膽道閉鎖(biliary atresia，BA)是新生兒期一種少見(jiàn)的嚴(yán)重黃疸性疾病，但卻是新生兒梗阻性黃疸時(shí)需要外科處理的主要問(wèn)題。膽道閉鎖并非少見(jiàn)疾病，至少占有新生兒長(zhǎng)期阻塞性黃疸的半數(shù)病例，其發(fā)病率約為1∶8000～1∶14000個(gè)存活出生嬰兒，但地區(qū)和種族有較大差異，以亞洲報(bào)道的病例為多，東方民族的發(fā)病率高4～5倍，男女之比為1∶2。

膽道閉鎖是由什么原因引起的？

　　(一)發(fā)病原因

　　病因尚無(wú)明確結(jié)論，早期認(rèn)為該病為先天性膽管發(fā)育異常，與胚胎期第4～10周膽管系統(tǒng)發(fā)育停頓或紊亂有關(guān)。然而，對(duì)大量流產(chǎn)或早產(chǎn)兒膽道系統(tǒng)的解剖卻并未發(fā)現(xiàn)過(guò)膽道閉鎖，相反近年研究有更多證據(jù)支持此病為后天形成。部分病兒出生時(shí)有正常黃色大便，數(shù)周后才出現(xiàn)灰白色大便及黃疸，也提示這些病兒膽道梗阻出生后才發(fā)生。此外，病理檢查發(fā)現(xiàn)肝臟組織呈炎癥性變化，肝門及膽管周圍有炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，肝小葉發(fā)生微小膿灶或局限性壞死，膽管閉塞處肉芽組織形成。通過(guò)對(duì)肝外膽道閉鎖和新生肝炎的對(duì)比病理研究，發(fā)現(xiàn)兩者肝組織病變相似，僅程度不同。肝外膽道閉鎖以膽管膽栓和炎癥病變表現(xiàn)為主，而嬰兒肝炎肝細(xì)胞壞死表現(xiàn)更突出。因此現(xiàn)在認(rèn)為膽道閉鎖可能是一種與嬰兒肝炎病理過(guò)程相似的獲得性疾病。出生后所見(jiàn)的膽道閉鎖是炎癥過(guò)程的終末階段和結(jié)局，炎癥破壞致使膽管纖維瘢痕化并且閉塞。引起炎癥的病因以病毒感染為主，如乙肝病毒、巨細(xì)胞病毒等，也可能是風(fēng)疹病毒、甲型肝炎病毒或皰疹病毒。有學(xué)者提出胰膽管匯合部位異常也可能是膽道閉鎖發(fā)生的先天性因素。

　　本病的病因雖多，但最終結(jié)果是膽汁排泄通路梗阻，出現(xiàn)阻塞性黃疸。近期研究表明，肝內(nèi)、外膽道的發(fā)育為兩個(gè)來(lái)源，從而可以解釋膽道閉鎖者膽囊以下管道可以通暢，而肝膽管以上管腔纖維化致閉鎖的情況。

　　(二)發(fā)病機(jī)制

　　本病由于膽道阻塞，膽汁淤積，使肝實(shí)質(zhì)受損。早期肝可輕度腫大，數(shù)個(gè)月后即可發(fā)展為嚴(yán)重膽汁性肝硬化，肝臟明顯腫大，質(zhì)地變硬，表現(xiàn)為褐綠色，呈細(xì)顆粒狀或結(jié)節(jié)狀。切面可見(jiàn)網(wǎng)絡(luò)狀灰白色結(jié)締組織增生。顯微鏡下，肝小葉被增生的纖維組織條索分隔變形，大小不等，形狀不一，中央靜脈偏位或不清，肝細(xì)胞索排列紊亂，肝血竇擴(kuò)張或變窄。肝細(xì)胞有膽汁沉著，呈均勻黃染、細(xì)顆粒狀或粗顆粒狀。全部病例可見(jiàn)肝細(xì)胞空泡樣變性、肝細(xì)胞腫脹、肝細(xì)胞增生和庫(kù)普弗細(xì)胞動(dòng)員象。肝內(nèi)型病理改變?cè)诔錾?～3個(gè)月可表現(xiàn)為膽汁滯留、肝硬化，出生5～6個(gè)月，多數(shù)小葉間膽管破壞消失，小膽管排列不整齊，狹窄或閉鎖，新生膽管明顯減少，在匯管區(qū)域幾乎見(jiàn)不到膽管。肝外型膽管閉鎖的肝內(nèi)膽管開(kāi)放，而肝外部分或完全閉鎖。由于梗阻的部位和范圍不同，膽道閉鎖的病理改變也有差異。閉鎖的膽道在組織學(xué)上符合炎癥改變，有少許細(xì)胞浸潤(rùn)的結(jié)締組織組成其內(nèi)面覆蓋肉芽組織，在肉芽組織中可見(jiàn)到很多圓形細(xì)胞浸潤(rùn)和吞噬膽色素的組織細(xì)胞，而具有內(nèi)腔的膽總管見(jiàn)不到上述病理改變，組織學(xué)結(jié)構(gòu)正常，其內(nèi)襯以圓柱形上皮。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)2/3以上的膽管閉鎖病兒有巨肝細(xì)胞出現(xiàn)，與新生兒巨細(xì)胞肝炎相似，故認(rèn)為這兩種疾病有密切的關(guān)系。Hitch按肝組織結(jié)構(gòu)的改變羅列了8項(xiàng)指標(biāo)：①肝小葉結(jié)構(gòu)變化;②肝細(xì)胞質(zhì)腫脹;③匯管區(qū)炎癥;④膽液淤滯;⑤纖維化;⑥膽管增生;⑦巨細(xì)胞轉(zhuǎn)化;⑧髓外造血。后5項(xiàng)指標(biāo)對(duì)于膽管閉鎖和新生兒肝炎差異是顯著的。電鏡檢查可見(jiàn)：肝細(xì)胞內(nèi)可見(jiàn)較多的形態(tài)各異、大小不一、密度不均的高電子密度物質(zhì)(electron dense material，EDM)，Kupffer細(xì)胞質(zhì)內(nèi)亦可見(jiàn)有EDM。有些毛細(xì)膽管附近細(xì)胞膜連接破壞，使細(xì)胞間隙局限性不規(guī)則擴(kuò)大。微絨毛未見(jiàn)異常。與膽道閉鎖相比，新生兒肝炎患者肝組織內(nèi)EDM較少，毛細(xì)膽管數(shù)量略少，管徑稍小，未見(jiàn)破壞現(xiàn)象，微絨毛則較多。目前學(xué)者們對(duì)膽道閉鎖電鏡所見(jiàn)解析不一，有待進(jìn)一步研究。

　　先天性膽道閉鎖有多種分型方法，根據(jù)膽管閉鎖的病變范圍不同，目前常用的分型法將其分為以下各型。

　　1.肝內(nèi)型 少見(jiàn)。

　　2.肝外型 又可分為3型，各型中再分為數(shù)個(gè)亞型，分別如下。

　?、裥停耗懣偣荛]鎖，2個(gè)亞型。

　?、馻型：膽總管下端閉鎖。

　　Ⅰb型：膽總管高位閉鎖。

　　Ⅱ型：肝管閉鎖，3個(gè)亞型。

　?、騛型：膽囊至十二指腸間的膽管開(kāi)放，而肝管完全缺損或呈纖維條索狀。

　?、騜型：肝外膽管完全閉鎖。

　?、騝型：肝管閉鎖，膽總管缺如。

　?、笮停焊伍T區(qū)膽管閉鎖，6個(gè)亞型。

　?、骯型：肝管擴(kuò)張型。

　?、骲型：微細(xì)肝管型。

　?、骳型：膽湖狀肝管型。

　?、骴型：索狀肝管型。

　?、骵型：塊狀結(jié)締組織肝管型。

　?、骹型：肝管缺如型。

　　以往所謂的“不可吻合型”，其實(shí)在肝門區(qū)的膽管有各種表現(xiàn)。有時(shí)可見(jiàn)到大約1mm管徑的膽管分支;有時(shí)膽管的纖維結(jié)締組織條索與肝門部結(jié)締組織團(tuán)塊和肝內(nèi)肝纖維索相連。組織學(xué)發(fā)現(xiàn)幾乎全部病例都有微細(xì)開(kāi)放的膽管，這是做肝門腸吻合的解剖學(xué)基礎(chǔ)，為不可治療的患者帶來(lái)了生存的希望。

膽道閉鎖應(yīng)該如何診斷？

　　漸進(jìn)性黃疸，鞏膜黃染是最早的體征。黃疸可出現(xiàn)在出生后不久或1個(gè)月內(nèi)，亦有在生理性黃疸消退1～2周后，本應(yīng)逐漸消退，反而呈進(jìn)行性加重。隨著黃疸的加重，糞便由正常黃色變淡以至白陶土色。有時(shí)由白陶土色又轉(zhuǎn)為淡黃色，這是由于血液膽色素濃度過(guò)高膽色素通過(guò)腸壁滲入腸腔，使糞便著色。尿色加深，猶如濃茶色。

　　最初3個(gè)月患兒營(yíng)養(yǎng)發(fā)育、身高和體重?zé)o明顯變化。3個(gè)月后發(fā)育減緩，營(yíng)養(yǎng)欠佳，精神萎靡，貧血。5～6個(gè)月后因膽道梗阻，脂肪吸收障礙，脂溶性維生素缺乏，全身狀態(tài)迅速惡化。維生素A缺乏引起眼干、指甲畸形、皮膚干燥缺乏彈性;維生素D缺乏引起維生素D缺乏病、抽搐;維生素K缺乏，血清凝血酶減少，出現(xiàn)皮下淤血及鼻出血等現(xiàn)象;易合并上呼吸道感染及腹瀉。

　　體檢可見(jiàn)腹部膨脹，肝臟腫大，表面光滑，質(zhì)地堅(jiān)硬，邊緣圓鈍;晚期肝內(nèi)淤膽，肝纖維變性，膽汁性肝硬化，可出現(xiàn)脾大、腹壁靜脈曲張和腹水等門脈高壓癥狀，最后導(dǎo)致肝功能衰竭，肝性腦病常是本病死亡的直接原因。如不能手術(shù)重建膽道，一般生存期為1年。

　　膽道閉鎖的主要癥狀是持續(xù)性黃疸、陶土色糞便、濃茶樣尿和肝脾腫大。晚期可表現(xiàn)為膽汁性肝硬化、腹水、腹壁靜脈曲張和嚴(yán)重的凝血障礙，個(gè)別患兒由于肝內(nèi)生成“血管舒張物質(zhì)”，使肺循環(huán)與體循環(huán)短路開(kāi)放，而出現(xiàn)發(fā)紺及杵狀指。

　　膽管閉鎖的早期診斷仍十分困難，所使用的診斷方法形式繁多，手段各異，均需結(jié)合臨床及實(shí)驗(yàn)室檢查進(jìn)行綜合分析，輔以核素檢查、膽道造影及肝穿刺活檢。對(duì)診斷困難者主張?jiān)缙谑中g(shù)探查。

膽道閉鎖容易與哪些癥狀混淆？

　　本病與下列疾病相鑒別：

　　1.新生兒肝炎 本病與新生兒肝炎鑒別最困難。有學(xué)者認(rèn)為，膽道閉鎖與新生兒肝炎可能為同一疾病的不同病理改變。約20%的新生兒肝炎有膽道完全性阻塞階段，梗阻性黃疸的表現(xiàn)，極似膽道閉鎖，但此類患兒肝外膽道大部分正常，很少見(jiàn)脾大。經(jīng)一般治療，多數(shù)4～5個(gè)月后，膽道疏通，黃疸逐漸消退，可自然痊愈。所以通過(guò)長(zhǎng)時(shí)間的臨床觀察，可作出鑒別診斷，是先天性膽道閉鎖若能在2個(gè)月內(nèi)行膽道重建手術(shù)，可獲得良好的膽汁引流效果;超過(guò)3個(gè)月肝臟由于膽汁性肝硬化已造成了不可逆的損傷，即使手術(shù)，效果也不佳，因此早期鑒別診斷十分重要。

　　(1)臨床鑒別要點(diǎn)：肝炎男嬰多于女嬰，而膽道閉鎖女嬰多于男嬰;肝炎黃疸較輕有波動(dòng)，膽道閉鎖時(shí)黃疸持續(xù)性加重;肝炎時(shí)為黃色軟便，膽道閉鎖陶土色便出現(xiàn)較早且持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng);膽道閉鎖時(shí)肝大較肝炎重，質(zhì)地硬，常伴有脾大。

　　(2)實(shí)驗(yàn)室鑒別：

　?、傺迥懠t素：肝炎患兒隨病程而逐漸下降，膽道閉鎖呈持續(xù)升高。

　?、趬A性磷酸酶：新生兒肝炎很少超過(guò)40U，隨肝炎好轉(zhuǎn)而下降;膽道閉鎖持續(xù)性升高。

　　③血清亮酸轉(zhuǎn)肽酶的活化：新生兒肝炎只有23%的病例超過(guò)500U。

　?、苎?’-核苷酸酶的測(cè)定;膽道閉鎖此酶濃度增高;新生兒肝炎病兒一般不超過(guò)25U/L。

　　⑤血清膽酸測(cè)定：膽道閉鎖較新生兒肝炎血清膽酸明顯增高，動(dòng)態(tài)觀察更有意義。

　　⑥血清甲胎蛋白測(cè)定：新生兒肝炎時(shí)肝細(xì)胞增生，甲胎蛋白合成增加，濃度升高，若高峰大于40ng/dl可診斷為新生兒肝炎。膽道閉鎖主要是膽管上皮增生，無(wú)肝細(xì)胞增生，故血清甲胎蛋白為陰性，甚少陽(yáng)性，平均值較低，兩者差異明顯。

　　(3)輔助檢查：

　　①測(cè)定十二指腸引流液中的膽紅素：十二指腸液不含膽紅素者中，90%為先天性膽道閉鎖，有助于先天性膽道閉鎖的早期診斷。

　?、?31I-RB排泄試驗(yàn)和99mTc-PL掃描：正常時(shí)131I-RB靜脈注射后，為肝臟多角細(xì)胞攝取并通過(guò)膽汁排泄到腸道，不被腸道吸收，膽道閉鎖患兒玫瑰紅滯留于肝內(nèi)不進(jìn)入腸道，因此測(cè)定糞便內(nèi)131I的含量可了解膽道阻塞情況。一般按2UC/kg注入靜脈72h后測(cè)定糞便內(nèi)131I的含量，90%的膽道閉鎖131I隨糞便排泄量在5%以下，而新生兒肝炎患兒幾乎都在10%以上。99mTc-PL掃描亦有助于膽道閉鎖和新生兒肝炎的鑒別。

　?、鄹闻K穿刺活檢：新生兒肝炎以肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞病變?yōu)橹?，而膽道閉鎖則以膽管系統(tǒng)及門靜脈區(qū)病變?yōu)橹鳌ｋm然膽道閉鎖和新生兒肝炎病理改變無(wú)特征性變化，只是嚴(yán)重程度有區(qū)別，但匯管區(qū)面積，單位面積內(nèi)小葉內(nèi)的膽栓和小葉間的膽栓在兩病間存在明顯的差別。

　　④B型超聲：新生兒肝炎時(shí)肝內(nèi)外膽管、膽總管、膽囊為正常圖像，但膽道閉鎖的肝外膽道不能探出，膽囊癟小或不顯影，肝大伴有脾大。

　?、萁?jīng)皮肝穿刺膽管造影(PTC)：此項(xiàng)檢查不僅能用于鑒定膽道閉鎖和新生兒肝炎，而且膽道閉鎖患兒在術(shù)前行PTC檢查能了解肝內(nèi)外膽道的病變，確定梗阻部位，以此可確定術(shù)式。

　　2.新生兒溶血癥 此癥早期與膽道閉鎖相似，有黃疸、肝脾腫大等，但患兒有嚴(yán)重貧血表現(xiàn)，末梢血象大量核紅細(xì)胞，隨病兒長(zhǎng)大，血象多自行恢復(fù)正常。

　　3.新生兒哺乳性黃疸 病因?yàn)槠咸烟侨┧峄D(zhuǎn)移酶的活力受到母乳中某些物質(zhì)的抑制，一般于出生后4～7天黃疸加重，2～3周最深，血膽紅素可達(dá)15～25mg/dl，停乳后2～4天高膽紅素血癥迅速消退，本病臨床上無(wú)肝脾腫大及灰白便。

　　4.先天性膽總管囊腫 本病為黃疸、腹部包塊，灰白色糞便，但黃疸為間歇性，B超可探及液平腫塊。

　　此外，肝外膽道附近的腫物或膽總管下端淋巴結(jié)腫大，可以壓迫膽道引起梗阻性黃疸;先天性十二指腸閉鎖、環(huán)狀胰腺及先天性肥厚性幽門狹窄等亦可引起梗阻性黃疸，也應(yīng)與感染性黃疸和酶代謝異常所致的黃疸相鑒別。

膽道閉鎖應(yīng)該如何預(yù)防？

　　膽道閉鎖不接受外科治療，僅1%生存至4歲。但接受手術(shù)也要作出很大的決心，對(duì)嬰兒和家庭都具有深遠(yuǎn)的影響，早期發(fā)育延遲，第1年要反復(fù)住院，以后尚有再次手術(shù)等復(fù)雜問(wèn)題。

　　接受手術(shù)無(wú)疑能延長(zhǎng)生存，報(bào)告3年生存率為35～65%。長(zhǎng)期生存的依據(jù)是：①生后10～12周之前手術(shù);②肝門區(qū)有一大的膽管(>150μm);③術(shù)后3個(gè)月血膽紅素濃度。