系尚不十分清楚，因?yàn)榧词箾]有病態(tài)的α1-AT缺乏者的肝細(xì)胞中也可見到此種顆粒。肝病的發(fā)生似乎與組織中的α1-AT缺乏有直接關(guān)系，很多作者認(rèn)為α1-AT缺乏時，蛋白質(zhì)分解破壞作用增強(qiáng)，肝細(xì)胞內(nèi)的α1-AT不能釋放至血液中，因此無力拮抗內(nèi)源或外源性的蛋白溶解酶對肝細(xì)胞的損傷作用，從而出現(xiàn)肝細(xì)胞的變性壞死。后者又增加巨噬細(xì)胞的活力，更使蛋白溶解酶的釋放量增加，進(jìn)一步損害肝細(xì)胞。目前認(rèn)為α1-AT缺乏發(fā)生肺部疾患有兩個因素：

①血清α1-AT缺乏;

②與環(huán)境有關(guān)，特別是接觸吸煙者有一定關(guān)系。PiZZ純合子型患肺氣腫者比PiMM純合子型高20倍。PiMZ雜合子型發(fā)生肺氣腫的機(jī)遇低于Pizz純合子型。血清α1-AT有一個臨界水平，低于臨界水平可能發(fā)生肺氣腫，而高于此水平者能通過肺泡結(jié)構(gòu)保護(hù)他們不被損害，則可不發(fā)生肺氣腫。血清α1-AT水平ZZ為正常的10%～15%、SZ為30%～35%、SS為50%～60%、MZ為60%、MS為80%。吸煙者患有肺部疾患，其α1-AT水平則低于正常。正常成人下呼吸道α1-AT能抑制嗜中性彈性硬蛋白酶。而患有α1-AT缺乏癥的肺氣腫病人由于血清α1-AT缺乏，破壞了整個肺泡結(jié)構(gòu)(上皮Ⅰ和Ⅱ型細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞以及結(jié)締組織)，主要破壞結(jié)締組織基質(zhì)。在這些患者的肺泡結(jié)構(gòu)中發(fā)現(xiàn)有游離的嗜中性彈性硬蛋白酶的同時，也有極少量α1-AT存在，逐漸消化了肺的正常蛋白組織而造成彌漫性肺氣腫。

小兒α1-抗胰蛋白酶缺乏癥有哪些表現(xiàn)及如何診斷？

1.主要為肝損害 患兒常可在出生1周發(fā)生非外科膽汁郁積型肝炎?；純菏秤徽?，有時惡心嘔吐、嗜睡、易激惹。出現(xiàn)黃疸和肝脾腫大。尿色深黃，大便呈白陶土色。黃疸可持續(xù)2～4個月后漸消退。此類患兒初生體重多低于正常，但非早產(chǎn)。臨床所見很像急性病毒性肝炎或膽道閉鎖。此后可出現(xiàn)以下幾種情況：

(1)病情持續(xù)進(jìn)展：少數(shù)患兒病情持續(xù)進(jìn)展，在數(shù)年內(nèi)逐漸出現(xiàn)肝硬化的癥狀，在6歲前由于肝功能衰竭或并發(fā)敗血癥而死亡。

(2)緩慢進(jìn)展：多數(shù)病人臨床緩解和進(jìn)展互相交替出現(xiàn)，至青春期后發(fā)展成慢性活動性肝炎或肝硬化。

(3)雜合子表現(xiàn)：有些病人，多為PiMZ或PiMS型雜合子，到成人期雖有肝組織不同程度的纖維化，但不出現(xiàn)肝硬化的明顯癥狀。

2.肺部綜合征 在兒童肺氣腫很少見，但可有慢性肺部綜合征，但多發(fā)生于30～40歲的成人。PiZZ純合子發(fā)生慢性阻塞性肺氣腫的可達(dá)70%～80%?；純撼霈F(xiàn)呼吸困難、咳喘、彌漫性肺氣腫及桶狀胸。叩診為過清音;重者出現(xiàn)杵狀指(趾)，生長發(fā)育障礙等。

3.其他 有些研究指出，在成人患有風(fēng)濕熱樣動脈炎和青少年慢性多發(fā)性動脈炎的病人PiZ等位基因的頻率增加。很多凝血異常伴有α1-AT缺乏，包括血小板功能不全，播散性血管內(nèi)凝血和嬰兒凝血系統(tǒng)障礙?？杀憩F(xiàn)關(guān)節(jié)癥狀和出血傾向。 家族中有早期發(fā)生肝與肺部疾患的病史;血清α1-AT

小兒α1-抗胰蛋白酶缺乏癥應(yīng)該做哪些檢查？

1.α1-AT 血清α1-AT減少到1.0g/L以下多為PiZZ型，PiMZ型α1-AT多在1.0～2.0g/L之間。

2.血象檢查 顯示脾功能亢進(jìn)現(xiàn)象，出現(xiàn)紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板減少的“三少”現(xiàn)象。

3.血BSP 肝硬化期BSP排泄減少。

4.肝活檢 PAS染色陽性，可見肝細(xì)胞內(nèi)耐淀粉酶的嗜酸性小顆粒。

1.X線檢查 可見兩肺氣腫和膈肌下降。食管鋇餐可見食管靜脈曲張。

2.肺功能檢查 不同程度的損害。

小兒α1-抗胰蛋白酶缺乏癥容易與哪些疾病混淆？

應(yīng)排除巨細(xì)胞性包涵體病及肝炎、膽道閉鎖、膽總管囊腫以及各種先天性代謝病如半乳糖血癥、果糖不耐受癥、肝糖原累積癥和肝豆?fàn)詈俗冃缘?。如有呼吸道癥狀還應(yīng)與免疫缺陷病、胰腺囊性纖維變、食管畸形及食道裂孔疝等鑒別。

小兒α1-抗胰蛋白酶缺乏癥可以并發(fā)哪些疾?。?

純合子常并發(fā)膽汁淤積性肝硬化，可并發(fā)溶血性貧血，肺氣腫，多發(fā)性動脈炎和凝血功能障礙，也可發(fā)生慢性活動肝炎。

小兒α1-抗胰蛋白酶缺乏癥應(yīng)該如何預(yù)防？

Tepson(1981)采用宮內(nèi)取胎兒血檢測α1-AT和基因定型，成功做出產(chǎn)前診斷，但宮內(nèi)取血有一定危險，不能普遍應(yīng)用;Kidd(1983)取羊水做細(xì)胞培養(yǎng)，用核酸雜交探針方法，直接分析DNA，可做出產(chǎn)前診斷，已用于臨床。如父母為雜合子PiMZ基因型，第1胎PiZ患有難以治愈的嚴(yán)重肝病，則第2胎78%仍可有肝病，應(yīng)重視遺傳咨詢和產(chǎn)前診斷。

小兒α1-抗胰蛋白酶缺乏癥治療前的注意事項(xiàng)

(一)治療對新生兒膽汁郁積癥可口服苯巴比妥3～5mg/(kg?d)和考來烯胺(消膽胺)4～8g/d。同時應(yīng)補(bǔ)充脂溶性維生素D和K。飲食中加中鏈甘油三酸酯和水溶性維生素。當(dāng)出現(xiàn)肺部感染時，應(yīng)及時采用抗生素。對于α1-AT低的小兒即使無肺部癥狀，也應(yīng)注意盡量不接觸紙煙、塵埃和污染的空氣。治愈的希望寄托在肝移植術(shù)。藥物達(dá)那唑(a，3-isoxazole-17a-ethinyl testosterone)為垂體前葉抑制藥，服用后可使PiZ患者血清α1-AT水平增高大約40%，并維持這個水平。長期治療較安全。直接替代治療：目的是增加血清和肺的α1-AT水平。每周使用α1-AT 4g，

①可使下呼吸道的彈性硬蛋白酶-抗彈性硬蛋白酶達(dá)到平衡;

②使血清α1-AT水平維持超過臨界水平;

③肺內(nèi)α1-AT水平增加至正常的60%。

(二)預(yù)后預(yù)后較差，約30%～50%的病死于進(jìn)行性肝臟損害或肝硬化，肝功能衰竭多發(fā)生于肝硬化5～15年以后。近年來亦有報道PiZZ型病人于新生兒期出現(xiàn)肝炎癥狀后，臨床和化驗(yàn)檢查完全恢復(fù)正常，僅肝活檢有輕度或中度肝硬化的病理改變。血清α1-AT降低的人，都可能發(fā)生肺氣腫。但雜合子PiMS和PiMZ型的患者，若能避免吸煙、塵埃等環(huán)境因素影響，即使肺部已出現(xiàn)肺氣腫的病理改變，亦可無臨床癥狀或癥狀極輕，存活年齡與正常人一樣。